DISOLUSI DAN DIFUSI

Apt. Wilson James Asamau, S.Farm.,M.Farm.

05/10/2021 1
 DISOLUSI
PENDAHULUAN
 Sejak beberapa Farmakope terutama Farmakope
Amerika (USP XVIII) mencantumkan adanya uji
disolusi khususnya untuk sediaan padat bentuk tablet,
maka pengamatan jumlah zat aktif yang terlarut
kedalam medium sebagai fungsi waktu menjadi hal
yang mutlak harus dikerjakan sebagai jaminan akan
ketersediaan farmasetis suatu obat.
 Uji disolusi merupakan kelanjutan dari pengamatan
waktu hancur tablet yang dahulu orang menganggap
penting sebagai parameter dalam biofarmasi.

2
Why Have a Dissolution Test?
 APLIKASI UJI DISOLUSI
1. RISET DAN PENGEMBANGAN
2. KONTROL RUTIN SETELAH FABRIKASI

RISET DAN PENGEMBANGAN :

• PENETAPAN KARAKTERISTIK BAHAN BAKU (PREFORMULASI)

• OPTIMASI FORMULASI
• VALIDASI

• UJI DISOLUSI : - DIKERJAKAN SECARA IN VITRO

- PRAKTIS DAN SEDERHANA
- CEPAT DAN MURAH

• UJI KETERSEDIAAN HAYATI :

- SECARA IN VIVO
- LEBIH KOMPLEK DAN RUMIT
- LAMA DAN MAHAL
05/10/2021 4
 KONTROL RUTIN SETELAH FABRIKASI

•• KONTROL
KONTROL KEAJEGAN
KEAJEGAN KUALITAS
KUALITAS ANTAR
ANTAR BATCH
BATCH
•• SEBAGAI
SEBAGAI JAMINAN
JAMINAN PELEPASAN
PELEPASAN OBAT
OBAT IN
IN –– VITRO
VITRO
•• PERLU
PERLU WAKTU
WAKTU CEPAT
CEPAT DAN
DAN JUMLAH
JUMLAH YANG
YANG BANYAK
BANYAK

-- ALAT
ALAT HARUS
HARUS SEDERHANA
SEDERHANA
-- PROSEDUR
PROSEDUR KERJA
KERJA MUDAH
MUDAH
-- OPERATOR
OPERATOR HARUS
HARUS BERPENGALAMAN
BERPENGALAMAN

05/10/2021 5
 DISOLUSI

Disolusi adalah proses pelepasan senyawa obat

dari sediaan dan melarut dalam media pelarut

Uji disolusi bertujuan untuk mengukur serta

mengetahui jumlah zat aktif yang terlarut dalam
media pelarut yang diketahui volumenya pada
waktu dan suhu tertentu, menggunakan alat
tertentu yang didesain untuk uji parameter
disolusi.

05/10/2021 6
 Laju disolusi adalah jumlah zat aktif yang dapat
larut dalam waktu tertentu.

Tetapan laju disolusi merupakan suatu besaran

yang menunjukkan jumlah bagian senyawa obat
yang larut dalam media per satuan waktu.

05/10/2021 8
 Tahap disolusi meliputi :

Proses pelarutan obat pada permukaan partikel padat

yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel
yang dikenal sebagai lapisan diam (stagnant layer).

Kemudian obat yang terlarut dalam lapisan diam ini

berdifusi ke dalam pelarut dari daerah konsentrasi
obat yang tinggi ke daerah konsentrasi obat yang
rendah

05/10/2021 9
 Difusi adalah Proses Perpindahan Zat dengan adanya
perbedaan konsentrasi.

Hukum I Ficks :
Q = - D dc/dx
Ket :
D = Koefisien Difusi (cm2/det)
Q = Jumlah materi yang berdifusi perwaktu
dalam suatu area
dc/dx = Perubahan Konsentrasi obat dalam
membran.
05/10/2021 11
 Kecepatan Difusi
Hukum II Ficks:

ds/dt = kA(Cl-C0) h-1

ket :
s = Jumlah substansi yang berdifusi
t = Waktu
k = Konstanta zat yang berdifusi
A = Area membran
h = Ketebalan membran
ds/dt =Kecepatan difusi disolusi
C1 = Konsentrasi pada salah satu sisi
C0 = Konsentrasi pada sisi lain

05/10/2021 12
Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi beberapa
faktor, antara lain:

1. Sifat fisika kimia obat

 Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar
terhadap kinetika disolusi.
 Luas permukaan efektif dapat diperbesar dengan
memperkecil ukuran partikel. Laju disolusi akan
diperbesar karena kelarutan terjadi pada
permukaan solut.
 Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju
disolusi.
 Obat berbentuk garam, pada umumnya lebih
mudah larut dari pada obat berbentuk asam
maupun basa bebas.
05/10/2021 13
  Obat dapat membentuk suatu polimorfi yaitu terdapatnya
beberapa kinetika pelarutan yang berbeda meskipun
memiliki struktur kimia yang identik.

 Obat bentuk kristal secara umum lebih keras, kaku dan

secara termodinamik lebih stabil daripada bentuk amorf,
kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih mudah
terdisolusi daripada bentuk kristal

 Bentuk kristal terbentuk bila partikel penyusunnya tersusun

teratur, dan bentuk amorf bila partikel penyusunnya tidak
memiliki keteraturan yang sempurna.

05/10/2021 14
 2. Faktor formulasi
 Berbagai macam bahan tambahan yang
digunakan pada sediaan obat dapat
mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan
mempengaruhi tegangan muka antara medium
tempat obat melarut dengan bahan obat,
ataupun bereaksi secara langsung dengan
bahan obat.

 Penggunaan bahan tambahan yang bersifat

hidrofob seperti magnesium stearat, dapat
menaikkan tegangan antar muka obat dengan
medium disolusi.

05/10/2021 15
  Beberapa bahan tambahan lain dapat membentuk
kompleks dengan bahan obat, misalnya kalsium
karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk
kompleks tidak larut dengan tetrasiklin. Hal ini
menyebabkan jumlah obat terdisolusi menjadi
lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap
jumlah obat yang diabsorpsi

05/10/2021 16
 3. Faktor alat dan kondisi lingkungan
 Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam
uji disolusi akan menyebabkan perbedaan
kecepatan pelarutan obat.

 Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi

kecepatan pelarutan obat, semakin cepat
pengadukan maka gerakan medium akan
semakin cepat sehingga dapat menaikkan
kecepatan pelarutan.

 Temperatur, viskositas dan komposisi dari

medium, serta pengambilan sampel juga dapat
mempengaruhi kecepatan pelarutan obat
05/10/2021 17
Disolusi dari suatu zat bisa digambarkan oleh persamaan
Noyes-Whitney:

dc/dt = KS(Cs – C)

dc/dt : laju disolusi

K : konstanta laju disolusi
S :luas permukaan zat padat yang melarut
Cs :konsentrasi obat dalam lapisan difusi (yang
bisa diperkirakan dengan kelarutan obat dalam
pelarut karena lapisan difusi dianggap jenuh)
C :konsentrasi obat dalam medium disolusi pada
waktu t.
05/10/2021 18
 Dalam USP cara pengujian disolusi tablet dinyatakan
dalam masing-masing monografi obat. Pengujian
merupakan alat yang objektif dalam menetapkan sifat
disolusi suatu obat yang berada dalam tubuh sangat
besar tergantung pada adanya obat dalam keadaan
melarut. Karakteristik disolusi biasa merupakan sifat
yang penting dari produk obat yang memuaskan

Setiap tablet harus memenuhi persyaratan seperti yang

terdapat di dalam monografi untuk kecepatan disolusi.

05/10/2021 19
 Kriteria penerimaan menurut FI IV adalah:

TINGKAT JUMLAH KRITERIA PENERIMAAN

PENGUJIAN YANG
DIUJI

S1 6 Tiap unit ≥ Q +5%

S2 6 Rata-rata dari ke 12 unit sediaan (S1+S2) ≥
Q dan tidak satu unit pun < Q-15%

S3 12 Rata-rata dari 24 unit sediaan (S1+S2+S3)≥

Q tidak lebih dari 2 unit sediaan < Q-15%
dan tidak satu unit pun <Q-25%
05/10/2021 20
 Pengungkapan hasil uji disolusi

1. Metode Wagner
Berdasarkan pada asumsi sebagai berikut :
 kondisi percobaan harus dalam keadaan sink yaitu
proses pelarutan mengikuti orde I
luas permukaan spesifik (S) turun secara
eksponensial fungsi waktu
kondisi proses pelarutannya non reaktif

05/10/2021 21
 2. Metode Klasik
Metode ini dapat menunjukkan jumlah zat aktif yang
terlarut pada waktu t, yang kemudian dikenal dengan
T-20, T-50, T-90, dan sebagainya. Karena dengan
metode ini hanya menyebutkan 1 titik saja, maka
proses yang terjadi di luar titik tersebut tidak diketahui.
Titik tersebut menyatakan jumlah zat aktif yang terlarut
pada waktu tertentu.

05/10/2021 22
 3. Metode Khan
Metode ini kemudian dikenal dengan konsep
dissolution efficiency (DE) area di bawah kurva
disolusi di antara titik waktu yang ditentukan.
Beberapa peneliti mensyaratkan bahwa penggunaan
DE sebaiknya mendekati 100% zat yang terlarut.

Keuntungan metode ini adalah :

dapat menggambarkan seluruh proses percobaan
yang dimaksud dengan harga DE

dapat menggambarkan hubungan antara percobaan

in vitro dan in vivo karena penggambaran dengan
cara DE ini mirip dengan cara penggambaran
pecobaan in vivo

05/10/2021 23
 Alat uji disolusi

Uji disolusi hampir di semua negara telah mengikuti

kriteria dan peralatan yang sama. Sedangkan metode dan
peralatan secara rinci dinyatakan dalam masing-masing
farmakope, seperti kecepatan pengadukan, komposisi
volume media dan ukuran mesh dapat bervariasi untuk
monografi individu obat dan masing-masing farmakope.

Cara pertama yang diuraikan dalam Farmakope Indonesia

adalah cara keranjang yang menggunakan pengaduk jenis
keranjang dan cara yang kedua adalah cara dayung yang
menggunakan pengadukan.
05/10/2021 24
United States of Pharmacopoeia XXXIV mencantumkan 7
macam alat disolusi yg dapat digunakan tergantung dari
bentuk sediaan obat

Alat 1. Cara keranjang

Alat 2. Cara dayung
Alat 3. Reciprocating cylinder : untuk sediaan obat termodifikasi
Alat 4. Alat dg sistem arus kontinyu/flow through cell : untuk sediaan
obat termodifikasi yg mengandung bahan aktif sukar larut dalam
medium
Alat 5. Paddle over disk : sediaan transdermal
Alat 6. Silinder berputar / rotating silinder : sediaan transdermal
Alat 7. Reciprocating holder : sediaan non disintegrating oral
modified release

05/10/2021 25
 Apparatus 1 - Basket

Useful for
• capsules
• beads
• delayed release / enteric
coated dosage forms
• floating dosage forms
• surfactants in media

Standard volume
• 900/1000 ml
• 1, 2, 4 liter vessels
 Apparatus 2 - Paddle

Useful for
• tablets
• capsules
• beads
• delayed release / enteric
coated dosage forms

Standard volume
• 900/1000 ml

Method of first choice !!!

Sinker types

JP/ USP / Ph. Eur. 5.3 Sinker

 Untuk uji disolusi kapsul at tablet menggunakan alat 1 (pengaduk
basket) dengan kecepatan putar pengaduk pada 100 rpm,
sedangkan kalau digunakan alat 2 (pengaduk dayung) digunakan
kecepatan putar pengaduk pada 50 – 75 rpm
.
Apabila kecepatan putar pengaduk kurang dari 25 rpm akan
berdampak pada inkonsistensi hidrodinamik medium.

Apabila kecepatan diatur lebih besar dari 150 rpm akan

berdampak pada turbulensi gerakan medium

05/10/2021 29
Faktor yang mempengaruhi kecepatan pelarutan suatu zat yaitu :

•Temperatur
Naiknya temperatur umumnya memperbesar kelarutan zat yang
endotermis, serta memperbesar harga koefisien difusi zat.

•Viskositas
Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan
pelarutan suatu zat sesuai dengan persamaan Einstein. Naiknya
temperatur juga akan menurunkan viskositas sehingga
memperbesar kecepatan pelarutan.

05/10/2021 30
 • pH Pelarut
pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang
bersifat asam lemah atau basa lemah.

•Pengadukan
Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi.
Bila pengadukan cepat maka tebal lapisan difusi berkurang
sehingga menaikkan kecepatan pelarutan suatu zat.

•Ukuran Partikel
Bila partikel zat terlalu kecil maka luas permukaan efektif besar
sehingga menaikkan kecepatan pelarutan suatu zat.

05/10/2021 31
 •Sifat permukaan zat
Pada umunya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat
bersifat hidrofob, dengan adanya surfaktan di dalam pelarut akan
menurunkan tegangan permukaan antara partikel dengan pelarut,
sehingga mudah terbasahi dan kecepatan pelarutan bertambah.

•Polimorfisa
Kelarutan suatu zat dipengaruhi oleh adanya polimorfisa. Karena
bentuk kristal yang berbeda akan mempunyai kelarutan yang
berbeda pula. Kelarutan bentuk kristal yang meta stabil lebih besar
daripada yang bentuk stabil, sehingga kecepatan pelarutannya
besar.

05/10/2021 32
TEKNIK MENINGKATKAN KECEPATAN DISOLUSI

•Pendekatan Pro-drug (Pro-drug approach)

•Sintesis bentuk garam (Salt synthesis)
•Pengecilan ukuran partikel (Particle size reduction)
•Pembentukan komplek (Complexation)
•Perubahan bentuk fisik (Change in physical form)
•Dispersi padat (Solid dispersions)
•Pengeringan semprot (Spray dryng)
•Hot-melt extrusion

05/10/2021 33
TEORI DISOLUSI

1. Teori Film
Apabila suatu solid dimasukkan ke dalam medium dan kemudian
diaduk, maka zat aktif tersebut akan larut dalam medium. Teori ini
menganggap bahwa :
•Ada lapisan film yg menyelubungi solid dg ketebalan tertentu
(misal h cm)
•Bahwa lapisan tersebut merupakan stagnant film, dlm arti tdk
bergerak
•Di permukaan solid terdapat keseimbangan antara liberasi dan
redisposisi molekul shg konsentrasi zat terlarut di permukaan solid
dianggap
05/10/2021 sama dengan kelarutannya (x = 0) 34
 •Pada jarak x > h dianggap terjadinya gerakan medium yg cepat
sehingga tidak ada perbedaan konsentrasi disetiap bagian pada
medium
•Pada jarak h > x > 0 kecepatan disolusi ditentukan oleh
kecepatan pemindahan (transfer) zat yg terlarut ke dalam medium.
Hal ini terjadi pada lapisan film, berupa difusi gerak Brown dr
molekul ke dalam medium.
•Difusi yg terjadi mengikuti hukum Fick’s I

05/10/2021 35
05/10/2021 36
 2. Teori Wagner
Wagner mencoba mengupas mekanisme disolusi dengan dasar
teori film. Untuk dapat menghitung konstante kecepatan disolusi
(k), Wagner mengemukakan bahwa besarnya harga k dapat
dikalkulasi dari persen zat aktif yg tdk larut dlm medium sebagai
fungsi waktu.
Perhitungan didasarkan pada kondisi sebagai berikut :
•Disolusi mengikuti reaksi orde satu
•Penelitian dalam kondisi sink
•Luas kontak muka menurun secara eksponensial sebagai fungsi
waktu
•Kondisi pengamatan non reactive condition

05/10/2021 37
 3. Teori Kitazawa
Kitazawa dan kawan-kawan dalam menyusun teori disolusi
sebagai kejelasan uji disolusi yg mereka lakukan, mendasarkan
teorinya sebagai berikut :
•Luas permukaan solid (S) konstan
•Volume medium cukup besar untuk menjaga uji penelitian dalam
kondisi sink
•Kecepatan pelarutan proporsional dengan perbedaan
konsentrasi saturasi dari konsentrasi dlm larutan

05/10/2021 38
 3. Teori akar pangkat tiga (Teori Hixson-Crowell)
Teori ini didasarkan pada asumsi :
•Disolusi terjadi secara normal pada permukaan solid
•Pengadukan terjadi secara merata diseluruh permukaan
•Tidak ada stagnasi / titik mati di medium
•Solid selalu kontak dengan medium selama disolusi

4. Teori El Yazigi
Teori ini melihat apabila tablet atau kapsul kontak dg medium
akan mengalami kehancuran, menjadi granul / partikel, kemudian
mengalami disolusi.

05/10/2021 39
 5. Teori Limit Kecepatan Solvatasi
Di dalam teori ini menganggap ada kesetimbangan solut yg masuk
dan pergi pada bidang batas lapisan film. Dg kata lain jumlah obat
yg terlarut pd bidang batas selalu sama untuk waktu yg berbeda-
beda.

05/10/2021 40
CONTOH PENGUJIAN DISOLUSI TABLET FLOATING NIFEDIPIN

Berdasarkan USP XXXII (2009) uji disolusi tablet lepas lambat

nifedipin menggunakan padle method tipe 2. Media disolusi
adalah larutan 0,5% natrium lauril sulfat dalam larutan lambung
buatan pH 1,2 sebanyak 900 mL dengan kecepatan pengadukan
adalah 100 rpm pada suhu 37C  0,5C. Pengujian dilakukan
selama 6 jam dengan interval waktu 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120,
150, 180, 210, 240, 300, dan 360 menit. Pengambilan larutan
disolusi sebanyak 10,0 mL dan volume yang hilang diganti dengan
media disolusi yang sama kemudian diukur absorbansinya pada
panjang gelombang maksimum.
05/10/2021 41
05/10/2021 42
05/10/2021 43
05/10/2021 44