BAB I

PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Hidroklorotiazid merupakan obat antihipertensi golongan diuretik yang
bekerja dengan mekanisme menghambat reabsorpsi natrium dan klorida, serta
merupakan salah satu obat yang umum digunakan sebagai lini pertama dalam
terapi hipertensi (Sweetman, 2009). Obat ini termasuk dalam Biopharmaceutics
Classification System (BCS) kelas II yang memiliki kelarutan rendah dan
permeabilitas yang baik, serta bioavailabilitas yang tergolong rendah yaitu sebesar
65% - 70% (Moffat dkk., 2011; Onnainty dkk., 2012).
Hidroklorotiazid umumnya digunakan dalam bentuk sediaan tablet
konvensional, dimana bentuk sediaan tersebut memiliki kelemahan yaitu
membutuhkan waktu yang lama bagi obat untuk diabsorpsi dan terdapat kelompok
pasien, seperti pasien geriatri, yang memiliki kesulitan dalam menelan
(dysphagia) (Bhowmik dkk., 2009). Hipertensi merupakan penyakit yang banyak
dialami oleh kelompok pasien geriatri sehingga perlu dibuat bentuk sediaan yang
mudah dan nyaman untuk digunakan seperti Fast Disintegrating Tablet atau FDT.
Fast Disintegrating Tablet atau FDT merupakan bentuk sediaan padat yang
mengandung zat aktif farmasetis yang dapat terdisintegrasi secara cepat,
umumnya dalam hitungan detik, saat diletakkan di atas lidah. FDT dapat
melepaskan obatnya dengan segera sehingga dapat mempercepat onset dan
meningkatkan bioavailabilitas. FDT diharapkan memiliki rasa yang enak sehingga
dapat

mengubah

persepsi

obat

yang

kurang

menyenangkan

dan

mempermudah penggunaan yang diharapkan akan meningkatkan kepatuhan

pasien. Berdasarkan alasan tersebut, hidroklorotiazid sangat menguntungkan bila
dibuat dalam sediaan FDT.
Metode kempa langsung merupakan salah satu metode pembuatan FDT
yang banyak dipilih karena kemudahan dan kesederhanaan prosesnya. Pada
metode tersebut dibutuhkan bahan tambahan tablet seperti filler binder yang
dapat berfungsi sebagai bahan pengisi dan pengikat, serta dapat meningkatkan
sifat alir dan kompresibilitas campuran serbuk. Salah satu filler binder yang dapat
digunakan adalah Pearlitol 400DC yang memiliki sifat alir dan kompresibilitas
yang baik sehingga tepat digunakan pada metode kempa langsung (Roquette
Pharma, 2015). Pemilihan Pearlitol 400DC sebagai bahan tambahan juga
mempertimbangkan rasanya yang manis dan tidak memberikan tekstur berpasir
sehingga tepat untuk digunakan dalam formulasi FDT yang diharapkan memiliki
rasa yang menyenangkan.
Formulasi FDT memerlukan bahan tambahan berupa superdisintegrant
karena FDT merupakan bentuk sediaan yang harus terdisintegrasi secara cepat
ketika kontak dengan saliva di dalam mulut dalam jumlah yang terbatas. Salah
satu contoh superdisintegrant adalah croscarmellose sodium yang bekerja dengan
mekanisme menyerap saliva ke dalam tablet sehingga tablet dapat mengembang
dengan cepat dan terdisintegrasi. Tidak seperti superdisintegrant yang lain,
croscarmellose sodium memiliki struktur berserat yang menyebabkan sifat
penyerapan air yang baik, serta ikatan silang yang menyebabkan croscarmellose
sodium memiliki kemampuan mengembang dengan baik (Singh dkk., 2014).

Berdasarkan uraian di atas, perlu dilakukan optimasi formula FDT

hidroklorotiazid

dengan

menggunakan

croscarmellose

sodium

sebagai

superdisintegrant dan Pearlitol 400DC sebagai filler binder sehingga diperoleh

FDT yang memenuhi syarat dan memiliki rasa yang menyenangkan.
B. Rumusan Masalah
1. Bagaimana pengaruh kombinasi filler binder Pearlitol 400DC dan
superdisintegrant

croscarmellose

sodium

terhadap

sifat

fisik

FDT

hidroklorotiazid?
2. Pada proporsi berapakah kombinasi filler binder Pearlitol 400DC dan
superdisintegrant croscarmellose sodium yang mampu menghasilkan sifat fisik
FDT hidroklorotiazid yang optimum?
C. Tujuan Penelitian
1. Untuk mengetahui pengaruh kombinasi filler binder Pearlitol 400DC dan
superdisintegrant

croscarmellose

sodium

terhadap

sifat

fisik

FDT

hidroklorotiazid.
2. Untuk mengetahui proporsi kombinasi

filler binder Pearlitol 400DC dan

superdisintegrant croscarmellose sodium yang mampu menghasilkan sifat fisik

FDT hidroklorotiazid yang optimum.
D. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai formulasi
FDT hidroklorotiazid dengan metode kempa langsung untuk menghasilkan tablet

dengan sifat fisik yang optimum, sehingga dapat meningkatkan kepatuhan dan
keberhasilan dalam terapi pengobatan pasien.
E. Tinjauan Pustaka
1. Fast Disintegrating Tablet
FDT adalah bentuk sediaan padat yang mengandung zat aktif yang dapat
terdisintegrasi dan terdisolusi secara cepat di dalam mulut segera setelah terjadi
kontak dengan saliva tanpa perlu adanya tambahan air atau dikunyah (Pahwa
dan Gupta, 2011). Semakin cepat tablet terdisintegrasi, maka semakin cepat
absorpsi yang terjadi. Waktu disintegrasi untuk FDT umumnya berkisar dari
beberapa detik hingga satu menit (Fu dkk., 2004).
FDT memiliki beberapa kriteria ideal yang dapat membedakannya
dengan tablet konvensional. Kriteria tersebut meliputi: (a) tidak memerlukan
tambahan air untuk tujuan membantu penelanan obat, (b) memberikan rasa
yang enak di dalam mulut, (c) tidak meninggalkan atau memberi residu
minimal di dalam mulut setelah pemberian, (d) memperlihatkan sensitivitas
yang rendah terhadap perubahan lingkungan (Jeong dkk., 2010).
Rasa yang menyenangkan di dalam mulut menjadi salah satu faktor kritis
penerimaan FDT oleh pasien. Hal ini disebabkan FDT yang terdisintegrasi di
dalam mulut dan memiliki kemungkinan untuk terlarut dan berinteraksi dengan
indera perasa. Teknik penutupan rasa perlu digunakan terutama untuk obat
yang memiliki rasa yang tidak menyenangkan. Bermacam teknik penutupan
rasa dapat dilakukan, salah satunya adalah penambahan pemanis. Bahan

tambahan berbasis gula dapat larut dengan cepat di dalam saliva dan
memberikan rasa yang menyenangkan pada produk (Fu dkk., 2004).
Ada banyak metode yang dapat digunakan dalam membuat FDT. Metode
metode tersebut dikelompokkan menjadi metode konvensional dan metode
paten (Nagar dkk., 2011). Metode konvensional yang biasa digunakan dalam
pembuatan FDT adalah metode freeze drying, spray drying, pencetakan, proses
transisi fase, melt granulation, sublimasi, mass extrusion, cotton candy
process, dan kempa langsung. Metode paten yang biasa digunakan adalah
metode Zydis, Orasolv, Durasolv, Flashtab, Wowtab, Oraquick,
Ziplet, dan FlashDose.
Metode kempa langsung merupakan metode pembuatan tablet yang
banyak digunakan dan disenangi karena kemudahan atau kesederhanaan
prosesnya, seperti proses yang singkat serta tidak terlalu banyak membutuhkan
peralatan. Metode kempa langsung ini didefinisikan sebagai proses pembuatan
tablet dengan langsung mengempa campuran serbuk dan tidak ada proses
sebelumnya kecuali penimbangan dan pencampuran (Sulaiman, 2007).
Persyaratan dasar fungsional bahan tambahan yang digunakan pada metode
kempa langsung adalah dapat dikempa (kompaktibilitas tinggi), sifat aliran
baik, lubrikasi, serta dapat meningkatkan disintegrasi dan disolusi obat (Agoes,
2008).
Metode kempa langsung memiliki beberapa keuntungan, yaitu proses
yang dilakukan lebih singkat dan ekonomis, tidak menggunakan panas dan
kelembaban sehingga dapat meningkatkan stabilitas, ukuran partikel relatif

seragam, proses disintegrasi dan disolusi lebih baik, dan keseragaman batch
hasil produksi sangat tinggi. Di sisi lain, metode kempa langsung juga
memiliki kerugian seperti pemilihan eksipien yang tepat agar diperoleh
campuran yang memiliki kompresibilitas dan sifat alir yang baik.
2. Bahan Tambahan Fast Disintegrating Tablet
Pemilihan

bahan

tambahan

dalam

pembuatan

tablet

harus

mempertimbangkan persyaratan fungsional agar dapat menghasilkan tablet

kempa pada skala industri. Bahan tambahan tablet memiliki peran yang penting
dalam formulasi tablet karena tidak ada zat aktif yang dapat dikempa langsung
menjadi tablet tanpa adanya bahan tambahan tablet. Bahan tambahan tablet
dikelompokkan berdasarkan fungsinya dalam formulasi.
a. Filler Binder
Filler binder merupakan bahan pengisi yang dapat digunakan untuk
kempa langsung serta memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan
kompaktibilitas massa tablet (Sulaiman, 2007). Suatu bahan dapat berperan
sebagai filler binder apabila memiliki sifat alir dan kompaktibilitas yang
baik. Penggunaan filler binder dapat mempengaruhi sifat fisik tablet yang
dihasilkan, seperti kekerasan, kerapuhan, dan pelepasan obat dari bentuk
sediaan (Bastos dkk., 2008).
Umumnya, filler binder merupakan hasil modifikasi dan memiliki
ukuran partikel relatif besar. Karakteristik filler binder yang ideal adalah
memiliki sifat sifat inert, tidak menghambat disolusi zat aktif, dan
memiliki rasa yang enak di dalam mulut. Pada pembuatan FDT, filler binder

diharapkan memiliki afinitas terhadap air yang lebih rendah daripada

superdisintegrant agar tidak menghambat kinerja superdisintegrant tersebut,
tetapi untuk menghindari tekstur yang berpasir maka filler binder
diharapkan dapat larut di dalam air (Popescu dkk., 2010).
b. Penghancur
Bahan penghancur ditambahkan untuk memudahkan pecahnya atau
hancurnya tablet ketika kontak dengan cairan pada saluran pencernaan.
Superdisintegrant merupakan bahan penghancur yang dikembangkan
sehingga dapat meningkatkan proses disintegrasi dan umumnya digunakan
sebagai pelemah struktural bentuk sediaan padat dalam konsentrasi kecil.
Superdisintegrant merupakan bahan yang diharapkan dapat mengembang
secara cepat sehingga proses disintegrasi berjalan cepat. Ada bermacam
mekanisme superdisintegrant bekerja, yaitu:
1). Mengembang (Swelling)
Mengembang merupakan salah satu mekanisme aksi bahan
penghancur tablet yang banyak diterima. Partikel superdisintegrant akan
mengembang ketika kontak dengan air dan menyebabkan kekuatan
adhesi

pada

tablet

(Mohanachandran

lain

dkk.,

berkurang

2011).

Tablet

sehingga
dengan

partikel
porositas

terpisah
tinggi

menunjukkan disintegrasi yang rendah karena kurangnya kekuatan

mengembang. Mekanisme pengembangan ditunjukkan oleh Gambar 1.

Tablet dengan pori pori kapiler

Air bepenetrasi ke dalam tablet
yang
menyebabkan
partikel
superdisintegrant mengembang

Tablet hancur

Gambar 1. Mekanisme pengembangan (Pahwa dkk., 2010)

2). Penyerapan Air (Wicking)

Porositas tablet memberikan jalan bagi penetrasi medium ke dalam
tablet. Saat tablet diletakkan pada medium berair, medium akan
melakukan penetrasi ke dalam tablet dan menggantikan udara yang
teradsorpsi pada partikel sehingga ikatan intermolekuler melemah dan
memecah tablet menjadi partikel halus (Pahwa dan Gupta, 2011).
Penyerapan air pada tablet bergantung kepada hidrofilisitas zat aktif atau
bahan tambahan tablet. Mekanisme penyerapan air ditunjukkan oleh
Gambar 2.

Tablet dengan pori pori kapiler

Air berpenetrasi ke dalam tablet
melalui pori pori kapiler
Penetrasi air melemahkan ikatan
antar partikel tablet
Tablet hancur

Gambar 2. Mekanisme penyerapan air (Pahwa dkk., 2010)

3). Deformasi
Partikel yang bersifat elastis akan melakukan deformasi di bawah
tekanan dan akan kembali kepada bentuk awalnya setelah tekanan
tersebut dilepaskan (Mohanachandran dkk., 2011). Fenomena ini
merupakan aspek mekanisme yang penting dari superdisintegrant seperti
crospovidone atau pati yang melakukan sedikit atau tidak melakukan
pengembangan (Pahwa dan Gupta, 2011).
4). Kekuatan Repulsif
Teori kekuatan repulsif berdasarkan observasi yang dilakukan oleh
Guyot-Hermann bahwa partikel yang tidak mengembang juga dapat
menyebabkan

disintegrasi

tablet

(Mohanachandran

dkk.,

2011).

Kekuatan repulsif elektrik antar partikel merupakan mekanisme

disintegrasi yang digunakan dan dibutuh air agar mekanisme ini dapat
berlangsung.
c. Lubrikan dan glidan
Lubrikan merupakan bahan tambahan tablet yang digunakan untuk
mengurangi gesekan antara dinding tablet dengan dengan die pada saat
tablet ditekan ke luar (Banker dan Anderson, 1986). Dasar mekanisme
lubrikan adalah proses penyalutan, maka semakin halus ukuran partikelnya,
semakin tinggi efek lubrikan.
Glidan merupakan bahan tambahan yang digunakan dalam formulasi
tablet untuk meningkatkan sifat aliran. Bentuk dan ukuran partikel glidan

10

dapat berperilaku sebagai pembawa sehingga dapat meningkatkan aliran

granul (Agoes, 2008).
d. Zat warna, pemberi rasa, dan pemanis
Penggunaan zat warna dapat memberikan keuntungan, yaitu menutupi
warna obat yang kurang baik, identifikasi hasil produksi, dan membuat
suatu produk menjadi lebih menarik (Banker dan Anderson, 1994). Ada dua
macam zat warna yang sudah digunakan dalam pembuatan tablet, yaitu zat
warna FD&C serta zat warna D&C, dan zat warna ini berbentuk cairan.
Pada sejumlah tablet yang diwarnai, formulasi harus diperiksa dan dijaga
agar tidak terjadi perubahan warna karena pengaruh cahaya. Zat pemberi
rasa biasa dibatasi untuk tablet kunyah atau tablet lain yang ditujukan untuk
larut di dalam rongga mulut.
3. Monografi Bahan
a. Hidroklorotiazid
Hidroklorotiazid merupakan obat antihipertensi yang memiliki rumus
molekul C7H8ClN3O4S2 dengan berat molekul 297,7. Nama kimia
hidroklorotiazid adalah 6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7sulfonamide-1,1-dioxide. Pemerian hidroklorotiazid berupa serbuk kristalin
putih yang memiliki titik lebur 273 hingga 275. Hidroklorotiazid tidak
mudah larut di dalam air, kloroform, dan eter, tetapi mudah larut di dalam
dimetilformamid dan larutan alkali hidroksida (Moffat, 2011). Angka
kelarutan hidroklorotiazid sebesar 0,7 mg/mL dengan pKa sebesar 7,0; 9,2
dan bersifat asam.

11

Cl

H
N

O
NH
H2N

Gambar 3. Struktur kimia hidroklorotiazid (Moffat, 2011)

Hidroklorotiazid merupakan obat antihipertensi golongan diuretik

yang bekerja dengan mekanisme menghambat reabsorpsi natrium pada
distal tubulus sehingga natrium akan diekskresi bersama dengan air, kalium,
dan

ion

hidrogen

(Pujara

dan

Parmar,

2013).

Bioavailabilitas

hidroklorotiazid mencapai 65% 70% dan memiliki waktu paruh antara 5

15 jam. Hidroklorotiazid diberikan secara oral dengan dosis awal 12,5 mg
pada terapi hipertensi.
b. Pearlitol 400DC
Pearlitol merupakan produk merk dagang dari Roquette-Pharma
yang berfungsi sebagai filler binder dengan manitol sebagai komponen
penyusun utama. Pearlitol dapat membentuk sediaan tablet yang kuat dan
dapat menahan tekanan mekanis selama masa pembuatan dan distribusi,
selain itu Pearlitol memiliki struktur berpori dan rapuh pada bagian luar
serta memberikan rasa yang menyenangkan sehingga umum digunakan pada
pembuatan FDT (Patil dkk., 2011). Terdapat banyak jenis Pearlitol yang
dipasarkan, seperti Pearlitol Flash, Pearlitol PF, Pearlitol SD, dan
Pearlitol DC. Pearlitol DC merupakan tipe Pearlitol yang terdiri dari
manitol tergranulasi dan terbagi dalam 3 tipe berdasarkan ukuran partikel,
yaitu Pearlitol 300DC, Pearlitol 400DC, dan Pearlitol 500DC. Pearlitol

12

400DC merupakan tipe Pearlitol yang memiliki ukuran diameter partikel

sebesar 360 m dengan bentuk bubuk kristalin berwarna putih, tidak berbau,
dan sedikit manis.
OH

HO

OH
HO

OH

HO

Gambar 4. Struktur kimia manitol (Armstrong, 2009)

Pada metode kempa langsung, Pearlitol 400DC merupakan bahan

tambahan yang baik untuk digunakan karena memiliki sifat alir dan
kompresibilitas yang baik (Roquette Pharma, 2015). Sifat higroskopisitas
rendah yang dimiliki Pearlitol 400DC juga memberikan keuntungan dalam
formulasi karena dapat digunakan bersama dengan zat aktif yang sensitif
terhadap kelembaban. Umumnya, Pearlitol 400DC digunakan sebanyak 1090% b/b dalam formulasi tablet (Armstrong, 2009).
c. Croscarmellose Sodium
Croscarmellose sodium adalah polimer crosslinked dari natrium
karboksimetilselulosa

(Guest,

2009).

Dalam

formulasi

tablet,

croscarmellose sodium dapat digunakan pada metode kempa langsung dan

granulasi basah. Pada bentuk sediaan tablet, croscarmellose sodium
digunakan sebagai bahan penghancur dengan konsentrasi 0,5 5%, tetapi
umumnya digunakan pada konsentrasi 2% b/b bagi tablet yang dibuat
menggunakan metode kempa langsung dan konsentrasi 3% b/b digunakan

13

pada tablet yang dibuat menggunakan metode granulasi basah. Pemerian

croscarmellose sodium adalah serbuk berwarna putih keabu abuan dan
tidak berbau (Guest, 2009).
O
ONa
O

O
ONa

OH

OH

OH
O

O
OH

OH

O
OH

OH

OH

O
OH

O
O

ONa

O
O
NaO

O
O

OH

OH

OH
O
OH

OH

OH

O
OH

OH

OH
OH

O
NaO
O

Gambar 5. Struktur kimia croscarmellose sodium (Guest, 2009)

Croscarmellose sodium memiliki kapasitas tinggi untuk mengembang

dengan

kecenderungan

membentuk

gel

yang

minimal

sehingga

menghasilkan waktu disintegrasi yang cepat. Selain mengembang dengan

cepat, croscarmellose sodium juga memiliki kemampuan penyerapan air
sebagai mekanisme kerjanya yang disebabkan oleh struktur yang berserat
(Camarco dkk., 2006).
d. Tropicana Slim
Tropicana Slim merupakan produk merk dagang dari PT. Nutrifood
Indonesia yang dibagi menjadi beberapa macam, yaitu produk bebas gula,
susu non fat, dan pelengkap masakan. Tropicana Slim Classic merupakan
produk bebas gula dengan gula rendah kalori yang mengandung sukralosa
dan sorbitol.

14

1). Sukralosa
Sukralosa merupakan pemanis tanpa nutrisi yang memiliki daya
tarik tersendiri bagi industri makanan atau minuman. Sukralosa memiliki
tingkat kemanisan 600 kali dari sukrosa dan tidak memberikan rasa yang
pahit setelah penggunaan (Grotz dan Munro, 2009). Selain itu, sukralosa
juga memberikan stabilitas yang baik pada produk dengan pH rendah dan
proses pembuatan dengan suhu yang tinggi.
OH
Cl

Cl
O

HO

(S)

Cl

HO

(R)

OH

(R)

(R)

HO

Gambar 6. Struktur kimia sukralosa (Langdon dan Mullamey, 2009)

2). Sorbitol
Sorbitol merupakan bahan tambahan tablet yang dapat digunakan
sebagai agen pemanis karena rasanya yang menyenangkan dan dapat
memberikan sensasi dingin. Pemerian sorbitol berupa serbuk kristalin
putih higroskopis dan tidak berbau. Sorbitol memiliki tingkat kemanisan
50 60% dari sukrosa. Sorbitol adalah D-glusitol yang merupakan
alkohol heksahidrat dan isomerik dengan manitol (Shur, 2009).
HO
(S)

H
(R)

(R)

(R)

OH
OH

HO
HO

H HO

Gambar 7. Struktur kimia sorbitol (Shur, 2009)

15

e. PEG 6000
Polietilen glikol atau PEG merupakan substansi hidrofilik yang stabil
dan digunakan secara luas dalam formulasi farmasetikal. Grade PEG
dengan bobot molekul tinggi, yaitu 6000 ke atas, dapat digunakan sebagai
pelincir khususnya untuk tablet yang larut. PEG 6000 tersedia dalam bentuk
bubuk yang mudah mengalir (Wallick, 2009). Selain polietilen glikol, bahan
pelincir yang banyak digunakan adalah talk, asam stearat, garam garam
asam stearat, dan derivat derivatnya.
H

H
HO

C
H

CH2

CH2

OH

Gambar 8. Struktur kimia polietilen glikol (Wallick, 2009)

f. Cab-O-Sil
Cab-O-Sil merupakan produk merk dagang dari Carbot Corporation
yang mengandung aerosil. Aerosil merupakan nama lain dari colloidal silicone
dioxide yang dapat berfungsi sebagai glidan dengan konsentrasi 0,1 1%
terhadap bobot tablet. Aerosil memiliki ukuran partikel yang kecil dan luas
permukaan yang tinggi sehingga dapat memberikan karakteristik alir yang
diinginkan dan meningkatkan kemampuan alir suatu campuran serbuk.
Pemerian aerosil berupa silika submikroskopik yang agak berbau dan memiliki
ukuran partikel sekitar 15 nm. Serbuk aerosil sangat ringan, berwarna putih,
tidak berasa, dan merupakan serbuk amorf (Hapgood, 2009).

16

4. Parameter Sifat Fisik Fast Disintegrating Tablet

Evaluasi sifat fisik FDT yang dilakukan meliputi:
a.

Keseragaman sediaan
Keseragaman sediaan digunakan untuk menjamin konsistensi setiap
sediaan, dimana setiap unit memiliki kandungan zat aktif dalam rentang
yang ditentukan. Keseragaman sediaan dapat dinilai menggunakan
keseragaman bobot dan kandungan. Menurut Farmakope Indonesia
(2014), uji keseragaman kandungan dilakukan untuk mengetahui
keseragaman kandungan zat aktif pada setiap tablet dan diperlukan untuk
tablet dengan berat zat aktif kurang dari 25 mg atau 25% dari bobot
tablet. Tablet yang dibuat dianggap memenuhi persyaratan apabila
memiliki nilai penerimaan (NP) kurang dari 15 sesuai dengan syarat yang
ditentukan (Departemen Kesehatan, 2014).

b.

Kekerasan tablet
Kekerasan tablet merupakan indikasi dari kekuatan tablet yang
menggambarkan ketahanan tablet terhadap tekanan mekanik, seperti
guncangan dan benturan, yang dapat dihadapi tablet selama proses
pengemasan dan distribusi. Kekerasan tablet diuji dengan cara mengukur
kekuatan

yang

diperlukan

untuk

memecahkan

tablet

tersebut

menggunakan alat hardness tester. Persyaratan kekerasan FDT adalah 3

5 kg/cm2 (Nagar dkk., 2011).

17

c.

Kerapuhan tablet
Kerapuhan merupakan berkurangnya bobot tablet di dalam wadah
penyimpanan yang disebabkan karena penghilangan partikel debu dari
permukaannya. Uji kerapuhan dilakukan untuk melihat kemampuan
tablet menghadapi abrasi dalam pengemasan, penyimpanan, dan
distribusi. Kerapuhan suatu tablet tidak boleh lebih dari 1% (Allen dkk.,
2011).

d.

Waktu pembasahan tablet

Waktu pembasahan tablet berpengaruh terhadap disintegrasi tablet,
dimana waktu pembasahan yang singkat menunjukkan disintegrasi yang
cepat dari tablet (Velmurugan dkk., 2010).

e.

Rasio absorpsi air

Rasio absorpsi air menunjukkan kemampuan tablet untuk
menyerap dan menampung air di dalam matriksnya yang dinyatakan
dengan persen massa air yang mampu diserap tablet diihitung terhadap
massa tablet basah (Bhowmik dkk., 2009). Rasio absorpsi air diuji
dengan cara menentukan bobot air yang diserap oleh tablet yang
diletakkan pada alat uji. Uji ini dilakukan dengan menggunakan
serangkaian alat daya serap yang diperlihatkan pada Gambar 9.

18

Gambar 9. Rangkaian alat uji rasio absorpsi air (Soebagyo dkk., 2013)

f.

Waktu disintegrasi tablet

Waktu disintegrasi merupakan waktu yang diperlukan oleh tablet
untuk terdisintegrasi menjadi partikel partikel halus. Menurut British
Pharmacopoeia (2014) persyaratan waktu disintegrasi FDT adalah tidak
lebih dari 3 menit, tetapi waktu disintegrasi yang umum terjadi pada
pasien berkisar antara 5 sampai 30 detik. Uji disintegrasi yang dilakukan
harus menggambarkan disintegrasi tablet di dalam mulut dengan
komponen saliva (Velmurugan dkk., 2010).

g.

Uji disolusi
Umumnya, obat memiliki kondisi disolusi seperti yang terdapat di
dalam monografi Farmakope. Media yang dapat digunakan untuk uji
disolusi FDT adalah larutan buffer pH 6,8 dan pH 4,5 atau HCl 0,1 N.
Penelitian terdahulu menyebutkan bahwa aparatus USP 2 paddle
merupakan apparatus yang paling tepat dan umum untuk digunakan
dalam uji disolusi FDT dengan kecepatan paddle 50 rpm (Hirani dkk.,
2009).

19

5. Simplex Lattice Design

Simplex lattice design (SLD) adalah suatu metode sederhana yang umum
digunakan untuk menentukan proporsi relatif bahan bahan yang dapat
memberi formula optimum pada suatu formulasi. Implementasi simplex design
terdiri dari menyiapkan bermacam formula yang mengandung kombinasi
berbeda dari variabel bahan. Kombinasi disiapkan agar data eksperimental
dapat digunakan untuk memprediksi respon dengan cara yang mudah dan
efisien (Bolton dan Bon, 2010). SLD dapat digunakan untuk optimasi formula
dalam berbagai bentuk sediaan seperti bentuk sediaan padat, semi padat, atau
pemilihan pelarut bagi sediaan. Dalam menentukan formula optimum,
digunakan berbagai jumlah komposisi komponen penyusun formula yang
jumlah totalnya adalah satu bagian. Profil respon dan daerah optimum dapat
ditentukan melalui penerapan SLD.
Formula merupakan sebuah campuran yang terdiri dari beberapa
komponen penyusun. Apabila terjadi perubahan fraksi dari salah satu
komponen campuran, maka sedikitnya satu variabel juga akan berubah. Faktor
persamaan yang digunakan untuk dua komponen dapat dilihat pada persamaan
1.
Y = a(A) + b(B) + ab(A)(B).................................................................... (1)
Keterangan: Y
A, B
a, b, ab

= respon yang dihasilkan dari percobaan

= kadar komponen, jumlah A dan B adalah satu bagian
= koefisien yang diperoleh dari percobaan

Analisis SLD dapat dilakukan menggunakan software, seperti DesignExpert. Design-Expert merupakan software yang dapat digunakan untuk
membantu menganalisis pengaruh dari faktor yang diteliti terhadap respon

20

yang diperoleh dari penelitian atau mengoptimasi sebuah produk atau proses
(Prajapati dkk., 2011). Analisis yang dilakukan oleh

Design-Expert

menggunakan aplikasi statistika seperti mixture design techniques, response

surface

methods

(RSM),

two-level

factorial

screening

designsdan

combinations of process factors, mixture components, and categorical factors.

F. Landasan Teori
Hidroklorotiazid merupakan obat antihipertensi yang banyak digunakan
kelompok pasien geriatri, tetapi kelompok pasien tersebut mengalami kesulitan
dalam menelan sehingga sulit untuk mengonsumsi hidroklorotiazid dalam bentuk
sediaan tablet konvensional. Kepatuhan pasien dapat ditingkatkan dengan
dibuatnya FDT hidroklorotiazid karena sistem penghantaran obat dengan bentuk
sediaan FDT menghasilkan bentuk sediaan yang lebih nyaman untuk digunakan
dan juga memiliki rasa yang menyenangkan, serta pelepasan obat yang lebih cepat
dari bentuk sediaan dan peningkatan bioavailabilitas.
Salah satu metode yang dapat digunakan untuk membuat FDT adalah
metode kempa langsung. Pada formula tablet yang akan dibuat menggunakan
kempa langsung, digunakan Pearlitol 400DC sebagai filler binder yang memiliki
sifat alir dan kompresibilitas baik sehingga tepat untuk digunakan menggunakan
metode kempa langsung. Dengan menggunakan Pearlitol 400DC, akan diperoleh
sebuah tablet berpori dan memiliki struktur eksternal yang rapuh sehingga
diharapkan dapat membantu disintegrasi obat dan memberi rasa yang
menyenangkan (Patil dkk., 2011). Pearlitol 400DC dapat digunakan dalam

21

rentang proporsi 10 90% dengan proporsi optimum sebesar 66% dari bobot total
tablet (Bhardwaj dkk., 2010; Setyawan dkk., 2010).
Pada pembuatan FDT diperlukan bahan berupa superdisintegrant agar tablet
dapat hancur secara cepat. Croscarmellose sodium merupakan superdisintegrant
yang bekerja dengan cara menyerap air dan mengembang secara cepat sehingga
dapat mempercepat waktu disintegrasi. Struktur croscarmellose sodium yang
berserat dapat menyebabkan terbentuknya tablet yang kompak sehingga dapat
meningkatkan kekerasan dan mengurangi kerapuhan tablet. Croscarmellose
sodium dapat digunakan dalam rentang proporsi 1 - 10% dengan proporsi
optimum sebesar 6% dari bobot total tablet (Bhardwaj dkk., 2010; Paul dkk.,
2011; Zimmer dkk., 2011). Adapun parameter sifat fisik FDT yang penting untuk
dievaluasi adalah kekerasan, kerapuhan, waktu pembasahan, rasio absorpsi air,
waktu disintegrasi, dan disolusi obat.
SLD dapat digunakan untuk menentukan proporsi relatif komponen
komponen formulasi, dimana proporsi tersebut memberikan formulasi yang
optimum pada variabel tertentu. Oleh karena itu, SLD digunakan untuk
memperoleh konsentrasi optimum croscarmellose sodium yang dikombinasikan
dengan Pearlitol 400DC untuk formulasi FDT hidroklorotiazid.
G. Hipotesis
1. Kombinasi Pearlitol 400DC dan croscarmellose sodium berpengaruh terhadap
sifat fisik FDT hidroklorotiazid. Peningkatan proporsi Pearlitol 400DC dapat
meningkatkan kerapuhan dan waktu pembasahan, sedangkan peningkatan

22

proporsi croscarmellose sodium dapat meningkatkan kekerasan, rasio absorpsi

air, disolusi, dan mempercepat waktu disintegrasi FDT hidroklorotiazid.
2. Kombinasi

filler

binder

Pearlitol

400DC

dan

superdisintegrant

croscarmellose sodium pada proporsi 66% : 6% terhadap bobot total tablet

akan memberikan sifat fisik optimum FDT hidroklorotiazid.