, Apt
Definisi
Ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisika-kimia
molekul obat dan teknologi farmasi dengan absorpsi obat Sediaan obat adalah zat aktif yang dikemas menjadi suatu bentuk yang memudahkan pasien menggunakan dan mudah dibawa,terjaga kestabilannya dsb
dia masuk kedalam usus dan diserap dalam usus. Sel lambung dan usus atau sel sel lain seluruh tubuh dibungkus oleh membran sel. Zat aktif atau molekul obat harus menyeberangi (melintasi) membran sel agar dapat masuk kedalam plasma sel kemudian keluar untuk terdistribusi ke seluruh tubuh
karbohidrat. Protein berperan dalam aktivitas farmakologik obat (reseptor) Lipid merupakan barier yang dapat menyeleksi molekul obat yang akan masuk kedalam sel. Hanya molekul obat yang larut lipid yang mudah melewati membran sel (diabsorpsi)
difusi pasif Elektrolit kuat dan nonelektrolit sukar larut lemak sehingga umumnya menggunakan tranport aktif menggunakan karier (Pompa Na, ATP dsb) Elektrolit lemah dalam cairan lambung akan berdisosiasi menjadi bentuk ion dan nonion.
bentuk ion dan nonion. Bentuk ion sukar larut dalam lipid sehing ga sukar melewati membran. Bentuk non ion mudah larut dalam lipid se hingga mudah melewati membran sel. pH lambung 1-3 (asam) dan pH usus >6) relatif lebih basa.
lambung ion/nonion = 10(pka-pH)= 10(9,5-2,5) = 107 = 10000000/1, berarti atropin sedikit diserap dilambung. Dengan cara yang sama dalam usus dida pat atropin lebih banyak diserap. Asam lemah lebih banyak/cepat diserap di lambung dan basa lemah diusus.
Kelarutan obat
Dalam lambung molekul obat harus dapat larut dalam air, pada saat melintasi membran dia ha rus dapat larut dalam lemak. Molekul obat yang kelarutannya dalam air terlalu besar (sangat polar) seperti antimikroba amino glikosida sukar sukar larut lemak sehingga su kar diserap tidak diberikan peroral tapi intravena. Molekul obat yang kelarutannya dalam lemak terlalu besar (sangat nonpolar) sukar larut air seperti tiopental sukar diserap tidak diberikan peroral tapi disuintikkan
obat yang kelarutan dalam lemak dan air seimbang. Di farmasi fisika telah dipelajari dan diprak tikumkan tentang partisi lemak air. Merupakan perbandingan konsentrasi molekul obat dalam dua fase pelarut yang sukar campur Polar (air) dan nonpolar (lemak).
oktanol, kloroform, sikloheksan, isopropil miristat. Fase polarnya digunakan larutan dapar dengan pH tertentu temperatur 30o atau 37o C Alatnya digunakan corong pisah atau erlen meyer, diisi dua macam pelarut tersebut, dikocok kemudian ditetapkan kadar mole kul obat dalam masing masing pelarut.
disosiasi elektrolit Bagian nondisosiasi lebih larut dalam fase nonpolar daripada bagian terdisosiasi. pH naik maka koef.partisi obat asam akan turun dan sebaliknya basa naik pH setiap organ berbeda sehingga akan mempengaruhi absorpsi/transport elektrolit lemah yang mengguinakan difusi pasif.
Keringat Urin
4.0-6.-89 4.8-7.5
4.5 5.7
Anak 5,1-7,2
Feses
Stomach
5.85-8.45
1.0-3.5
7.2
Anak4.6-5.2
Duodenum 6.5-7.6
Jejunum
Ileum Kolon
6.3-7.3
7.6 7.9-8.0
Rektum
Plasma
Dikutip dari
7.8
7.40
Handbook of
Pharmakokinetics WA Ritschel 80
lemah pH lambung 1-2 dan pH usus 5.5 Molekul obat dengan koefisien partisi ting gi absorpsinya lebih cepat. Asam lemah (pKa rendah) absorpsinya lebih cepat pada pH 3 (lambung) Basa lemah (pKa tinggi) absorpsinya lebih cepat pada pH 7.8 (Usus)
Disolusi Obat.
Molekul obat sebelum melintasi membran harus larut
dalam cairan lambung dan usus. Setelah melintasi membran harus larut dalam plasma sel. Kecepatan melarutnya molekul obat dalam cairan lambung merupakan faktor penentu absortpsi obat.
Kecepatan pelarutan molekul obat disebut disolusi Kecepatan pelarutan obat mengikuti Hukum Ficks pertama, kemudian dijabarkan lebih lanjut menjadi Hukum Noyes dan Whitney DC/dt = KS(CS-Ct) Dc/dt = kecepatan disolusi K = parameter disolusi S= luas permukaan partikel Cs= larutan jenuh molekul obat dipermukaan partikel = kelarutan molekul obat. Ct =konsentrasi molekul obat dalam cairan lambung.
oleh karena itu Cs harganya sama dengan kelarutan molekul obat tersebut.
lambung dan usus selalu diserap masuk kedalam pembuluh darah maka nilai Ct menjadi sangat kecil, sehing ga diabaikan terhadap Cs (kondisi Sink.) Dalam percobaan disolusi menggunakan alat disolusi digunakan bejana yang besar satu liter, maksudnya untuk meniru kondisi dalam lambung sehingga Ct jauh lebih kecil. Cairan dibuat asam seperti asam lambung dan suhu juga suhu tubuh.
Kondisi Sink
Sink maknanya tenggelam, maksudnya harga Ct jauh
lebih kecil daripada Cs, sehingga Ct dapat diabaikan. Karena kondisi Sink ma rumus Noyes-Whitney menjadi : Dc/dt = KSCs Kecepatan disolusi tergantung dari S(luas permukaan) dan Cs(kelarutan)
partikel. Semakin kecil partikel semakin luas permukaan (berbanding terbalik) sehingga kecepatan disolusinya semakin besar dan kecepatan absorpsinya juga besar. Pengecilan partikel melalui penggerusan memperbesar absorpsi molekul obat, namun jika terlalu kecil dap[at menggumpal sehingga disolusi berkurang.
optimumnya. Konsentrasi kloramfenikol 50m sama dengan ukuran kloramfenikol 200 m Novobiosin micronize mempunyai disolusi lebih cepat dari yang nonmicronize. Disolusi Sulfadiazin micronize lebih besar dari sulfadiazin USP. Untuk mengurangi absorpsi obat seperti yang terjadi pada obat cacing fenotiasin ukuran partikelnya justru diperbesar.
dengan kecepatan disolusi. Saat sintesis molekul obat,tergantung kondisi kristal yang diperoleh dapat berbentuk kristal (saja), amorf, hidrat, anhidrat, solvat, ansolvat. Bentuk bentuk tersebut mempunyai sifat kimia-fisika (terutama kecepatan pelaru tan) yang berbeda.
memerlukan energi yang besar. Akibatnya pada saat dilarutkan kristal lebih lambat larut sebab juga memerlukan energi pelarutan yang lebih besar dari amorf. Molekul obat yang telah banyak diteliti tentang kelarutan kristalnya yi novobiosin, kloramfenikol Novobiosin amorf kelarutannya 10 x kristalnya Dalam larutan berair ( novobiosin amorf lama lama berubah menjadi (suspensi) menjadi kristal yang dapat diperlambat dengan penambahan suspending agent metilselulosa, PVP, Na-alginat.
Garam Ca -Novobiosin
Kristal 0 0 0 0 0 0 0
berarti novobiosin kristal tidak terserap pada percobaan ini. Bentuk amorf memperlihatkan kadar puncak yang lebih tinggi dari garamnya dan waktu mencapai kadar puncak lebih cepat Garam kalsium mempunyai puncak lebih tinggi dan lebih cepat dari garam Natrium
Polimorfi
Dalam sintesis obat kristal yang dapat ter jadi berbagai
bentuk kristal, Berbagai bentuk kristal ini umumnya mem punyai sifat kimia dan farmakologik yang sama namun sifat fisikanya berbeda. Keadaan ini disebut polimorfi. Berbagai obat yang telah diketahui mempunyai polimorfi yaitu novobiosin, kloramfenikol, steroid, sulfamid, barbiturat.
Kloramfenikol
Suatu kristal yang pahit, sukar larut, dalam bentuk
suspensi sirup tidak bisa diberikan kepada balita atau anak anak. Untuk menghilangkan rasa pahit para ahli sintesis obat mereaksikannya dengan as am lemak palmitat/stearat terbentuk ester kloramfenikol palmitat /stearat yang tidak pahit namun tetap sukar larut.
stearat/palmitat ternyata terda pat dalam beberapa bentuk ada yang am orf, kristal , kristal , dan kristal Bentuk amorf dan kristal lebih mudah la rut daripada dan . Baik amorf, kristal semuanya sukar larut sehingga harus disediakan dalam bentuk suspensi. Anderson, Australia, menyimpulkan kon sentrasi plasma kloramfenikol 10x
dalam lambung dihidrolisa kembali menjadi kloramfenikol basa yang aktif mikrobiologik Polimorfi juga terjadi pada prednisolon, me tilprednisolon, krtison, aspirin denagn fenomena seperti kloramfenikol sterat maupun palmitat
Progesteron
Riboflavin Spironolakton
5
3 3
Sulfatiazol
Testosteron
3
3
Pengaruh Tehnologi Terhadap Disolusi dan Absorpsi Molekul Obat Amorf, kristal, polimorfi, hidrat dan anhi drat a dalah bentuk alamiah suatu kristal pada saat kristalisasi.Farmasis harus me milih bentuk ben tuk tersebut untuk formulasinya sehingga didapat formula yang optimal Selain harus memilih, farmasis dapat pula mem perbesar disolusi/absorpsi molekul obat dengan penambahan atau pengubahan fisik se hingga diperoleh disolusi dan absorpsi yang diinginkan. Penambahan SAA, zat pengental, pembentukan klatrat dan larutan padat,kompleks, ko-solut
menambah kelarutan mo lekul obat yang sukar larut. Larutan yang dihasilkan buka larutan murni melainkan koloid. Konsentrasi SAA yang ditambahkan mem punyai titik kritis yang disebut CMC (Criti cal Michelle Conc.entration) Jka konsentrasi SAA dibawah CMC maka dia mudah di lepas dari larutan koloid yang dibentuknya dan disolu si/absorpsi bertambah besar, namun bila diatas CMC sukar dilepas dan disolusi berkurang.
partikel molekul obat ke dinding saluran cerna lambat. Viskositas yang terlalu tinggi menyebabkan penyebaran cairan saluran cerna sukar masuk ke partikel molekul obat (sukar terbasahi) .Akibatnya disintegrasi dan disolusi partikel molekul obat terlambat Makanan dapat menaikkan viskositas cairan saluran cerna. Absortpsi etanol, asam salisilat, sulfonamida diperlambat oleh makanan Sirup merupakan sediaan yang menaikkan viskositas Kekentalan suspensi harus diperhitungkan.
Pembentukan Garam
Untuk memperbesar kelarutan senyawa obat dapat direaksikan sehingga membentuk garam.
Garam umumnya mempunyai kelarutan lebih besar dari molekulnya. Asam salisilat ( 1:400) menjadi larut jika direaksikan dengan NaOH membentuk Na Salisilat. Dalam lambung Na.Salisilat bereaksi dengan HCl menjadi asam salisilat kembali yang halus dan mudah diserap.
Pembentukan klatrat
(Clathrate Formation)
Klatrat (asam galat, urea, tiourea, amilosa zeolit) ialah senyawa yang dapat membentuk saluran atau keranjang keranjang yang dapat menang kap senyawa lain yang sukar larut masuk keda lamnya. Caranya yaitu mencampur larutan obat sukar larut dan senyawa klatrat dalam pelarut organik, setelah terjadi klatrat kemudian disaring. Bila kompleks senyawa ini digerus kemudian di larutkan kedalam air maka kelarutan senyawa yang ditangkapnya menjadi lebih besar. Contohnya Vitamin A, Kloramfenikol, reserpin.
Larutan padat
(Solid in Solid Solution)
Senyawa obat yang sukar larut dapat di perbesar kelarutannya bila dilarutkan da lam leburan (melt) manitol, campuran ma nitol dengan karbohidrat lain,asam suksinat, PVP, PEG maka akan terbentuk larutan padat. Jika larutan padat ini digerus kemudian di larutkan dalam air maka senywa obat yang sukar larut tadaio menjadi larut. Contoh yaitu griseovulvin, kloramfenikol, parasetamol, asam aminobenzoat, antihistamin dalam leburan urea, manitol, asam suksinat.,
amorf, kristal, hidrat, anhidrat, sol vat, ansolvat. Harus diperhatikan keterbasahan serbuk yang merupakan gabungan berbagai fak tor termasuk kualitas permukaan, energi penggabungan, porositas serbuk,hidrofil-hidrofob.
Energi Penggabungan
Pada saat pencampuran terutama pencam puran
menggunakan mesin pencampur akan timbul ghaya kohesi (packing force) (gaya elektrostatiK) dan gaya adesi. Semakin keras pengadukan semakin banyak energi yang ditimbulkan, menimbulkan aglomerat yang mengurangi luas permukaan yang mengurangi kelarutan.
Porositas Serbuk
Porositas serbuk perbandingan udara yang dikandung serbuk tersebut.
Jika perbandingan optimum maka serbuk mudah dibasahi. Jika terlalu rendah, partikel serbuk saling tarik menarik sehingga permukaan pelarutan kurang. Jika terlalu tinggi maka serbuk kurang hidrofil harus ditambahkan surfaktan agar mudah terbasahi.
kima, cara kristalisasi, orientasi molekul. Senyawa hidrofil seperti laktosum dapat menambah kelarutan senyawa obat yang sukar terbasahi atau sukar larut. Laktosum sebagai bahan pengisi tablet dapat menambah disolusi. Senyawa hidrofob sukar dibasahi.
lekuk lekuknya cenderung me nahan udara, memperbesar porositas dan menyebabkan sukar dibasahi. Lekukan juga mengandung cemaran misal nya runutan oksigen yang menghambat proses pembasahan Talk mempunyai kanal kanal halus yang me ngandung udara sehingga sukar terbasahi. Penambahan cairan pelembab seperti gliserin dapat mempermudah pembasahan.SAA menu runkan permukaan Dan menusir udara sehingga memudah kan pembasahan. Zat warna mengurangi pembasahan karena terikat pada bagian yang cacad yang merupakantempat terjadinya pelarutan.
sebagai sediaan obat atau bentuk yang memudahkan aliran dan men ambah keseragaman zat aktif yang meng alir pada corong (feeding tube) kedalam mesin cetak tablet atau kapsul keras. Untuk membuat granul perlu ditambahkan zat pengisi, pengikat, penghancur, dan pelincir.
aglomerasi pada mesin cetak Bersifat hidrofobik (talk,Mg-stearat), menghambat pelarutan Jumlahnya harus diperhatikan, sehingga aliran granul maupun pelarutannya tetap optimal. Pelincir larut air yaitu natrium benzoat atau Magnesiumlaurilsulfat.