Oleh Kelompok:

ANISA
RAHMATIA N. SUWARNO
ROSMA ABDULAH
ROSMANIAR

Studi yang telah ada farmakokinetik phenytoin pada

anjing mencit,tikus manusia Diberikan dosis tunggal
menunjukan bahwa pada eliminasi spesies dari plasma
tergantung pada disi dan nonlinear, belum ada studi yang
dilakukan pada kelinci,alasan lainnya menggunakan kelinci
karena hal berikut, kelinci termasuk pada hewan terkecil yang
ideal untuk pembelajaran farmakokinetik ,dan sangat mahal
untuk permintaan dan perawatan. Kelinci banyak digunakakan
untuk pembelajaran dan menunjukan sensifitas yang baik, dan
juga kelinci lebih cocok untuk beberapa sampel yang
membutuhkan farmakokinetik
Phenytoin adalah salah satu obat yang sangat umum
untuk mengontrol gejala umum.Phenytoin sodium yang di
suntikan
untuk
menangani
kejang
pada
saat
darurat.contohnya sudah digunakan selama 50 tahun di jepang
dan berada di posisi terpenting sebagai terapi agen terbaik
berikutnya dalam menganani epilepsi yang tidak berefek pada
diazepam.

Manusia kejang yang berstatus epilepsi di derita sebanyak

152.000 orang dan menyebabkan 42000 kematian pada amerika
serikat
Fosphenytoin banyak di gunakan di amerika,eropa dan negara
lainya ,dan memiliki superior toleransi pada phenytoin.fophenytoin
adalah obat penting phenytoin yang larut dalam air. fosphenytoin juga
bereaksi cepat dan langsung dirubah menjadi phenytoin oleh fosfat
yang terdapat pada liver,sell darah merah dan pembuluh darah
.Penyakit malaria juga salah satu penyakit yang berbahaya di daerah
tropis yang mencapai 10-30% di rawat di rumah saikit,komplikasi
yang
berhubungan
dengan
penyakit
malaria
berkontribusi
menyebabkan beberapa gejala yang berbahaya termasuk kejang,
kejang sering refrakter terhadap pengobatan, dan anak-anak
dengan beberapa sering kejang mungkin meninggal dibandingkan
anak-anak dengan beberapa kejang, dan mereka juga memiliki risiko
lebih tinggi terkena gejala sisa neurologis [14]. Administrasi
antikonvulsan yang efektif dapat berguna dalam mencegah kejang
yang berhubungan dengan malaria terkait dengan refraktori malaria
parah antikonvulsan lain biasanya diobati dengan phenytonin

Hewan
Dalam penelitian ini pada kelinci menggunakan phenytoin
sebagai bahan uji, meneliti dampak model kinetik non-linear pada
penentuan dosis individu untuk terapi konsentrasi obat .
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membentuk model
biomathematical valid untuk prediksi regimen dosis optimal untuk
obat dengan kinetika non-linear.
Model eksperimental kami untuk individualisasi terapi dengan obat
non-linear dilakukan dengan phenytoin yang diberikan kepada kelinci
Standard Chinchilla (Tabel 1.) sebagai injeksi bolus ke telinga vena
marjinal. Kelinci menerima dosis disesuaikan tepat untuk mencapai
terapeutik manusia dan konsentrasi beracun . Semua sampel darah
diperoleh dari kontralateral telinga vena. Sampel disentrifugasi dan
plasma beku pada -20 C tertunda penggunaannya.
Kelinci disimpan di bawah kondisi rumah hewan standar 12/12
jam siklus siang / malam pada suhu 25 2 C, kelembaban 60 2%.
Hewan-hewan diizinkan air ad libitum dan akses gratis ke standar
makanan.

Perawatan hewan sesuai dengan rekomendasi dari

Deklarasi Helsinki. Suntikan diberikan sebisa mungkin tanpa
rasa sakit . Protokol penelitian telah sesuai dengan persyaratan
peraturan nasional untuk penanganan hewan laboratorium dan
telah disetujui oleh University of Novi Sad Komite Etik Hewan
(Republik Serbia), no. EK: I-2013- 02 dan 01-160 / 2 (tanggal
10 April 2013).
Percobaan dalam penelitian ini dilakukan sesuai dengan
ketentuan hukum tentang perlindungan dan kesejahteraan
hewan, terutama Directive 2010/63 / EU tanggal 22
September 2010 tentang perlindungan hewan digunakan
untuk tujuan ilmiah [15], serta UU kesejahteraan hewan
Republik Serbia tanggal 10 Juni 2009. Menurut pemikiran dari
program
penelitian,
prinsip-prinsip
keselamatan
kerja
disediakan .

Phenytoin (5,5-Diphenylhydantoin natrium,

MW
274,25) adalah dalam bentuk bubuk curah
dan terlarut dalam pelarut yang sesuai
(larutan fisiologis dan NaOH, pH = 12,4)
sebelum pemberian.

Untuk memeriksa nonlinier kinetik, percobaan

pertama dilakukan pada 10 kelinci, yang menerima 3
dosis tunggal yang berbeda dari phenytoin (11, 22, 44
mg / kg). Periode antara pemberian dosis adalah 10 hari.
Tepat sebelum (pre-treatment, 0 h) dan setelah
pemberian dosis masing-masing konsentrasi berikutnya
dalam
plasma
diukur
selama
8
jam.
Untuk memvalidasi kemungkinan prediksi model,
bagian utama dari karya eksperimental kami diwujudkan
dengan dosis ganda phenytoin untuk kelinci. Tiga
konsentrasi plasma kondisi mapan (CSS1, CSS2, CSS3,
20-56 mg / l) dicapai oleh tiga dosis yang berbeda (D1,
D2, D3, 9-15 mg / kg). Interval waktu pemberian obat
adalah durasi konstan selama 90 menit. Periode antara
perlakuan dengan dosis yang berbeda adalah 10 hari.

Konsentrasi phenytoin dalam plasma diukur dengan

kromatografi cair tekanan tinggi menurut modifikasi kecil dari
metode dilaporkan sebelumnya [16]. Modifikasi kami
melibatkan pengendapan protein dengan larutan yang
mengandung asetonitril etosuksimide sebagai standar internal
dan reverse-fase kromatografi kolom C18. Antikonvulsan
(phenytoin dan etosuksimide) dalam sampel dielusi dengan
campuran equivolume asetonitril dan penyangga kalium fosfat
(10 mmol / l, pH 8,0) pada laju alir 0,8 ml / menit, dideteksi
oleh absorbansi pada 254 nm. Konsentrasi ditentukan dengan
mengukur luas puncak.
Setiap analisis berlangsung 6 menit dan membutuhkan
microsample mengandung 5 ml plasma atau kurang dari itu.
Jadi, 0,2 ml darah cukup untuk beberapa analisis. Modifikasi
memberikan akurasi dengan pemulihan analitis phenytoin
Sekitar 103,12% dan presisi yang Baik DENGAN koefisien
Variasi 7,64% UNTUK konsentrasi terapeutik Manusia Dan
Beracun. Selama validasi Prosedur Kami melakukan 557
analisis DENGAN penentuan konsentrasi 161 Yang BERBEDA
berkisar ANTARA 2 Sampai 70 mg / l.

konsentrasi-Pasangan waktu dari dosis tunggal yang

dipasang pada solusi matematika untuk kompartemen
tengah dari dua model kompartemen farmakokinetik
linear
Kami menggunakan persamaan dari penelitian klasik
Teorell [17], yang memperkenalkan model terbuka dua
kompartemen untuk farmakokinetik. Solusi matematika
untuk
kompartemen
sentral
ditunjukkan
pada
Persamaan 1-9 [17] di mana t adalah waktu, V1 adalah
volume kompartemen pusat, V2 adalah volume
kompartemen periferal, q1 adalah jumlah obat dalam
kompartemen pusat, q2 adalah jumlah obat dalam
kompartemen periferal, C1 adalah konsentrasi dalam
kompartemen sentral, C10 adalah konsentrasi dalam
kompartemen sentral pada t = 0, K10 adalah laju
konstan untuk eliminasi dari kompartemen sentral ke
lingkungan (waktu-1), k12 adalah nilai konstan untuk
transportasi dari pusat ke periferal

kompartemen (waktu), k21 adalah tingkat

konstan untuk transportasi dari periferal ke
dalam kompartemen sentral (waktu), X, Y
(dimensi
konsentrasi)
didefinisikan
oleh
persamaan. (3) dan eq. (4), masing-masing,
dan 1, 2 adalah konstanta dari istilah
eksponensial
(waktu)
didefinisikan
oleh
persamaan. (5) dan persamaan. (6), masingmasing. Komponen individual yang k, , X, Y.
Semua parameter untuk model ditentukan
melalui prosedur numerik kuadrat persegi
dijelaskan sebelumnya [18]. Parameter model
yang optimal adalah parameter yang nilai mean
persegi hasil error adalah minimal.

Sebagai pengganti pemasangan dari

data yang diukur untuk masing-masing
dosis tunggal secara terpisah, dengan
asumsi kinetika linier, semua data dapat
dipasang secara bersamaan sesuai dengan
model Michaelis Menten untuk eliminasi
menggunakan analisis data farmakokinetik
komersial
software
seperti
misalnya
NONMEM (versi V; dobel presisi, tingkat 1.1)
atau software ADAPT II

Percobaan yang dilakukan dalam penelitian

ini membuktikan bahwa phenytoin dalam
kelinci uji menghilangkan non-linear pada dosis
yang diterapkan dan itu adalah parameter
parameter, Km dan Vm, yang diperoleh dari
hanya dua pengukuran konsentrasi kondisi,
stabil
dapat
berhasil
digunakan
untuk
menghitung dan mencapai konsentrasi plasma
kondisi stabil tertentu dalam model kelinci. Hal
ini dapat diduga bahwa model yang mirip dapat
digunakan untuk individualisasi terapi dengan
obat-obatan yang memiliki kinetika non-linear,
tapi ini perlu diverifikasi dalam studi masa
depan.