PHYSICAL-CHEMICAL PRINCIPLES

[PERANAN BIOFARMASETIKA]

PriscaSafrianiWicita,S.Farm,M.Farm.,Apt
 Biofarmasetika melibatkan faktor-faktor yang
mempengaruhi:
1) Stabilitas obat di dalamproduk;
2) Kecepatan pelepasan obat;
3) Kecepatan disolusi obat pada tempat absorpsi
4) Ketersediaan hayati (absorpsi sistemik) obat
BENTUK SEDIAAN DAN RUTE PEMBERIAN

 Padat :
⚫ Tablet
⚫ Kapsul
⚫ dll
 Semipadat :
⚫ Krim
⚫ Gel
⚫ Salep
⚫ Dll
 Cair :
⚫ Larutan
⚫ Suspensi cair
 Gas :
⚫ aerosol
 Fase Biofarmsetika :
L DA : Liberation, Dissolution and Absorption

 Fase Farmakokinetika :
A D M E : is an acronym in pharmacokinetics and
pharmacology for absorption, distribution,
metabolism, and excretion, and describes the
disposition of a pharmaceutical compound within an
organism.
S kema di atas menunjukan hubungan dinamis
antara obat, produk obat dan efek farmakologi
The plasma level-time curve

Pharmacokinetics (PK) response

(Fredrik Johansson and Ronnie Paterson, Drug Absorption studies, 2008)
PRINSIP-PRINSIP FISIKA-KIMIA

1.1. KELARUTAN (SOLUBILITY)

Kelarutan adalah suatu parameter termodinamik yang didefinisikan

sebagai banyaknya materi (obat) yang dapat terlarut dalam suatu solven
pada kesetimbangan

Kelarutan berkaitan dengan disolusi (pelarutan) yaitu laju larutnya suatu

zat dalam satuan waktu dalam seperangkat kondisi.

Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik kritik untuk pemberian

oral, karena obat harus larut dalam cairan lambung sebelum diabsorpsi.

Kinetika Solubiliti : jumlah obat dalam larutan sebagai fungsi dari waktu
sebelum mencapai kesetimbangan; dapat diexplor dalam aplikasi
farmasetik untuk memanipulasi drug delivery
1.2. HI DR O FI LI SI TA S/ L IP OF I L ISI T A S

Koefisien partisi atau distribusi (log P atau log D) dari suatu obat
merupakan suatu ukuran relatif dari kecenderungan senyawa untuk
terbagi antara solven hidrofil dan lipofil, dan ini mengindikasikan sifat
hidrofilik/lipofilik material tersebut.

Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat tersebut berefek

terhadap partisi pada membran biologis dan karenanya mempengaruhi
permeabilitas melalui membran yaitu berikatan atau berdistribusi pada
jaringan in vivo
1.3. B E N T U K G A R A M D A N P O L I M O R F

Senyawa obat dapat berada dalam beragam bentuk, termasuk garam,

solvat, hidrat, polimorf atau amorf.

Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat padat tersebut antara lain
kelarutan, laju disolusi, stabilitas, higroskopisitas, dan juga memberi
dampak pada proses manufaktur dan kinerja klinis.

Bentuk garam dapat dipilih, yang mempunyai kelarutan lebih besar, dan ini
akan memperbaiki laju disolusi dari zat aktif.

Polimorf stabilitas produk dan performa karakter biofarmasetik

Comparison of mean blood serum levels after the administration at
chloramphenicol palmilate suspensions using varying ratios of the stable ()
and the metastable () polymorphs. % : polimorf 
The dissolution behaviour for erythromycin as anhydrate, monohydrate and dihydrate,
showing a progressively faster dissolution rate as the level ol hydrate is increased.
1.4. S T A B I L I T A S

Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk menghindarkan pembentukan

pengotor (impurities) yang tidak diinginkan yang dapat menyebabkan
implikasi aktivitas farmakologik dan/atau toksikologik.

Profil stabilitas pH juga penting dari perspektif fisiologik dengan

pertimbangan rentang nilai pH yang terjadi in vivo, khususnya dalam saluran
cerna.

Stabilitas fisik mengacu pada perubahan senyawa obat padat yaitu

termasuk transisi polimorfik, solvatasi/desolvatasi.

Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat mekanis (kekerasan,

friabilitas, swelling) dan perubahan pada tampilan produk.
1.5. S I F A T P A R T I K E L D A N S E R B U K

Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk ukuran partikel,

kerapatan, aliran, wettability, dan luas permukaan. Beberapa sifat
tersebut penting dari pandangan proses pabrikasi (manufaktur) ,
misalnya kerapatan dan aliran, sedangkan sifat lainnya dapat

berpengaruh kuat pada laju disolusi produk obat (ukuran partikel,

wettability, dan luas permukaan.
Rerata kadar plasma fenasetin dari 6 sukarelawan
dewasa setelah diberikan dosis 1,5 g fenasetin.
1. 6. IONISASI DAN pKa

Tetapan ionisasi merupakan sifat fundamental dari senyawa

kimia yang berpengaruh terhadap sifat fisikokimia di atas.

Adanya grup terionisasi menjadikan efek hubungan kelarutan 

pH, dan ini dapat digunakan untuk memanipulasi sifat fisik dan
perilaku biologik dari obat.

Bagi senyawa yang terionkan, kelarutannya dalam air lebih besar

daripada yang tak terionisasi disebabkan oleh polaritas yang
lebih tinggi diberikan grup fungsional terionisasi tersebut.
Persamaan Henderson – Hasselbalch:

Terion
pH  pK a  log
Takterion

garam  A    pH  pKa 
ASAM LEMAH :   10
asam  HA

basa  RNH 2   pH  pKa 

garam RNH 3 
BASA LEMAH :  
 10
Asam salisilat pKa=3,0, dalam plasma pH 7,4 akan berada lebih banyak sebagai
bagian terion yang larut dalam air.

Te r io n Te r io n
pH  pK a  log  7 ,4  3, 0  l o g
Ta k t e r i o n Ta k t e r i o n
Terion
 2,51104
Ta k t e r i o n

Di dalam lambung, pH 1,2, maka asam salisilat mempunyai rasio:

Te r io n Te r io n
p H  p Ka  log  1 , 2  3, 0  l o g
Ta k t e r i o n Ta k t e r i o n
Te r i o n
 1,5 8  1 0  2
Ta k t e r i o n
 N I L A I pKa B E B E R A PA OBAT ASA M DA N BASA

Acids Bases

Acetylsalicylic acid 3.5 Amphetamine 9.8

Barbital 7.9 Apomorphine 7,0
Benzylpenicillrn 2.8 Atropine 9.7
Boric acid 9.2 Caffeine 0.8
Dicoumarol 5.7 Chlordiazepoxide 4.6
Phenobarbital 7.4 Cocaine 8.5
Phenytoin 8.3 Codeine 7,9
Sulfanilamide 10.4 Guanethidine 11,8
Theophylline 9.0 Morphine 7,9
Thiopental 7.6 Procaine 9,0
Tolbutamide 5.5 Quinine 8,4
Warfarin 4.8 Reserpine 6,6
 Sifat
fisikokimia
Obat
Koefisien Partisi Koef. Partisi Semu
berpengaruh pada :
% Abs
-Kecepatan Disolusi
-Kecepatan permeasi

Log Popt
Koef Partisi naik abs naik sampai
maksimal lalu turun
1.7. Formulasi

• menaikkan kelarutan
Bahan obat, menaikkan laju
tambahan absorpsi obat
(eksipien) • menaikkan waktu
ditambahk penahan obat dalam
an dalam saluran cerna, hingga
suatu dapat menaikkan
produk jumlah obat yang
dapat terabsorpsi
mempengar • menaikkan difusi obat
uhi melintasi dinding usus.
absorpsi
• memperlambat
obat.
pelarutan (disolusi),
menurunkan absorpsi
obat.
 Excipients in the drug product may also affect
the dissolution kinetics of the drug, either by
altering the medium in which the drug is
dissolving or by reacting with the drug itself.
 Other excipients include suspending agents that
increase the viscosity of the drug vehicle and
thereby diminish the rate of drug dissolution
from suspensions.
 Tablet lubricants, such as magnesium stearate,
may repel water and reduce dissolution when
used in large quantities.
 Coatings, particularly shellac, will crosslink upon
aging and decrease the dissolution rate.
 However, surfactants may affect drug dissolution
in an unpredictable fashion. Low concentrations
of surfactants decrease the surface tension and
increase the rate of drug dissolution, whereas
higher surfactants concentrations tend to form
micelles with the drug and thus decrease the
dissolution rate.
 Large drug particles have a smaller surface area
and dissolve more slowly than smaller particles.
 High compression of tablets without sufficient
disintegrant may cause poor disintegration of a
compressed tablet
 Some excipients, such as sodium bicarbonate,
may change the pH of the medium surrounding
the active drug substance.
 Aspirin, a weak acid when formulated with
sodium bicarbonate, will form a water-soluble
salt in an alkaline medium, in which the drug
rapidly dissolves.
 The term for this process is dissolution in a
reactive medium. The solid drug dissolves rapidly
in the reactive solvent surrounding the solid
particle.
 However, as the dissolved drug molecules diffuse
outward into the bulk solvent, the drug may
precipitate out of solution with a very fine
particle size.
 These small particles have enormous collective
surface area, dispersing and redissolving readily
for more rapid absorption upon contact with the
mucosal surface.
Efek lubrikan terhadap kecepatan disolusi dan absorpsi
 BAGAIMANA UPAYA UNTUK
MENINGKATKAN KELARUTAN?
UPAYA-UPAYA MENINGKATKAN KELARUTAN
 Pembentukan komplek garam (theophylline to
aminophylline)
 Penggunaan pencegah pengendapan : H P M C , PVP,
PVA, P E G
 Pengubahan pH Lingkungan : pH = -log [H3O] +

contoh : buffer Aspirin

 Solubilisasi (pH dan misel)
 Solvent evaporation : nipedipin

 Co-solvency: P E G , P G or Ethanol

 Solid dispersi

 Mikropartikle

 Nanopartikel

 cocrystalization
REFERENCES
 Biopharmaceutics Application in Drug
Development, R. Krishna and L . Yu