PROSES BIOFARMASETIKA

Dr. apt. Sofi Nurmay Stiani, M.Sc

KONSEP LAJU PENYERAPAN ZAT AKTIF
BENTUK
SEDIAAN ZAT AKTIF ZAT AKTIF ZAT AKTIF
(ZAT AKTIF TERBEBASKAN TERLARUT TERABSORPSI
+EKSIPIEN)

LIBERASI DISOLUSI ABSORPSI

(Pelepasan) (Pelarutan) (Penyerapan)

LAJU PENYERAPAN ZAT AKTIF KE DALAM SIRKULASI SISTEMIK ADALAH

RESULTAN LAJU DARI SEDERETAN PROSES LIBERASI, DISOLUSI DAN
ABSORPSI
Faktor yang berpengaruh pada pelepasan, pelarutan dan absorpsi:

1. Faktor sifat fisika kimia zat

2. Faktor formulasi
3. Faktor fisiopatologi (faktor biologis)
a. Transport
b. pH saluran cerna
c. Pengosongan lambung dan motilitas saluran cerna
d. Enzim dan saluran cerna
e. Ekskresi asam empedu
f. Flora usus
g. Mal-absorpsi akibat kondisi penyakit
Laju Penyerapan Zat Aktif
• Laju Penyerapan zat aktif akan tergantung pada :
• 1. Karakter fisik0-kimia yang dapat
mempengaruhi proses penyerapan
• 2. Perbedaan sifat fisik0-kimia tersebut
menyebabkan perbedaan keterserapan zat aktif.
• 3. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik
di sekitar membran.
ABSORPSI, DISOLUSI DAN LAJU DIFUSI ZA
DALAM CAIRAN BIOLOGI
•• Parameter-parameter
  yang mempengaruhi proses pelarutan sesuai
persamaan Noyes-Whitney:
= (Cs – C)
• Keterangan:
• dw/dt : laju pelarutan
• W : berat zat aktif yg terlarut
• A : luas kontak permukaan senyawa yang tidak terlarut
• D : koefisien difusi ZA yg terlarut dlm pelarut (nilai tergantung pada
suhu dan pengadukan)
• C : jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dalam pelarut yang tersedia
• Cs : konsentrasi jenuh ZA (membatasi kelarutan dlm cairan di sekitar
partikel dengan tebal h)
• h : Tebal lapisan pelarut
dC/dt = K . A . (Cs – C)   = (Cs – C)

Persamaan ini menunjukkan :

1. ZA segera terlarut di dalam lapisan pelarut
yang sangat tipis di sekitar ZA hingga
diperoleh suatu larutan jenuh.
2. ZA terlarut pada lapisan jenuh akan terdifusi
ke lapisan tak jenuh.
3. Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi
penyerapan ZA ke dalam sistem sistemik
• Kecepatan disolusi dan kelarutan merupakan
parameter yang sangat penting dalam mendesain
suatu sediaan farmasi khususnya obat peroral.
• Sesuai diagram alir pada gambar 1, suatu sediaan
sebelum diabsorbsi di dalam darah, cairan tubuh
lain, dan jaringan. Kelarutan obat merupakan
proses awal yang terjadi dalam cairan pencernaan
sebelum bahan obat diabsorbsi di tempat absorbsi
obat (k1,k2,k3) (Cartensen, 1977).
• Sediaan yang tingkat kelarutannya tinggi maka kecepatan disolusi
zat aktif dari bentuk sediaan akan lebih cepat, sebaliknya sediaan
yang kecepatan disolusinya rendah maka kecepatan disolusi zat
aktif dari bentuk sediaan akan lebih lambat, sehingga laju absorbsi
obat lebih lambat dan menghasilkan bioavailabilitas yang rendah
(Abdou, 1989).

• Obat oral yang memiliki kecepatan disolusi yang rendah sering

membutuhkan dosis yang tinggi untuk memperbaiki absorbsi dan
efektivitas obat yang rendah agar mencapai konsentrasi terapeutik
(Kusumo & Mita, n.d.).

• Pengatasan dengan peningkatan dosis obat merupakan alternatif

solusi yang kurang aman sehingga peneliti telah banyak melakukan
modifikasi fisika, kimia, dan teknik lainnya untuk meningkatkan
kecepatan disolusi.
FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA
LAJU PELARUTAN ZA

1. Ukuran partikel
2. Kelarutan ZA
a. Modifikasi keadaan kimia obat (pembentukan garam,
ester)
b. Modofikasi keadaan fisik obat (bentuk kristal atau
amorf, polimorfisa, solvat, hidrat)
c. Formulasi dan teknologi (pembentukan eutektik dan
larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yg dpt
mengubah ketetapan dielektrik cairan, bahan pelarut
miselar, penyalutan dengan senyawa hidrofil.
UKURAN PARTIKEL
1. Laju kelarutan berbanding langsung dengan luas
permukaan efektif dari ZA yg kontak
2. Penurunan ukuran partikel ZA, akan
meningkatkan luas permukaan kontak ZA dan
pelarut.
3. Ada hubungan linear antara kecepatan absorpsi
obat dengan logarisme luas permukaannya, cont:
pemberian Griseovulvin yg berbentuk mikro
memberikan kadar dalam darah yg sama dg 1
gram griseovulvin dalam bentuk sediaan biasa
UKURAN PARTIKEL
• 
Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi
bila pengecilan ukuran tsb mempengaruhi proses pelarutan.
Pengurangan ukuran partikel berperan tidak hanya pada laju
penyerapan tetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu
senyawa.
Log =
S= klarutan partikel yg dimikronisasi
So= klarutan partikel yg tidak dimikronisasi
= tegangan permukaan
V = volume molar
R=tetapan gas
T= suhu mutlak
r = jari-jari partikel
• Bahan-bahan yg diketahui ada perbedaan absorpsi
bila diberikan dlm bentuk halus dengan yg tidak
halus:
Aspirin, Chloramfenicol, digoxin, barbiturat,
griseovulvin, spironolacton, sulfadiazin,
nitrofurantoin, hydroxyprogesteron asetat,
sulfamethoxin, sulfathiazole, tetrasiklin, tolnbutamid.
Cara untuk mempengaruhi kelarutan :
1. Kimia (perubahan kimia dengan pembentukan
garam, kompleks, ester dll).
2. Fisik (Perubahan bentuk kristal ZA, solvent dna
hidrat.
3. Farmasetik penambahan eksipien (bahan pelarut,
pembentukan kompleks, dll)
Pembentukan Garam
• Obat yang terionisasi lebih mudah larut dalam air.
• Pembentukan garam bertujuan untuk merubah
senyawa asam basa yg sukar larut dalam air
menjadi bentuk garamnya  peningkatan laju
pelarutan.
• Contoh : Penisillin, Barbiturat, Tolbutamid,
Vitamin yang larut dalam air, tetrasiklin, preparat
sulfa, quinine (kina), quinidine 200mg atau 300
mg (antiaritmia)
Pembentukan Ester
• Daya larut serta kecepatan melarut obat dapat
dimodifikasi membentuk ester
• Kelebihan:
1. Menghindari penguraian ZA di lambung, contoh ester
dr Leucomycine dan Erytromycin memungkinkan obat
tdk rusak pada suasana asam di lambung.
2. Memperpanjang/menghambat aksi berbagai ZA, cont:
esterifikasi dari hormon steroid
3. Menutupi rasa tidak enak, Chloramfenicol palmitat dan
Chloramfenicol stearat baru dihidrolisis di usus halus
dimana terbebaskan Chloramfenicol.
 Bentuk Kristal dan Amorf
• Bentuk amorf tidak mempunyai struktur ttt, ada ketidak teraturan
dalam tiga dimensinya . Secara umum amorf lebih mudah larut
dibandingkan bentuk kristalnya. Contoh : Novobiocin (AB)
kelarutan amorf 10xlipat dari kristal
• Pelarutan fasa amorf tidak memerlukan energy tinggi seperti yang
diperlukan pada fase kristalin untuk memecah kisi Kristal.

APIGENIN

Powder X-Ray diffraction digunkan untuk

melihat derajat kristalinitas
Pengaruh Polimorfisme
• Polimorfisme terjadi bila suatu bahan/zat
menghablur dlm berbagai bentuk kristal yang
berbeda akibat suhu, tekanan, dan kondisi
penyimpanan. Cont: steroid, sulfanilamid,
barbiturat, kloramfenikol palmitat merupakan
contoh klasik karen punya polimorf A,B,C dan
bentuk amorf. Hanya bentuk polimorf B dan
bentuk amorf yg dapat dihidrolisasi oleh
esterase usus.
Bentuk Solvat dan Hidrat
• Saat pembentukan kristal, cairan-pelarut dapat
membentuk ikatan stabil dengan obat yg disebut
SOLVAT, jika air sebagai pelarut, maka disebut
HIDRAT. Bentuk hidrat memiliki sifat fisik yg
berbeda dari anhidratnya terutama disolusi.
Misal : Ampicillin anhidrat lebih mudah larut
dibandingkan Ampocillin trihidrat
FAKTOR FORMULASI DAN TEKNOLOGI
• Metode yg paling banyak digunakan untuk
meningkatkan pelarutan:
1. Penggunaan prosedur teknologi yg dapat mengubah
keadaan fisik ZA (pembentukan eutektik).
2. Penggunaan bahan pelarut (co solut), yg dapat:
a. Membentuk larutan padat dan kompleks
b. Mengubah tetapan dielektrik (pengukur
kepolaran) cairan pelarut
3. Bahan pelarut Miseler
4. Penyalutan dengan senyawa yang lebih hidrofil
Pembentukan Campuran Eutektik
(Eu=mudah; Tektis=meleleh)
• Eutektik terjadi jika 2 buah bahan padat dicampur
membentuk paduan cair karena turunnya titik lebur, dlm
keadaan ini kedua bahan/zat tetap berada dlm keadaan
molekuler.
• Campuran ini dibuat dengan meleburkan ke-2 zat tsb
mencampur hingga dinginmemadat menjadikan serbuk
(ZA berada pada dispersi molekuler padat).
• Jika campuran ini dilarutkan, maka akan segera melepaskan
ZA, shg kelarutan meningkat.
• Contoh campuran eutektik:
a. Urea dengan Kloramfenicol
b. Asam suksinat dengan griseovulvin
c. PVP dengan reserpin
d. As.Ascorbat dengan sulfatiasol
PEMBENTUKAN DENGAN KOMPLEKS
• Ikatan kompleks akan terbentuk jika 2 atau lebih bahan zat
terikat dengan kekuatan intermolekuler, ikatan hidrogen,
ikatan van der waals. Ik. Kompleks ini biasanya mudah larut
dari pada zat masing-masing.
• Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan,
tetapi kompleks tidak dapt melintasi membran. Namun krn
ik.dalam kompleks bersifat reversible, maka kompleks dapat
kembali terputus dan terserap oleh membran.
• Tujuan : memodifikasi sifat obat yg tidak diinginkan, tanpa
menghilangkan aktivitas farmakologinya.
• Contoh: Kompleks PEG dan as.salisilat, kompleks garam
kalsium dan tetrasiklin.
BAHAN YANG MEMODIFIKASI KONSTANTA
DIELEKTRIK LINGKUNGAN LARUTAN
• Penambahan senyawa ttt seperti gliserin,
polioksi-etilenglikol, propilenglikol dll dapat
mengubah tetapan dielektrik cairan fisiologik
sehingga memudahkan kelarutan
Solubilisasi dengan pembentukan Misela
• Molekul bahan-bahan yg mempengaruhi permukaan
berupa rantai lipofil dan sebagian hidrofil pd
konsentrasi ttt membentuk agregat yg disebut micella.
• Bagian polar molekul mengarah ke tengah di
lingkungan air yg memungkinkan termasuknya obat yg
bersifat lipofil (tdk latrut air).
• Mekanisme ini dapat menerangkan mengapa garam
empedu membentuk larutan seperti misela dalam
saluran cerna (intestinal), misella memungkinkan
absorpsi obat-obat yg relatif sulit larut dlm lingkungan
intestinal ini, misal : griseovulvin , hexaosterol.
PELAPISAN BAHAN YANG LEBIH HIDROFIL
• Partikel bahan-bahan atau zat aktif yg sulit larut
dlm air bisa dilapisi atau dibungkus dengan
dengan bahan yang sangat hidrofil, dengan cepat
dapat membasahi partikel obat, dan akan
mempengaruhi absorpsi, contoh : pelapisan obat
dalam larutan gummi arabicum
Review jurnal Farmasi galenika, Reynelda
2019
 Absorpsi

A
Obat
T

Penya
si Bebas
s-

Eliminasi

Bagan Proses setelah absorpsi obat di dalam badan

 Kontrol kecepatan pelarutan berfungsi untuk :
1. Optimasi formulasi sehingga diperoleh korelasi positif antara uji in vitro – in vivo
pertentangan pendapat: - agar hasil sesuai harus dijaga kondisi percobaan
- tidak perlu merepotkan kondisi percobaan

2. kontrol rutin sehabis fabrikasi

- Kontrol keseragaman kualitas antar batch sehabis fabrikasi

- Menjamin kualitas pelepasan obat in vitro dari bentuk sediaan padat

Dalam pabrik sebagai kontrol rutin kecepatan pelarutan memerlukan waktu yang
cepat (karena jumlah pemeriksaan yang banyak). Untuk itu dilakukan usaha:

a. Menyederhanakan alat dan prosedur kerja

b. Otomatisasi alat
c. Menaikkan kapasitas dan kualitas alat
d. Penanganan
e. oleh operator yang berpengalaman
 Definisi :
Menurut Aiache, disolusi adalah hilangnya kohesi suatu padatan karena pengaruh
cairan, yang menimbulkan dispersi homogen dalam bentuk
molekul atau ion.
Dalam biofarmasi, kecepatan disolusi digambarkan sebagai kecepatan pelepasan
obat/ zat aktif dari bentuk sediaannya setelah kontak dengan
cairan medium.

Disolusi adalah jumlah zat yang terlarut dari bentuk sediaan ke dalam medium
sebagai fungsi waktu, seperti diungkapkan dalam persamaan berikut ini:

dC/dt = k. S (Cs – C)

Keterangan:
dC/dt = jumlah zat yang terlarut tiap satuan waktu
K = tetapan kecepatan pelarutan
S = luas kontak muka
Cs = konsentrasi pada saat jenuh
C = konsentrasi yang terlarut pada saat t
Faktor-faktor yang mempengaruhi disolusi :
a. Sifat-sifat fisika kimia obat

1. faktor-faktor yang berhubungan dengan kelarutan,

bentuk polimorfi, hidrat dan solvatasi
bentuk asam bebas, basa bebas dan garamnya
Senyawa kompleks, campuran eutektik dan disersi padat
adanya surfaktan

2. faktor-faktor yang berhubungan dengan luas kontak muka

ukuran partikel
variasi buatan pabrik
Desintegrasi
 b. Macam alat yang digunakan

alat dengan sistem pengadukan luar

alat dengan sistem pengadukan dalam
alat dengan sistem aliran kontinyu
alat dengan sistem campuran

c. Kondisi percobaan:

Intensitas pengadukan
perbedaan konsentrasi
macam dan komposisi medium
temperatur
bentuk dan volume labu percobaan.

D. Formulasi dan metode fabrikasi

Jumlah dan macam bahan tambahan

Metode granulasi
Jumlah dan jenis surfaktan
Tekanan/kompresi
 Faktor yang berhubungan dengan sifat fisiko kimia obat

Faktor yang berhubungan dengan Kelarutan

1. Polimorfi

Zat yang mempunyai perbedaan susunan inti kristal, namun fase cair dan
fase gasnya identik.

2. Hidrat dan Solvat

Selama kristalisasi, air yang menempel pada zat hidrat
Pelarut organik yang menempel pada zat solvat

umumnya kecepatan disolusi bentuk anhidrat dalam medium air lebih besar
dibanding hidratnya
Senyawa yang memiliki bentuk hidrat atau solvat adalah:
Ampicillin; Kofein; Penisilin; Glutetimida; Quinin; Barbiturat, Kortikosteroid;
Tetrasiklin

Bentuk hidrat dan solvat dapat terjadi selama sintesa; fabrikasi;

penyimpanan suatu obat
3. Bentuk asam bebas, basa bebas atau garamnya
Asam bebas
Obat – garam organik + medium asam
(disolusi menurun)

Garamnya
Obat – basa bebas + medium asam (disolusi berubah)

4. Dispersi padat, eutektikum dan senyawa kompleks

Dispersi padat adalah suatu sistem yang terdiri dari satu atau beberapa zat aktif
yang terdispersi dalam keadaan padat dalam suatu zat pembawa
(matrix inert)
diperoleh dengan - pelelehan,
- pelarutan dan penguapan
- campuran keduanya.

Campuran dispersi padat dapat dibagi dalam 4 macam:

a. campuran eutektikum
b. Larutan padat
c. larutan kaca
d. Dispersi kristal amorf
a. campuran eutektikum

Merupakan campuran padat yang di peroleh dari 2 atau 3 senyawa yang

dilelehkan dan dipadatkan dengan cepat.

Hasilnya mempunyai titik lebur yang lebih rendah dari zat aslinya,
sehingga kalau campuran kontak dengan air (medium gastrik) akan
terlepas dalam bentuk kristal halus.

b. Larutan padat

Merupakan dispersi molekuler dari suatu zat (sukar larut) di dalam

molekul zat lain (sangat mudah larut).
- larutan padat interstisial
larutan zat terselip diantara pembawa dalam porsi yang sangat kecil
(0,41-0,59 kali jumlah pembawa)
- larutan padat substitusi
larutan berselang-seling dengan perbedaan diameter zat dan pelarut
tidak lebih dari 15 % (simetris dan tidak simetris)
• c. Larutan kaca

Merupakan sistem yang terdiri dari molekul atau partikel zat padat
yang larut atau terdispersi dalam zat pembawa tertentu.
- Griseovulfin dalam asam sitrat

• d. Dispersi kristal amorf

Dalam campuran in zat aktif dalam bentuk amorf
- Sulfatiazol amorf dalam kristal urea

Contoh zat pembawa dalam dispersi padat :

- polietilen-glikol (PEG) 4000, 6000
- polivinilpirolidon (PVP)
- urea, uretan,
- glukosa, sukrosa, galaktosa
- asam sitrat, suksinat dan deoksikolat
Faktor yang berhubungan dengan luas kontak muka

• Serbuk dan granul

- luas permukaan serbuk/granul ditentukan oleh jumlah, ukuran dan

bentuk partikel
- Setelah kontak dengan medium, maka luas permukaan turun se-
cara eksponensial
Penurunan luas kontak muka diungkapkan dalam persamaan berikut :

S = So.e-ks (t-to)
Dimana :
S = luas permukaan setelah waktu t
So = luas permukaan mula-mula
ks = tetapan

Persamaan ini berlaku untuk kecepatan pelarutan yang termasuk orde satu,
dalam kondisi percobaan sink.
 Tablet atau kapsul
• Perubahan luas kontak muka tablet/kapsul sebagai fungsi
waktu lebih kompleks.
• tablet/kapsul kontak dengan air desintegrasi & agregasi
• diikuti dengan kenaikan mendadak luas permukaan (S) sampai
maksimum, untuk kemudian menurun sampai semua zat larut.

Selain itu masalah luas permukaan (S) juga dijumpai sebagai

akibat variasi buatan pabrik.
Adanya perbedaan dalam prosedur sintesa pembuatan zat aktif,
maka hasil akhir berbeda sifat fisika kimianya termasuk ukuran
partikel dan ini akan berpengaruh pada kecepatan pelarutan zat
aktif
Alat disolusi dengan sistem pengadukan luar
• Wadah sediaan berputar dan menimbulkan gerakan medium

a. metode flakon berputar (Soeder dan Ellenbogen)

Alat : botol/flakon kapasitas 75 ml (diisi medium 60 ml).
diletakkan tegak lurus pada poros horizontal dan berputar
dengan kecepatan 40 rpm.
Tablet/sediaan yang diperiksa dimasukkan langsung ke
dalam flakon.
Jumlah flakon sesuai dengan jumlah pengambilan sampel.
Setiap waktu tertentu flakon diambil dan zat aktif yang larut
dalam medium ditentukan kadarnya

Modifikasi alat ini : volume flakon menjadi 90 ml dan

kecepatan putar 0,9 sampai 2,4 rpm.
b. Alat Wruble
Hampir sama dengan flakon berputar
Alat : sebuah plat vertikal yang berputar pada poros horizontal,
Pada plat tersebut diletakkan tabung atau flakon yang berisi tablet yang diperiksa.
kecepatan putar 6 – 12 rpm

c. Alat Mac Donald

bergerak secara bergoyang pada poros sentral
bentuk alat seperti huruf V
kecepatan gerak 25 goyangan permenit

d. Metode labu berputar (Gibaldi dan Weintraub)

Alat : labu alas bulat diameter 16 cm, berputar pd poros horizontal
kecepatan putar 1,2 rpm
Alat dengan sistem pengadukan dalam

• Gerakan medium disebabkan oleh putaran pengaduk yang

dihubungkan dengan motor pemutar.
• Bentuk pengaduk : baling-baling, basket dan dayung dapat juga
digunakan pengaduk magnet.

Ada dua macam tipe alat yang termasuk sistem ini :

a. Sediaan langsung dimasukkan kedalam sistem pengaduk.

Metode tabung desintegrasi NF XIII

Terdiri dari enam tabung yang bergerak ke atas dan ke bawah
dengan frekuensi 21 dan 32 gerakan per menit
amplitudonya 5 sampai 6 cm.
Tablet dimasukkan ke dalam tabung, dan percobaan dilakukan
dengan medium dan temperatur tertentu.
Sagian bawah tabung ditutup dengan ayakan mesh 10.
Metode basket USP
• Alat : labu kapasitas 1 liter dengan alas sedikit konkaf (USP XIX)
atau bulat (USP XX), dilengkapi dengan 4 lobang, satu ditengah
tempat masuknya pengaduk yang berupa basket.
Volume medium 900 ml. putaran basket 25 sampai 200 rpm.

Sediaan dimasukkan ke dalam labu diluar pengaduk

Metode Beker (Levy dan Hayes)

Alat : beker glas 400 ml, berisi medium 250 ml, dilengkapi dengan
pengaduk baling baling, berputar antara 20 sampai 60 rpm.
diameter baling-baling 5 cm. Pengaduk dimasukkan ke dalam
medium dengan kedalaman 27 mm. Satu atau beberapa tablet
dimasukkan langsung ke dalam beker dan zat aktif yang larut
ditetapkan kadarnya

Modifikasi alat ini terletak pada ukuran beker dari 350 sampai 500
ml.
 N0. Nama zat aktif Jumlah polimorfi

1 Novobiosin 2
2 Barbital 4
3 Chloramfenikol (palmitat) 3
4 Cortison asetat 5
5 Hexametason (asetat) 4
6 Estradiol 4
7 Flourocortison (asetat) 4
Jumlah polimorfi 8 Fluocinolon asetonid 2
beberapa macam 9 Hidrokortison 4
zat yang 10 Hidrokortison asetat 2
11 Hidrokortison butil asetat 2
digunakan dalam 12 Riboflavin 3
pengobatan 13 Metil Prednisolon 2
14 Metil Testosteron 1
15 Prednisolon 3
16 Prednisolon asetat 1
17 Prednisolon butil asetat 4
18 Prednisolon fosfat 1
19 Prednisolon metil asetat 3
20 Prednison 2
21 Prednison asetat 2
22 Sulfatiazol 3
23 Asetosal 2-7
DATA KELARUTAN DAN KECEPATAN
PELARUTAN AMPICILLIN
Medium Air HCl 0,053 N
Ampicillin Anhidrat Trihidrat Anhidrat Trihidrat
Kelarutan (mg/l) 10,2 8,4 34,5 35,1

Kecep. Pelarutan 3,94 3,85 35,6 32,6

(μg/cm2/s)
Cari istilah ini dan tulis contohnya

1. Campuran Eutektik
2. Prodrug
3. Polimorfi
4. Dispersi padat