Sistem penghantaran obat transdermal spray-on

Pengantar: Penghantaran obat transdermal memiliki keunggulan superior dibandingkan rute

pemberian lainnya, terutama meminimalkan metabolismepertama. Pengiriman obat
transdermal ditantang oleh sifat penghalang kulit. Banyak teknologi telah dikembangkan
untuk mengatasi permeabilitas kulit yang relatif rendah, termasuk sistem transdermal
semprot. Area yang dicakup: Transdermal spray-on system (TSS) biasanya terdiri dari
larutan yang mengandung obat, pelarut yang mudah menguap dan dalam banyak kasus
peningkat penetrasi kimia. TSS mempromosikan pengiriman obat melalui interaksi yang
kompleks antara penguapan pelarut dan obat--penyeret pelarut ke dalam kulit. Pelarut volatil
membawa obat ke lapisan atas stratum korneum, dan saat pelarut volatil menguap, terjadi
peningkatan aktivitas termodinamika obat yang mengakibatkan peningkatan pemuatan obat
di kulit.
Pendapat ahli: TSS mudah diterapkan, memberikan dosis obat yang fleksibel dan terkait
dengan insiden iritasi kulit yang lebih rendah. TSS menyediakan produk cepat kering di
mana pelarut yang mudah menguap memungkinkan distribusi obat yang seragam dengan
deposisi pembawa minimal pada kulit. TSS memastikan pemberian dosis yang tepat yang
menarik secara estetika dan menghilangkan kekhawatiran tentang sisa obat yang terkait
dengan patch transdermal. Selain itu, ini memberikan alternatif yang lebih baik untuk produk
transdermal tradisional karena kemudahan pengembangan dan pembuatan produk.

1. Pendahuluan
1.1 Sistem penghantaran obat transdermal dan semprotan transdermal
Kulit berfungsi sebagai membran pelindung dengan membatasi karakteristik fisikokimia
permean yang secara signifikan dapat mengatasi penghalang yang kuat. Permeasi obat
pasif di seluruh kulit kompatibel dengan sejumlah obat yang memiliki lipofilisitas yang sesuai
dan berat molekul kecil (biasanya di bawah 500 Da) [1-4]. Meskipun ada banyak kondisi
yang secara efektif diobati dengan produk transdermal, termasuk angina, hipertensi,
berhenti merokok, mabuk perjalanan dan defisiensi hormon, jumlah obat yang dimasukkan
ke dalam transdermal terbatas. Dalam tiga dekade terakhir, banyak pendekatan telah
muncul untuk meningkatkan pengiriman obat transdermal (TDD) [3,5-14]. Meskipun dedikasi
ilmiah untuk memperluas portofolio obat transdermal disampaikan [8,9,15,16], jumlah produk
transdermal yang tersedia secara komersial terbatas [3,17,18]. Pada dasarnya jumlah
produk transdermal tetap stagnan dalam beberapa tahun terakhir. Perubahan produk
transdermal saat ini hanya kecil terutama karena terbatasnya jumlah produsen khusus di
bidang pengembangan patch transdermal.
TDD terutama dalam bentuk patch transdermal (Tabel 1). Patch transdermal rumit
dan terkait dengan masalah keamanan dan biaya karena kandungan obat yang tinggi;
konsentrasi obat yang tinggi diperlukan untuk mempertahankan fluks obat yang cukup di
seluruh kulit yang penting untuk mencapai efisiensi terapeutik. Dalam kebanyakan kasus,
patch transdermal mempertahankan sekitar 90% dari konsentrasi obat awal setelah waktu
pemakaian yang ditunjukkan [19] (Lidoderm setelah waktu pemakaian yang diusulkan akan
mempertahankan sekitar 97% dari kandungan obat awal), menimbulkan masalah keamanan
yang serius karena kecelakaan. paparan obat serta penyalahgunaan obat yang disengaja
[20,21]. Baru-baru ini, sistem semprot transdermal (TSSs) telah menerima pengakuan
substansial, terutama setelah keberhasilan Evamist (sistem transdermal semprot estradiol)
[22,23]. Perbandingan antara TDD semprot dan sistem pengiriman transdermal umum
tercantum dalam Tabel 1. TSS mudah diterapkan pada kulit menciptakan film pengeringan
cepat yang ditoleransi dengan baik, menjadikannya alternatif yang lebih baik untuk patch
transdermal dan sistem gel. Pengembangan sistem semprot mungkin bermanfaat dalam
membuat produk transdermal dengan peningkatan keamanan, tolerabilitas dan
pengurangan risiko penyalahgunaan. TSS selanjutnya memiliki daya tarik kosmetik yang
unggul dengan keuntungan diterapkan secara terpisah pada kulit, yaitu pengiriman tambalan
tanpa tambalan atau pengiriman kulit yang tidak terlihat. Selain itu, hemat biaya karena
kemudahan pembuatan dan pengembangan, memberikan alternatif yang menarik untuk
desain tambalan transdermal yang rumit.

2. Tinjauan pasar sistem semprot

transdermal Penghantaran obat semprot transdermal menawarkan banyak keuntungan
dibandingkan sistem TDD pasif konvensional (Tabel 1) [24]. Terutama, TSS adalah metode
pengiriman obat noninvasif yang memberikan dosis fleksibel dengan penyerapan cepat,
pengeringan cepat dan pengurangan risiko transfer dan kehilangan obat. Produk semprotan
telah berhasil digunakan pada kulit untuk indikasi lokal dan topikal, dengan kemajuan terkini
yang memungkinkan pemberian obat secara sistemik. Daftar tahap pengembangan untuk
sejumlah sistem semprot transdermal disajikan pada Tabel 2. Salah satu TSS pertama untuk
indikasi sistemik adalah semprotan estradiol yang disetujui oleh FDA pada tahun 2007
dengan nama Evamist. Penjualan bersih Evamist di Amerika Serikat adalah sekitar $10 juta
per tahun.
Testosteron (sistem transdermal dosis terukur) MDTS untuk pengobatan gangguan
hasrat seksual hipoaktif dipatenkan sebagai teknologi pengiriman obat semprot transdermal
generasi baru. Pada tahun 2010, diumumkan bahwa perjanjian pengembangan dan
komersialisasi antara FemPharm dan Vivus, yang dimulai pada tahun 2004 untuk Luramist,
dihentikan. Tantangan pengembangan produk dikaitkan dengan kekhawatiran mengenai
persyaratan keamanan jangka panjang untuk persetujuan produk testosteron pada wanita
dan bukan teknologi yang digunakan.
Empat tahun setelah peluncuran Evamist di pasar AS, TDSC mengumumkan
pengembangan tahap akhir Testagen. Testagen adalah sistem semprot untuk pengobatan
kadar testosteron rendah pada pria, suatu kondisi yang mempengaruhi sekitar 14 juta pria di
Amerika Serikat. Testagen berspekulasi untuk merevolusi pengiriman testosteron dengan
meningkatkan tingkat penyerapan dan menurunkan sisa obat pada kulit. Pengembangan
sistem testosteron transdermal spray-on bertemu dengan spekulasi mengenai keamanan
produk terutama meningkatkan kekhawatiran paparan obat yang tidak disengaja oleh pihak
ketiga. Produk volatil transdermal testosteron yang dipasarkan di bawah Axiron telah
disetujui di Amerika Serikat sebagai sistem pengiriman nonspray. Axiron saat ini dipasarkan
sebagai larutan yang dituangkan ke dalam cangkir aplikator dan dioleskan ke ketiak,
kekhawatiran terkait dengan semprotan testosteron mungkin menjadi alasan modifikasi
dalam metode aplikasi.

3. Permeasi obat dari sistem semprot evaporatif

Mekanisme pengendapan obat dari sistem pelarut yang mudah menguap disajikan pada
Gambar 1. Pelarut yang mudah menguap membawa obat ke lapisan atas stratum korneum
(SC) sebelum penguapan pelarut (melalui ketebalan X dari SC seperti yang ditunjukkan
pada Gambar 1 ~ 10% dari SC) [25]. Dosis saturasi SC (Msat) tergantung pada laju
penguapan pelarut yang mudah menguap dan kedalaman penetrasi sistem pembawa
pelarut.
 di mana Csat adalah konsentrasi saturasi SC, Msat dosis saturasi, h ketebalan SC.
Setiap obat yang ada melebihi dosis saturasi SC (Msat) tetap sebagai deposit pada
permukaan SC.

Berdasarkan teori di atas, penetrasi obat melintasi kulit diperkirakan mencapai

puncaknya setelah pengendapan obat di kulit dari pelarut yang mudah menguap, yaitu, efek
ledakan obat awal [26]. Dengan demikian, jam awal setelah aplikasi akan menunjukkan
penetrasi obat tertinggi (fluks obat tertinggi), diikuti dengan penurunan bertahap. Obat yang
tersisa disimpan pada kulit dianggap bertindak sebagai reservoir untuk mempertahankan
tingkat saturasi obat yang konstan.

Tabel 1. Keuntungan dan kerugian dari transdermal pasifsistem pengiriman obat

sistemPengiriman Keuntungan Kerugian

transdermal sistem -Terus-menerus dan -Kompatibel dengan kecil

pengiriman obat berkelanjutan pelepasan -lipophilic molekul obat Obat
obat Molekul harus kuat
-Avoids puncak obat tingkat
plasma dan melalui
-Kurang administrasi sering
dan durasi yang lebih lama

Patch -Oklusif di alam ditentukan -Tinggi residu

-Menghindari transfer obat
karena kontak
-Pemberian obat berhenti
dengan penghapusan patch
-Luas permukaan aplikasi
yang
obat di patch setelah waktu
pakai
-Adhesi bervariasi dengan
jenis patch, kulit dan kondisi
lingkungan - Berhubungan
dengan iritasi dan
hipersensitivitasdosis tetap
-Pembuatan dan
pengembangannya rumit

Gel/salep kulit -Pemberian-Aplikasi fleksibel -Nonocclusive

terpisah pada kulit -Obat
sisa hanya pada permukaan
kulit
-Berhubungan dengan iritasi
yang lebih sedikit karena
sifat
nonoklusif -Pemberian dosis
sehingga rentan terhadap
transfer obat melalui kontak
kulit
-Memerlukan s luas
permukaan aplikasi yang
besar
-Variabilitas dalam area
aplikasi

Spray-on -Aplikasi terpisah pada kulit -Dapatkosmetik

-Biasanya diterapkan pada
area permukaan kulit yang
ditentukan dengan
menggunakan aplikator
dosis terukur
-Obat sisa hanya pada
permukaan kulit
-Nonocclusive karena itu
rentan terhadap transfer
obat melalui kontak kulit
-Biasanya lebih dari 50%
obat tertinggal di permukaan
kulit
 -Pemberian dosis fleksibel
- Terkait dengan iritasi yang
lebih sedikit karena sifat
nonoklusif -Pengembangan
dan pembuatan yang hemat
biaya dan disederhanakan
diterima secara

di SC, yang pada gilirannya diatur oleh laju disolusi obat padat. Ada pertimbangan lain
termasuk oklusi kulit baik setelah penguapan atau selama penguapan pelarut yang mudah
menguap, dosis obat yang diterapkan dan aliran udara di atas kulit.

3.1 Depot obat di kulit

Sistem transdermal spray-on memberikan obat ke dalam SC, sehingga menciptakan
reservoir atau depot untuk permeasi selanjutnya obat ke lapisan kulit yang lebih dalam
[28-31]. Kelebihan obat yang disimpan pada permukaan kulit dihipotesiskan untuk
mempertahankan tingkat saturasi obat di SC [5,26,27,32]. Sebuah studi baru-baru ini
berfokus pada pengembangan TSS testosteron, menunjukkan bahwa konsentrasi
testosteron plasma meningkat segera setelah aplikasi TSS dan memuncak dalam 2 jam
pertama diikuti dengan penurunan bertahap [5]. Dalam penelitian serupa di mana fentanil
diendapkan pada kulit dari pelarut yang mudah menguap, jumlah obat di kulit dan yang
tersisa di permukaan kulit diukur. Disimpulkan bahwa > 50% dari dosis fentanil yang
diterapkan tetap berada di permukaan kulit, dan biasanya <20% obat meresap ke dalam
kulit setelah 24 jam [1]. Pengamatan tersebut menarik karena dampak terbatas dari deposit
obat pada permukaan kulit setelah penguapan pelarut; menunjukkan bahwa kelebihan obat
pada kulit tidak begitu penting dalam mempertahankan efisiensi terapeutik setelah depot
obat di kulit terbentuk.
Evamist memberikan sekitar 21 g estradiol setelah dosis 1,53 mg, menunjukkan
bioavailabilitas yang relatif rendah. Selanjutnya, dalam studi klinis tidak ada profil
farmakokinetik linier yang diamati dengan peningkatan dosis estradiol yang diterapkan pada
area aplikasi kulit yang sama [29,33,34]. Ketersediaan hayati Evamist yang relatif rendah
dapat dijelaskan dengan penggunaan konsentrasi obat yang melebihi kelarutan obat dalam
SC (dosis kecil ini tampaknya merupakan dosis yang tersedia untuk permeasi dan kelebihan
obat pada permukaan kulit berkontribusi minimal). Dalam studi yang sama, mencuci
permukaan kulit untuk menghilangkan kelebihan obat yang disimpan pada kulit setelah 30
menit aplikasi menunjukkan dampak yang tidak signifikan pada bioavailabilitas. Faktanya,
aplikasi Evamist yang diikuti dengan pencucian permukaan kulit menghasilkan AUC
estradiol yang lebih tinggi pada kelompok yang diobati dengan semprotan transdermal
dibandingkan dengan tanpa pencucian kulit. Peningkatan permeasi estradiol dengan
pencucian kulit mungkin disebabkan oleh penggunaan sabun selama protokol pencucian
kulit yang pada gilirannya meningkatkan permeabilitas kulit estradiol. TSS biasanya
mengandung konsentrasi obat yang tinggi (Tabel 3) dibandingkan dengan produk
transdermal lainnya. Berdasarkan mekanisme pengenalan obat sistem transdermal semprot
dan dampak rendah dari obat yang disimpan berlebih pada permukaan kulit, tampaknya
konsentrasi obat yang digunakan dalam TSS yang dipasarkan mungkin lebih tinggi dari yang
diperlukan.

3.2 Evaporasi pelarut dan kinetika lewat jenuh

Supersaturasi adalah metode yang efektif untuk meningkatkan TDD [35], tetapi aplikasi
klinis diperumit oleh ketidakstabilan produk lewat jenuh di mana aktivitas termodinamika
obat melebihi kesatuan [36]. Sejumlah formulasi telah dikembangkan untuk membuat profil
obat lewat jenuh setelah aplikasi formulasi dengan penguapan komponen pelarut yang
mudah menguap [37]. TSS menyediakan mekanisme penghantaran obat lewat jenuh in situ
yang unik [38,39]. Obat ini stabil dalam formulasi awal dalam keadaan sub-jenuh, tetapi
ketika diterapkan pada kulit, pelarut yang mudah menguap menguap menghasilkan
peningkatan aktivitas termodinamika obat pada permukaan kulit [40], sejauh ada keadaan
lewat jenuh. [41]. Saat obat menjenuhkan sistem pelarut pada SC, SC akan menjadi jenuh
dengan obat dan sebagai sistem lewat jenuh ada pada permukaan SC, hal yang sama akan
terjadi pada SC. Menurut persamaan Higuchi 1960, dampak aktivitas termodinamika
permean pada laju permeasi obat melintasi kulit diidentifikasi sebagai (Persamaan 2): di
mana J adalah fluks obat melintasi kulit, aktivitas termodinamika obat pada kulit, D
difusi obat koefisien, A area yang tersedia untuk difusi obat, L ketebalan kulit dan g koefisien
aktivitas efektif obat di kulit.

Untuk profil obat lewat jenuh untuk tetap untuk jangka waktu yang signifikan,
keadaan obat termodinamika pada kulit harus tetap konstan dengan kristalisasi obat minimal
dan presipitasi [41,42]. Setelah obat pada kulit mengendap, sistem kembali ke keadaan
jenuh. Untuk alasan ini, penggunaan polimer antinucleant dalam sediaan transdermal yang
mudah menguap telah dievaluasi untuk mengurangi laju pengendapan obat [42].
Dimasukkannya agen antinucleant diyakini mungkin meningkatkan durasi keadaan jenuh
pada permukaan kulit [42]. Reid dkk. mengevaluasi dampak kinetika lewat jenuh pada
pelepasan beclomethasone dipropionate dari sistem semprot yang mudah menguap [43].
Reid dkk. menyimpulkan bahwa pemuatan obat yang tinggi dan konsentrasi pelarut volatil
yang tinggi menghasilkan pelepasan obat yang dipercepat dibandingkan dengan pemuatan
obat yang rendah dan konsentrasi pelarut volatil yang rendah, meskipun kristalisasi cepat
terkait dengan pemuatan obat yang tinggi. Studi lebih lanjut mengevaluasi penggunaan PVP
untuk mengurangi laju kristalisasi, namun penurunan profil pelepasan obat diamati mungkin
karena peningkatan viskositas film yang diendapkan, yang pada gilirannya dikaitkan dengan
penurunan difusivitas obat. Oleh karena itu, dalam sistem pengeringan cepat,
mempertahankan supersaturasi untuk jangka waktu yang lama mungkin tidak selalu
dikaitkan dengan peningkatan penghantaran obat, dan sistem lewat jenuh yang cepat
terbentuk mungkin lebih efisien.
Banyak TSSs mengandung penambah kimia nonvolatile yang dapat mengurangi
tingkat presipitasi obat. Karena obat biasanya memiliki kelarutan yang lebih tinggi dalam
pelarut yang mudah menguap daripada dalam penambah kimia, penyertaan penambah
kimia dalam produk ini tidak boleh membahayakan perubahan obat termodinamika yang
menguntungkan [35,39,44]. Dampak enhancer kimia pada viskositas film obat yang
disimpan pada permukaan kulit, dan oleh karena itu difusivitas obat belum dievaluasi.

3.3 Dampak pelarut yang mudah menguap Pelarutmudah menguap

organik yang, digunakan dalam TSS, mengantarkan obat ke SC, dan semakin lama waktu
kontak, semakin dalam penetrasi pelarut dan obat ke dalam kulit [26,45]. Pelarut organik
dalam TSS menghasilkan efek 'seret pelarut' yang membawa obat ke dalam SC yang
memungkinkan adanya dosis pemuatan obat SC awal dalam SC. Efek 'solvent-drag'
menjelaskan mengapa Wester et al. mengamati penetrasi perkutan yang lebih tinggi dari
14C DDT dan 14C benzopyrene dari aseton dibandingkan dengan tanah [46]. Dosis
pemuatan obat awal di SC menghasilkan pelepasan obat dari SC dan fluks yang lebih tinggi
pada jam-jam awal setelah aplikasi obat [47]. Coldman dkk. menyelidiki permeasi kulit
fluocinolone acetonide dari campuran co-pelarut yang berbeda [48]. Coldman dkk.
mengamati peningkatan penetrasi obat yang signifikan dari formulasi dengan peningkatan
rasio pelarut yang mudah menguap, mungkin karena besarnya perubahan yang lebih tinggi
dalam aktivitas termodinamika permeant dalam sistem ini serta obat yang lebih tinggi -
hambatan pelarut ke SC [48]. Oliveira dkk. mengevaluasi lebih lanjut dampak pelarut volatil
pada transpor permeant melintasi kulit dan mendokumentasikan peningkatan efisiensi
penetrasi dengan adanya pelarut volatil seperti etanol [49]. Dalam TSS, waktu kontak
pelarut yang mudah menguap dan laju penguapan akan menentukan kekuatan pendorong
obat ke dalam kulit. Dalam penelitian baru-baru ini, terbukti bahwa penyerapan DEET
melalui kulit secara konsisten lebih tinggi di seluruh sampel kulit yang dipasang di sel difusi
Franz di bangku lab daripada di lemari asam, karena aliran udara yang lebih tinggi di atas
sampel kulit di kemudian hari [26]. Oleh karena itu, laju penyerapan obat diharapkan
berbanding terbalik dengan laju penguapan pelarut dari pelarut yang mudah menguap, yang
bergantung pada aliran udara [27,50].

3.4 Dampak peningkat penetrasi kimia

TSS mengandung pelarut pembawa yang mudah menguap, obat, dan dalam banyak kasus,
peningkat penetrasi kimia. Penggunaan peningkat penetrasi kimia adalah strategi terkenal
untuk meningkatkan pengiriman obat di kulit [51-54]. Dampak enhancer kimia disimpan pada
kulit dari pelarut yang mudah menguap tidak sepenuhnya dipahami [30,55]. Peningkat
penetrasi transdermal yang paling umum digunakan setelah air adalah alkohol. Biasanya,
TSS mengandung alkohol yang mudah menguap sebagai pelarut pembawa. Dampak
alkohol yang mudah menguap pada permeasi kulit dari produk transdermal yang mudah
menguap adalah minimal karena penguapannya yang cepat; alkohol untuk meningkatkan
permeasi kulit alkohol - waktu kontak kulit sangat penting [56-58]. Dalam sebuah penelitian
baru-baru ini untuk menilai perembesan kulit yang ditingkatkan alkohol dari formulasi
disinfektan, disimpulkan bahwa alkohol tidak menginduksi peningkatan penyerapan kulit
yang relevan secara klinis dalam waktu 1 jam setelah aplikasi desinfektan. Studi ini
mendukung dampak yang dapat diabaikan dari alkohol dalam formulasi penguapan ini pada
perembesan kulit [59].
Banyak sistem transdermal evaporatif mengandung peningkat penetrasi bahan kimia
yang tidak mudah menguap. Misalnya, Evamist dan Axiron mengandung oktisalat sebagai
penambah permeasi. Peningkat kimiawi dalam produk ini memiliki mekanisme ganda unik
yang berdampak pada kulit: i) secara langsung; dan ii) mengubah aktivitas termodinamika
obat dengan baik [1]. Penambah kimia yang digunakan dalam produk ini akan menembus
SC yang menjenuhkan lapisan atas segera setelah aplikasi produk, mirip dengan 'seret
obat-pelarut.' Penambah kimia yang dipartisi ke dalam lipid antar sel SC menghasilkan
peningkatan fluiditas domain lipid dan penurunan viskositas mikro lipid [60]. Konsentrasi
enhancer kimia dalam domain lipid SC sebanding dengan efek peningkatan permeasi
[55,60,61]. Karena penambah kimia yang diendapkan pada permukaan kulit dari pelarut
yang mudah menguap memiliki aktivitas termodinamika yang mendekati kesatuan, efek
peningkatan penambah kimia dalam sistem yang mudah menguap akan menjadi efek
peningkatan maksimumnya. Secara tidak langsung, enhancer kimia dapat mengurangi laju
pengendapan obat. Penurunan tingkat presipitasi obat yang disimpan pada permukaan kulit
dapat mengakibatkan peningkatan fluks obat di kulit dengan mempromosikan pembubaran
obat dan mengisi kehilangan obat dari SC.
 Di sisi lain, pemberian bersama penambah kimia dengan obat dari pelarut yang
mudah menguap dapat mengakibatkan berkurangnya perembesan obat karena
pembentukan lapisan penambah pada permukaan kulit yang dapat: i) mengubah aktivitas
termodinamika obat yang tidak diinginkan; ii) mengurangi partisi obat ke dalam SC; iii)
mengubah viskositas dan densitas kendaraan yang mudah menguap sehingga mengurangi
'hambatan obat-pelarut'; dan/atau iv) mengeringkan SC. Karena peningkat kimiawi dalam
TSS memiliki sejumlah hasil yang tidak terduga, evaluasi peningkat kimiawi dalam bentuk
sediaan ini dan dampak selanjutnya menjadi penting. Dampak dari enhancer kimia akan
sangat tergantung pada obat yang digunakan, kelarutan obat dalam enhancer kimia dan
dampak enhancer kimia pada pelarut pembawa [24,30]. Enhancer kimia yang cocok untuk
digabungkan dalam sistem volatil transdermal perlu dengan cepat dipartisi ke dalam SC,
mengganggu domain lipid antar sel untuk mempromosikan partisi obat, tanpa banyak
mengubah densitas dan viskositas pelarut volatil [1,60,61].

3.5 Dampak oklusi

Hidrasi kulit diketahui meningkatkan difusivitas permean melalui membran [62]. Oklusi kulit
dikaitkan dengan pembengkakan korneosit dan peningkatan kadar air dari domain lipid antar
sel [63,64]. SC biasanya mengandung 5 - 15% air dan nilai ini meningkat dengan oklusi
menjadi sekitar 50% [65]. Peningkatan fluks obat yang terkait dengan oklusi kulit dapat
dikaitkan dengan: i) peningkatan fluiditas lipid interselular SC; ii) kemungkinan perubahan
dalam polaritas lipid antar sel; dan iii) pembubaran deposit obat pada permukaan kulit.
Sangat penting untuk memahami dampak oklusi, terutama untuk produk yang diaplikasikan
pada kulit yang terbuka, meskipun faktanya oklusi tidak diharapkan terjadi pada produk ini.
Peningkatan efek samping dapat terjadi karena peningkatan permeasi obat di bawah oklusi,
misalnya, kasus kematian yang dilaporkan pada wanita muda karena aplikasi anestesi
topikal di bawah oklusi sebelum laser hair removal [4]. Selain itu, hidrasi kulit juga dikaitkan
dengan kelarutan obat yang lebih tinggi di kulit [2]; steroid khususnya telah terbukti
menunjukkan 'efek reservoir', di mana penetrasi obat tambahan lama setelah pengobatan
steroid kulit terjadi sebagai akibat dari oklusi kulit.
Oklusi kulit setelah aplikasi TSS dapat dikaitkan dengan oklusi kulit yang disengaja
atau efek oklusi penambah kimia ketika penambah kimia tetap berada di permukaan kulit.
Oklusi kulit setelah penguapan pelarut yang mudah menguap dan pengendapan obat pada
permukaan kulit dapat mengakibatkan efek sinergis antara air dan penambah kimia yang
digunakan dalam TSS. Oleh karena itu, kulit oklusi terhidrasi dapat menunjukkan permeasi
obat yang lebih tinggi dibandingkan dengan kulit nonoklusi. Oklusi juga dapat
mengakibatkan kemungkinan pembubaran obat yang disimpan pada permukaan kulit yang
selanjutnya dapat mengisi kembali depot obat SC dan mempertahankan fluks obat untuk
jangka waktu yang lama.

4. Area aplikasi TSS

4.1 Sistem semprotan estradiol
Sejak tahun 1942, terapi penggantian hormon menggunakan sistem pengiriman baru telah
dikembangkan, terutama yang mampu mengurangi efek samping, oleh karena itu,
meningkatkan kepatuhan pasien [66,67]. TDD diyakini menjadi rute yang menarik untuk
pengiriman hormon [68-70]. Produk transdermal memiliki sejumlah masalah terkait,
termasuk variabilitas penyerapan, masalah adhesi dengan patch transdermal dan
kemungkinan iritasi kulit [18,71]. Penerapan sistem semprot volatil pada kulit bukanlah
aplikasi baru tetapi memperoleh perspektif baru setelah uji klinis yang dilaporkan dari
Australia [29,33,72]. Estradiol diformulasikan sebagai TSS menggunakan bahan kosmetik
umum, oktisalat, sebagai peningkat penetrasi [73]. Sistem semprotan estradiol transdermal
adalah larutan bening yang disemprotkan pada kulit dan mengering dalam satu menit
sehingga tidak menyebabkan iritasi kulit [74-76].
Dalam studi klinis baru-baru ini, sistem semprotan estradiol yang mudah menguap
diterapkan pada lengan bawah ventral (1 - 3 semprotan), setiap semprotan menghasilkan
sekitar 1 mg estradiol dan menutupi area permukaan kulit yang relatif besar (10 cm2).
Formulasi yang diterapkan mengering dalam <1 menit, dan dalam beberapa menit setelah
aplikasi, pasien dapat mencuci area tersebut tanpa berdampak pada ketersediaan hayati
obat. Dalam studi klinis yang diterbitkan, pasien diinstruksikan untuk menerapkan Evamist
selama 9 hari di mana rasio estradiol/estrone plasma setelah pengobatan sebanding dengan
yang dihasilkan oleh patch dan gel transdermal estradiol tanpa iritasi yang diamati [33,72].
Sistem transdermal hormon semprot dikaitkan dengan sejumlah kekhawatiran
karena penerapan hormon pada permukaan kulit yang terbuka yang dapat mengakibatkan
paparan yang tidak disengaja oleh pasangan, anak-anak, dan hewan peliharaan [23]. Selain
itu, obat yang disimpan pada kulit dapat dihilangkan karena pencucian atau gesekan yang
dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat [77]. Buster dkk. menyelidiki keamanan produk
estradiol TSS untuk mengatasi masalah transfer obat karena kontak kulit-ke-kulit [72].
Buster dkk. menyimpulkan bahwa transfer estradiol tidak terjadi di bawah kondisi pengujian.
Selanjutnya, pencucian situs aplikasi (1 jam setelah aplikasi) tidak berdampak pada
penyerapan estradiol [23,72]. Secara keseluruhan, penelitian telah menyimpulkan bahwa
semprotan estradiol transdermal merupakan alternatif yang efektif untuk oral serta patch
transdermal untuk pengobatan gejala vasomotor pada wanita pascamenopause.

4.2 Aplikasi Potensial

Mengikuti kesuksesan Evamist, Axiron menggunakan mekanisme serupa dari pengiriman
testosteron, tetapi sebagai solusi transdermal daripada sistem semprot (Tabel 2). Teknologi
patch transdermal memberikan profil farmakokinetik yang diinginkan untuk pengiriman
testosteron. Namun, temuan klinis telah menunjukkan bahwa pasien mengalami sejumlah
efek samping, termasuk lecet dan eritema dengan bercak transdermal [70,78]. Formulasi gel
testosteron dapat memberikan alternatif untuk patch transdermal tetapi beberapa di
antaranya tidak menginduksi kadar testosteron yang sebanding dan dalam banyak kasus
tidak dapat diprediksi [79]. Axiron, baru-baru ini disetujui di pasar AS, adalah larutan alkohol
testosteron yang mengandung octisalate sebagai penambah kimia (formula yang
menyerupai Evamist). Dalam studi klinis fase III untuk menilai farmakokinetik dan
kemanjuran formulasi testosteron 2% yang diterapkan setiap hari pada ketiak menunjukkan
bahwa pada hari ke 120, 84% pria yang terdaftar memiliki konsentrasi testosteron rata-rata
dalam kisaran normal (300 - 1050 ng/ dl). Sejak Axiron diterapkan pada ketiak, penelitian
lebih lanjut mengevaluasi dampak penggunaan deodoran dan mencuci area aplikasi.
Persentase pria dengan kadar testosteron normal adalah serupa antara subjek dengan dan
tanpa aplikasi deodoran, serta mereka yang mencuci tempat aplikasi setelah 2 jam aplikasi
[80].
Progestin telah berhasil digunakan dalam produk transdermal, dan baru-baru ini
formulasinya dalam sistem semprot sebagai kontrasepsi dievaluasi. Sebuah studi klinis kecil
mengevaluasi pengiriman nestorone (turunan 19 atau progesteron) dari TSS. Dosis 3 90 L,
menggunakan semprotan dosis terukur, diterapkan setiap hari ke lengan enam wanita
pascamenopause yang sehat. Tingkat serum nestorone mencapai puncaknya pada 20 jam
dan mendatar pada sekitar 285 pmol/l setelah 4 hari penggunaan setiap hari; dosis yang
secara klinis efektif dalam penyumbatan ovulasi dan kontrasepsi [81]. Lebih lanjut
disimpulkan bahwa waktu paruh eliminasi adalah sekitar 27 jam, memungkinkan fleksibilitas
dalam waktu dosis harian, terutama penting bagi beberapa wanita. Formulasi semprot yang
menggabungkan nestorone dan 17-etinilestradiol juga dievaluasi dalam studi klinis, dan
menghasilkan dosis serum yang memadai yang mampu menekan ovulasi [82].
Oxybutynin juga telah diformulasikan sebagai semprotan transdermal, tetapi tidak
pernah diuji dalam uji klinis [22]. Patch oxybutynin transdermal (dipasarkan sejak 2003)
melaporkan insiden efek samping antikolinergik yang lebih rendah (dibandingkan dengan
rute pengiriman lainnya) [83,84], tetapi dikaitkan dengan laporan tinggi tentang reaksi kulit
yang merugikan yang mempengaruhi antara 27 dan 73% subjek [85] . Karena efek samping
dari oxybutynin patch, sistem transdermal alternatif telah dipelajari [86,87]. Penggunaan
oxybutynin TSS dapat menurunkan insiden reaksi kulit, karena keberadaan sementara
bentuk sediaan pada kulit [22]. Faktor-faktor yang mempengaruhi tingkat kejenuhan
oxybutynin di TSS serta konsentrasi penambah kimia dinilai untuk mengoptimalkan sistem
transdermal yang mudah menguap [22,88]. Menariknya, permeasi oxybutynin pada
konsentrasi obat yang bervariasi (dalam kombinasi dengan oktisalat) dan berbagai tingkat
kejenuhan mengakibatkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam permeasi di seluruh
kulit [88]. Ini lebih lanjut mendukung hipotesis bahwa sekali SC jenuh dengan obat dan/atau
penambah kimia yang diendapkan pada permukaan kulit memiliki efek minimal pada
perembesan obat. Selanjutnya, profil permeasi oksibutinin mengikuti profil yang sama
dengan pelarut pembawa; mendukung bahwa obat - pelarut drag ke SC adalah faktor
pembatas untuk permeasi obat dari sistem volatil ini.
Patch fentanil transdermal banyak digunakan untuk manajemen nyeri kronis, namun
ditakuti oleh variabilitas dalam pemberian obat, iritasi, variabilitas kepatuhan patch serta
masalah regulasi dan keamanan [19,20,89-91]. Semprotan alternatif pada formulasi yang
mengandung fentanil, penambah kimia dan pelarut yang mudah menguap baru-baru ini
dievaluasi dan farmakokinetik fentanil setelah pemberian dievaluasi. Konsentrasi serum
keadaan stabil dicapai pada kisaran 0,4 - 2,2 ng/ml, meskipun tidak ada temuan penelitian
lebih lanjut yang diketahui telah dilaporkan pada manusia. Formulasi fentanil serupa
(Fentanil, oktisalat dan isopropil alkohol) telah disetujui dengan nama Recuvyra (50 mg/ml)
untuk digunakan pada anjing (2,7 mg/kg) sebelum operasi dan dirancang untuk mengontrol
rasa sakit hingga 4 hari (Tabel 2).
Kondisi klinis kulit, seperti psoriasis dan dermatitis atopik, lebih disukai diobati
dengan produk yang dioleskan. Namun, pengobatan topikal kronis dikaitkan dengan
sejumlah efek samping [92]. Pembentukan depot kortikosteroid kulit berkontribusi terhadap
toksisitas lokal yang terkait dengan produk ini, dan merupakan konsekuensi dari permeasi
lambat obat ini dari SC ke epidermis [93,94]. Sebuah studi baru-baru ini menyelidiki efek
komposisi TSS pada lokalisasi obat b-metason 17-valeratein pada kulit manusia [28].
Membandingkan karakteristik TSS yang mengandung hidrofluoroalkana, etanol, polivinil
pirolidon, isopropil miristat dan polietilen glikol menunjukkan bahwa penambahan pelarut
nonvolatil bertindak untuk menunda penguapan etanol, dan meningkatkan permeasi kulit
kortikosteroid. Ketika b-metason 17-valeratein TSS dibandingkan dengan formulasi topikal
komersial, TSS menyimpan lebih dari 6 kali lebih banyak obat ke dalam kulit, yang pada
gilirannya mendorong permeasi b-metason dari SC ke epidermis [28].

5. Kesimpulan
Produk transdermal tradisional bergantung pada peningkatan permeabilitas obat melalui
kulit melalui oklusi, yang sering mengakibatkan iritasi lokal dan efek samping. Sistem patch
transdermal juga menyediakan media yang sangat baik untuk pertumbuhan
mikroorganisme. Dari sudut pandang pasien, patch transdermal mungkin nyaman, tetapi
dalam banyak kasus tidak menarik secara kosmetik. Beberapa produsen memiliki
kemampuan untuk meningkatkan produksi patch transdermal, yang biasanya disertai
dengan banyak tantangan selama pengembangan dan pembuatan. Additionally clinical
success of transdermal patches requires the use of excessive drug concentrations in
patches. Furthermore, the stability and reproducibility of transdermal patch production pose
a major limitation. TSS represents an evaporative solvent system that results in passive drug
permeation in a nonocclusive manner [41]. Consequently, TSS is associated with low skin
irritation, providing uniform product/drug distribution on skin. Additionally from a
manufacturing perspective, TSS is associated with easier development and scale-up.

6. Expert opinion
TDD has numerous advantages yet the SC limits the drug candidates suitable for this route
of administration. Most transdermal products in the market are in the form of the transdermal
patch. Patients, now more than ever, are conscious of their confidentiality rights therefore it
is no surprise that with treatments such as hormone therapy and smoke cessation patients
will be more inclined to use products that are not visible to others. Volatile transdermal
products, also known as the invisible patch, recently have been shown to facilitate the
delivery of a number of drugs effectively into the systemic circulation being particularly useful
for hormone replacement therapy [23,33,34,72].
A spray-on transdermal system is a passive drug delivery system and therefore has
lower potential to cause skin irritation. Spray-on systems require minimal training for patient
self-administration, unlike complicated active transdermal delivery method, that is,
iontophoresis, sonophoresis and so on. Despite their numerous advantages, there are a
number of safety concerns associated with spray systems. Particularly being a spray-on
product, accidental exposure and application is a likely scenario. Drug adverse effect due to
accidental inhalation and unintentional application of these spray-on systems could be a
major limitation to their approval. It is therefore likely that drugs incorporated in TSS will be
met with speculations. Safety concerns are likely to be the reason that fentanyl, as a TSS,
was limited to use in veterinary applications, while testosterone volatile transdermal system
was formulated as a solution rather than a spray.
For the strategic development of a transdermal spray-on product, a more profound
understanding of its mechanism of drug delivery into skin is essential. Current studies
developing spray-on transdermals provide limited justification on dose selection in the
product. TSS application to intact skin results in the evaporation of the volatile vehicle and
saturation of the SC with drug. Therefore, a suitable drug candidate should have SC
solubility high enough to create a clinically relevant drug depot. Furthermore, volatile
solvents with high convective flow through the SC, and in which the drug has high solubility
would be the most appropriate carrier. Impact of solvent physicochemical characteristics on
drug--solvent drag into skin and on TSS efficiency requires further evaluation. Current
studies further fail to evaluate chemical enhancer impact on skin permeation of drug from
deposited formulations under clinically relevant conditions. The most commonly used
chemical enhancer in spray-on transdermals is octisalate, a common sunscreen ingredient.
Octisalate is a highly lipophilic chemical penetration enhancer and thus likely to be retained
in skin; therefore the long-term impact and use on skin integrity need further evaluation.
Although the mechanism of drug permeation from TSS is not clearly understood, the
development and manufacturing of TSS are simplified in contrast to more complicated
systems such as the transdermal patch. Although this is appealing from a development as
well as regulatory perspective, it poses a limitation for manufacturers that may not be willing
to invest in a simple formulation that is easily mimicked. One major limitation of evaporative
systems is the high drug concentrations incorporated in these formulations and the relatively
low bioavailability even when compared to other transdermal formulations (Table 3). From
the applied dose, over 50% of the drug remains deposited on the skin surface contributing
minimally, if any, to the overall drug bioavailability. This highlights the need for formulation
optimization and the justification of the high drug concentration used in TSS.
TDD, with its numerous advantages, is a field necessitating substantial dedication
and progress. Current scientific studies are concerned with expanding the drug candidates
compatible with skin delivery to include large molecules, biopharmaceuticals and vaccines
using active delivery methods. While active transdermal delivery would address this unmet
medical need, the application of which are limited in clinical practice due complexity of the
equipment used and associated high costs. TSSs are unlikely to introduce new drug
candidates for TDD. TSS will only be compatible with drug candidates suitable for passive
TDD. Therefore, TSS impact on the field of transdermal delivery will likely be focused on
patient acceptability and adherence rather than new transdermal drug applications.

Acknowledgment
The author would like to acknowledge Gerald Kasting for his insightful help and support.

Declaration of interest
The author has no relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity
with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed
in the manuscript. This includes employment, consultancies, honoraria, stock ownership or
options, expert testimony, grants or patents received or pending, or royalties.