Jadwal kuliah

No. Materi

I Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara

transdermal
II Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara
perkutan
III Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara
optalmik
IV Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan secara
parenteral
V Biofarmasetika Obat yang diberikan melalui paru-paru
VI & VII Metode Uji Ketersediaan Hayati
 Biofarmasi obat
sediaan obat yang
diberikan secara
transdermal
 Substansi
• Anatomi & fisiologi kulit
• Berbagai faktor yg mempengaruhi proses biofarmasetik
obat pada pemberian secara transdermal
• Evaluasi biofarmasetik sediaan transdermal
 Anatomi &
Fisiologi Kulit
 Kulit
• Merupakan organ terbesar
dr tubuh dgn luas area
total 2m2 pd manusia
dewasa
• Memiliki byk fungsi
terutama sbg sawar untuk :
• melindungi tubuh dr bhn
eksternal yg berbahaya
• mencegah penguapan air
keluar tubuh (150-250 ml
tiap hari per cm2)
 Kulit terdiri atas 3 lapis:

• Epidermis: epitel squamos berstrata dgn ketebalan 0,1 mm

• Dermis:
• jaringan konektif yg merupakan jaringan elastis yaitu kolagen,
tertanam pd matriks mukopolisakarida
• memberikan barrier minimal utk menghantarkan obat polar
• Sub kutan/hipodermis : lemak & jaringan konektif
• Note: Epidermis & Dermis, kecuali stratum korneum,
memiliki permeabilitas yg tinggi thd air
 Stratum korneum:
• Bagian terluar kulit, tebal 10-20 um
• terdiri atas keratin, korneosit yg dilapisi dgn daerah lamellar
lipid
• shg tahanan difusi meningkat
• Packing lamelral lipid berbentuk :
• karakter utama kristalin
• likuid ( sejml kecil)
• Kelompok lipid utama: ceramide, kolesterol & asam lemak
bebas
 Jalur Penetrasi per-kutan :
1. Absorbs molekul pada lapisan stratum korneum
(merupakan faktor pembatas): sebagai penghalang pasif
dimana tidak ada proses transport aktif
2. Berdifusi hingga viable epidermis
3. Melalui papilla dermis, kemudian molekul mencapai
mikrosirkulasi
Rute penetrasi mll S. korneum
Rute Trans-epidermal,
 Rute penetrasi mll S. korneum
• Trans-epidermal, terdiri dr rute:
• Trans-seluler: (molekul)
• jalur terpendek dmana bhn obat melewati membrane lipid maupun
korneosit
• memiliki resistansi yg besar thd penetrasi krn bhn obat hrs melewati
struktur lipofilik maupun hidrofilik
• Intra-seluler: (molekul)
• Rute umum, dmana bahan obat melintasi lipid antara korneosit
• Trans-appendageal: (btk ion)
• Melalui kelenjar & folikel rambut
• Memiliki kontribusi yg kecil thd penetrasi per kutan
 Kinetika Pelepasan Obat dari
Sediaan Transdermal
• Obat
• dilepas dr pembawa diikuti penetrasi obat mll kulit pd kecepatan yg sesuai &
dlm jml yg cukup utk menghasilkan konsentrasi aktif
• Difusi senyawa tak bermuatan (btk molekul) mll suatu membrane
dijabarkan dlm Hukum Fick:
• Hk. Fick pertama: menjelaskan proses difusi dlm lapisan kulit yi fluks
(kecepatan transfer obat per unit area)
• Fluks suatu senyawa (J.mol/cm2) per unit panjang (dx. cm) adalah proporsional
dengan gradient konsentrasi (dC) dan koefisien difusi (D.cm2/s)
• J = -D dC …………………………… (1)
dx
•
Penyederhanaan
difusi unidirectional dlm media
Hk. Fick kedua:
• persamaanHubungan C dan C : 0 v
isotropic adl:
P = C0/Cv ………………………(3)
• dM = DC0 ……………………(2) P : koefisien partisi permean antara
dt h membrane dan pembawa
• M : adl kumulatif massa dr permean yg • Substitusi persamaam 3 ke dalam
melintasi membrane tiap satuan luas pd persmaan 4;
waktu t
dm = DPCv …………………….(4)
• C0 : konsentrasi permean pd permukaan dh h
membrane (sangat sulit diukur)
• Koefisien permeabilitas kulit (Kp) dr
• h : ketebalan membrane permean mll membrane dinyatakan dgn
• Cv : konsentrasi permean dlm pembawa persamaan
(larutan donor) lebih mudah
Kp = PD ………………………..(5)
diukur/ditentukan,
h
• Substitusi persamaan 5 dalam
persamaan 4 :
 Faktor yang Mempengaruhi
Permeasi Transdermal

• Berdasarkan hukum Fick 1, faktor yang mempengaruhi

absorpsi transdermal yaitu:
1. faktor fisiologi kulit,
2. faktor sifat fisikokimia bahan aktif
3. faktor formulasi bentuk sediaan transdermal
• replikasi II : tebal membran 0,7 mm
menghasilkan transport kalium losartan
paling tinggi yaitu 79,95 µg,
• replikasi I : tebal membran 0,9 mm
menghasilkan transport kalium losartan
41,18 µg
• replikasi III dengan tebal membran 1,1
mm menghasilkan transport kalium
losartan 11,12 µg.
• makin tebal kulit maka makin tebal
lapisan lipid bilayer yang ada di stratum
corneum sehingga jumlah kalium losartan
yang tertranspor makin kecil.
Fitting WinSAAM model lima kompartemen kinetika orde pertama
dengan nilai parameter yang di fix-kan
Skema model lima kompartemen
dengan kinetika orde pertama
Parameter Fisikokimia yang mempengaruhi proses
biofarmasetik obat transdermal:

1. Koefisien partisi
2. Kelarutan/titik leleh
3. Dimensi molekuler
4. Ionisasi
 1. Koefisien partisi
• Partisi minyak-air merupakan karakteristik yg krusial dlm kemampuan
penembusan kulit, maka penetran harus memilki kelarutan dalam:
• lipid : factor penting untuk absorbs per-kutan
• air: agar dpt mcapai mikrosirkulasi pd dermal, krn lapisan epidermis dibawah S.korneum
bersifat aqueous,
• Pada peningkatan nilai koefisien partisi :
• nilai log Kp pd Hk. Fick akan meningkat -> memberikan peningkatan absorbs
• peningkatan selanjutnya :
• mencapai nilai batas -> lok Kp akan turun disebut Hubungan Parabolik
• Nilai koefisien partisi dgn range 2,0 – 2,5 : memberikan permeabilitas
maksimum
 2. Kelarutan/titik leleh
• Koefisien partisi minyak air (Ko/w) dpt didefenisikan sbb:
• Ko/w = Sminyak/Sair
• Koefisien partisi adl rasio dr kelarutan:
• harga Ko/w = 2 jg dpt ditunjukkan oleh molekul yg sgt tdk larut dlm minyak maupun air
• Bhn obat tsb hanya memiliki daya dorong yg kecil dlm melintasi kulit & berpenetrasi sgt
lambat.
• Pendekatan sederhana utk mengatsi hal tsb dgn use hubungan termodinamik
utk mengaitkan kelarutan dlm lipid dgn ttk leleh
• Utk seri senyawa kimia yg tdk saling berhubungan, tdp hubungan linier antara
fluks tunak dgn ttk leleh, shg dipilih senyawa dgn ttk leleh yg paling rendah.
 3. Dimensi molekuler
• Ukuran dan bentuk molekul merupakan faktor yg menentukan fluks dr
bhn obat melintasi membrane kulit
• Utk penyederhanaan, Berat molekul diuse sbg perkiraan dr volume
molekul dgn asumsi btk molekul adl sferis
• Molekul kecil melintasi membrane lebih cepat dr pd molekul besar.
• Bahan obat (molekul organic kecil) yg dpt menjadi kandidat
penghantaran transdermal terletak pd range yg sempit, yaitu 100 – 500
dalton. (pengaruh BM tsb tdk signifikan dibandingkan sifat koefisien
partisi)
• Pd molekul besar, (ex Peptida & protein) pengaruh BM thd fluks sgt
besar
 4. Ionisasi
• S. korneum adl sawar thd penghantaran transdermal yg dsbbkan
adanya membrane bilayer lipid, shg molekul terionisasi
merupakan penetran yg buruk pd penghantaran transdermal.
• Berdasarkan hipotesis partisi pH, asam dan basa lemah akan
terdisosiasi tgt pd pH formulasi:
• Hanya bahan obat yg tdk terionisasi yg dpt melintasi
membrane
• Bahan obat terionisasi melintasi membrane kulit mll rute trans-
appendageal (sedikit)
• Bahan obat tdk terionisasi melintasi membrane mll rute
interseluler,
 PBS
• Note:
• pH PBS pH 7,4 : pKa losartan adl 6  maka losartan
banyak dlm bentuk terion, shg mll rute tras-appendegael,
utk itu diperlukan enhancer utk merusak lapisan
S.korneum shg dpt mll rute trans-apendageal &
interseluler
• Utk mjd bentuk molekul : pH harus 2 level dibawah
harga pka jd sekitar pH 4
• if nilai pH = nilai pKa, maka bahan obat 50% btk ion &
50% btk molekul:
 Persamaan Handerson -Hasselbagh

Asam Basa
• pH = pka + log ionisasi • pH = pka + log ionisasi
unionisasi unionisasi

• % ionisasi: • % ionisasi:
= 100/1 + antilog (pka – pH) = 100/1 + antilog (pH – pka)

• % unionisasi: • % unionisasi:
= 100 – (% ionisasi) = 100 – (% ionisasi)
 Patch Transdermal losartan
• Dirancang pH 5
• Pka Losartan (Clark) : 5 - 6
• % ionisasi = 100/1 + antilog (pka – pH)
= 100/1 + antilog (5 – 5)
= 100/2
= 50 %
• % unionisasi = 100 – (% ionisasi)
= 100 – 50
= 50%
 Patch Transdermal losartan
• Dirancang pH 6
• Pka Losartan (Clark) : 5 - 6
• % ionisasi = 100/1 + antilog (pka – pH)
= 100/1 + antilog (5 – 6)
= 100/1,1
= 90,91 %
• % unionisasi = 100 – (% ionisasi)
= 100 – 50
= 9,09%
 Patch Transdermal losartan
• Dirancang pH 4
• Pka Losartan (Clark) : 5 - 6
• % ionisasi = 100/1 + antilog (pka – pH)
= 100/1 + antilog (5 – 4)
= 100/11
= 9,1 %
• % unionisasi = 100 – (% ionisasi)
= 100 – 50
= 90,9%
 Membran kulit
• membrane kulit alami :
• dapat berasal dr hewan ( tikus, kelinci, marmot, babi) & manusia
• pd mamalia ada bbrp variabel sgt bervariasi: ketebalan s.korneum,
jml kelenjar keringat & folikel rambut (Barry, 1983)
• membrane kulit sintetik, ada 3 jenis:
• membrane polimer berpori: selulosa asetat, selofan, poliamida
• membrane polimer tidak berpori: dimetil siloksan, asam tereftalat-
etilengliko, etil selulosa
• membrane lipida tidak berpori: asam kaprilat, sefalin & kolesterol
(Williams, 2003)
 Membran buatan
• Dapat dibuat dgn merendam kertas Whatman
no.1 dlm larutan Spangler (campuran 20%
m.zaitun, 15% m.kelapa, 15% asam oleat, 15%
vaselin album, 10% as palmitat, 10% paraffin
cair, 5% skualen, 5% kolesterol & 5% as. stearat
 Preparasi membran
• Persiapan membrane yg berasal dr hewan: pembersihan dr rambut,
bulu halus, otot dan lemak kmdian dibungkus dgn aluminium foil &
disimpan pd suhu -20oC (dpt btahan selama 455 hari tanpa adanya
perubahan permeabilitas dr kulit (Williams, 2003)
• Kulit hewan memilki relevansi dgn kulit manusia bila memiliki
kakteristik fisiologis & factor kimia yg menyerupai kulit manusia
• karakteristik fisiologis : morfologi, ketebalan & perfusi
kapilaritas
• factor kimia: komposisi lipid, enzim dan kandungan air.
• Relevansi kulit hewan & manusi dapat ditentukan mll
pengukuran koefisien permeabilitas (Veccia & Bunge,
2006) : ex Ular memiliki koefisien permeabilitas yg sgt
mirip dgn manusia wlp sec fisiologis & kimiawi tdk
memiliki kemiripan dgn kulit manusia
 Petkar and Kuchekar , 2007, In-vitro percutaneous absorption of losartan potassium in human skin
and prediction of human skin permeability
(Polimer Eudragit RL100 & Eudragit RS100, Plasticizer PEG % Enhancer Capsaicin)

*
Preparasi kulit tikus
In-vitro, Patel et al (2011)
Pengujian transpor sediaan transdermal
secara in vitro

Donor

Membran kulit segar tikus

Akseptor berisi 25 ml PBS pH 7,4

Vijayan dkk, 2010, Development and Physiochemical, In-Vitro
Evaluation of Antihypertensive Transdermal Patches,
,Vijayan, dkk (2010)
Vijayan, dkk (2010)
 Pengujian Sifat fisik sediaan
transdermal Patch
1. Pengujian ketebalan
2. Pengujian variasi bobot
3. Pengujian kelembaban
4. Pengujian daya moisture uptake
5. Pengujian ketahanan terhadap pelipatan
(folding endurance)
 1. Pengujian ketebalan
• Pengujian ketebalan patch dilakukan pada 3 titik yang
berbeda menggunakan alat mikrometer (Parivesh dkk.,
2010).
• Patch yang paling tipis adalah formula patch yang terbaik
 2. Pengujian variasi bobot

• Pengujian variasi bobot patch pada setiap formulasi

adalah dengan cara menimbang satu-persatu 3 patch,
kemudian dihitung berat rata-ratanya (Parivesh dkk.,
2010).
• Bobot yang paling ringan adalah formula patch yang
terbaik
 3. Pengujian kelembaban
• Patch ditimbang satu-persatu dan dimasukkan dalam desikator
yang berisi silika pada suhu kamar selama 24 jam.
• Patch ditimbang secara periodik sampai didapatkan bobot
konstan.
• Persen kelembaban dihitung menggunakan rumus berikut:
(Patel dkk., 2009)
• % kelembaban = (bobot awal – bobot akhir) x 100
% bobot akhir
• % kelembaban terkecil adalah formula patch yang terbaik
 4. Pengujian daya moisture uptake

• Patch ditimbang satu-persatu dan dimasukkan dalam desikator

yang berisi silika pada suhu kamar selama 24 jam.
• Patch ditimbang secara periodik sampai didapatkan bobot
konstan.
• Persen kelembaban dihitung menggunakan rumus berikut:
(Patel dkk., 2009)
• % kelembaban = (bobot awal – bobot akhir) x 100
% bobot akhir
• % kelembaban terkecil adalah formula patch yang terbaik
 5. Pengujian ketahanan terhadap
pelipatan (folding endurance)

• Pengujian ketahanan terhadap pelipatan dilakukan

dengan melipat patch berkali-kali pada posisi yang sama
sampai patch tersebut patah.
• Jumlah pelipatan tersebutlah yang dianggap sebagai nilai
ketahanan terhadap pelipatan (Parivesh dkk., 2010).
• Jumlah lipatan yang tertinggi adalah formula patch yang
terbaik