BIOFARMASETIKA SEDIAAN ORAL

KELOMPOK 1
- DESI KRISTINA GULTOM 22010316140038
- NARULITA WIDHI PRADITA 22010317140036
- SYIFA MEDIATI FIRDAUSYA 22010317130040
- NUR AGHNIA AZIZAH 22010317140045
- DIAN GABRIELLA SILALAHI 22010317130049
- WILDAN JALALUDIN 22010317130053
- CLARA SINTADEWI 22010317130054
- THEDA TERTIA SAPUTRI 22010317130063
ANATOMI DAN FISIOLOGI SALURAN
CERNA
PEMBULUH DARAH YANG MELEWATI
SALURAN CERNA
 Saluran limfa
menyerap lipida dari
saluran usus.
 Limfa di dalam kapiler-
kapiler ini disebut
bubur usus (chyle),
mempunyai warna
putih susu (tak
transparan) karena
adanya lemak.
ALIRAN DARAH GASTROINTESTINAL

Sirkulasi ini meliputi aliran

Pembuluh darah system
gastrointestinal disebut darah yang melalui usus
sirkulasi splanknik. sendiri ditambah aliran darah
melalui limpa, pancreas dan
hepar.

Selain itu, sebagian besar (sekitar tiga perempat dari total

yang terserap) berupa zat nutrisi nonlemak dan larut air
diserap dan disimpan oleh sel-sel hati. Sedangkan zat
nutrisi berdasar lemak tak larut air diabsorbsi ke saluran
limfatik usus yang kemudian dialirkan ke dalam darah
melalui duktus torasikus.
ANATOMI SUPLAI DARAH GASTROINTESTINAL

Semua darah yang melaui usus, limpa, dan pancreas

kemudian segera mengalir ke dalam hati melalui vena
porta. Sebagian besar zat nutrisi non lemak dan terlarut
dalam air akan diabsorpsi dari usus sekaligus
ditransport didalam darah vena porta ke sinusoid-
sinusoid hati yang sama.

 Dinding usus halus dan usus besar disuplai oleh arteri

mesenterika superior dan interior.
 Lambung disuplai oleh arteri illiaka.
Suplai darah Hati :
 Sistem Vena Porta Hepatika : membawa
darah dari usus ke hati, dengan demikian
darah ini banyak mengandung sari-sari
makanan.
 Sistem Arteri : memberi darah yang banyak
mengandung oksigen ke hepatosit
KOMPONEN & KARAKTERISTIK CAIRAN
SALURAN CERNA
1. Mulut
Saliva : Dikeluarkan berkisar antara 0,5 - 1
liter/hari
2. Esofagus
Dinding bagian dalam dilapisi oleh mukosa
tipis tanpa kelenjar dengan epitel malfigi.
3. Lambung
- Volume isi lambung : 10-60 ml/jam cairan
asam (kondisi berpuasa)
- pH : 1-3
  Getah Lambung :
a) Enzim → Pepsin, Katepsin, Kimosin/Renin, Lipase
b) HCl
c) Mukus
d) Air
e) Faktor Intrinsik

4. Usus Halus
a) Getah Pankreas
 Cairan agak kental
 pH 8-9 dan bersifat isotonik terhadap plasma
 Volume pengeluaran : 500-1000 ml/hari
 Mengandung enzim proteolitik
b) Getah Empedu
 Cairan kuning berlendir, kental
 pH 6 dalam kantong empedu dan pH 7-7,5 saat
memasuki duodenum

c) Sekresi Usus Halus

 Pada bagian pertama duodenum → kelenjar
brunner mengeluarkan cairan sangat berlendir
 Pada akhir deodenum → kelenjar lieberkhun
menghasilkan cairan yang kurang kental
 Pengeluaran getah usus setiap hari sekitar 1 liter
 pH isi usus halus sekitar 8
5. Usus Besar (kolon)
 Getah : merupakan cairan jernih dan sangat
kental
 pH 7,5-8
GERAKAN GI DAN WAKTU TRANSIT
• Gerakan peristaltic
• Makanan memperlambat liberassi, disolusi dan
absorbs sehingga bioavibilitasnya menurun

 Waktu transit/tinggal di lambung dapat di perlambat

oleh faktor:
• Volume/ isi, konsistensi isi lambung

• Keasaman

• Sifat zat dalam saluran cerna: berlemak, asam

lemah, gula
• Hipertonis, emosi, pylorus menutup

• Posisi tidur, pada sisi kanan

WAKTU TRANSIT/TINGGAL

DIPENGARUHI OLEH BEBERAPA FAKTOR :

 Volume/ isi

 Konsistensi isi lambung

 Keasaman

 Sifat zat dalam saluran cerna: berlemak, asam lemah,

gula
 Hipertonis

 Emosi, pylorus menutup

 Posisi tidur, pada sisi kanan

Waktu pengosongan lambung dapat dipercepat
oleh faktor :
 Kebasaan

 Gas CO2 meningkatkan kontraksi

 Posisi tidur,pada posisi kiri

 Aktivitas : berjalan
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROSES
BIOFARMASETIK OBAT PADA PEMBERIAN
SECARA ORAL
 A.Faktor
Fisiologi

Faktor yang
mempengaruhi A.Faktor
proses Patologi
biofarmasetik
obat peroral

A.Faktor Cara
Pemberian
 A. FAKTOR FISIOLOGI
1. Permukaan penyerap
Lambung lebih berperan pada penggetahan dibandingkan
penyerapan. Namun mukosa lambung dapat melakukan
penyerapan tergantung lamanya kontak
Usus halus memiliki luas permukaan penyerapan sekitar 40 –
50 m2. Sehingga peran penyerapan zat dominan.
2. Umur
Saluran pencernaan pada bayi baru lahir bersifat sangat
permeabel dibandingkan dengan yang lebih umurnya, selain itu
fungsi enzimatik belum berfungsi sempurna yang memungkinan
dapat menyebabkan penyerapan dosis berlebih. Demikian juga
orang tua fungsi sistem pencernaan dan enzimatik fungsinya
menurun.
3. Sifat membran biologi
Sifat utama lipid memungkinkan terjadinya difusi pasif zat
aktif yang bersifat lipofil dan tak terionkan dilambung. Jenis
transfor zat aktif diusus halus meliputi :
 Transport dengan pembentukan pasangan ion

 Transport sederhana

 Transport aktif

 Pinositosis

4. Laju pelewatan dan waktu tinggal dalam lambung

Zat aktif yang sukar diserap dilambung pelewatannya harus
cepat dan agar segera lewat ke usus yang transitnya lama agar
penyerapan optimal.
5. pH dan perubahan pH karena formulasi
Derajat keasaman pH cairan saluran cerna terbatas pada pH
1-8. Zat aktif yang bersifat asam lemah dapat diserap
dilambung, dan yang bersifat basa diserap diusus.
6. Tegangan permukaan
Tegangan permukaan zat aktif pada cairan usus
menurun karena adanya garam empedu yang dapat
memudahkan pembasahan dan meningkatkan
kelarutan.

7. Kekentalan
Kekentalan yang ditambahkan dalam formulasi
akan meningkatkan waktu tinggal sehingga dapat
memberikan kesempatan penyerapan zat aktif.
8. Isi saluran cerna yang dapat mengubah zat aktif
 Musin
merupakan mukopolisakarida alami dalam lapisan sal
pencernaan yang dapat membentuk kompleks dengan zat aktif
dan menghambat penyerapan. Tetapi musin juga dapat
berperan sebagai pembawa atau media penyerapan zat aktif.
 Garam empedu
dapat menurunkan tegangan permukaan zat aktif terutama
yang bersifat lipofil sehingga dapat meningkatkan kelarutan.
 Ion-ion tertentu
Ion Ca, Mg dan Fe yang bervalensi dua atau tiga dapat
membentuk kompleks kelat yang tidak larut sehingga tidak
diserap dalam saluran pencernaan. Contohnya tetrasiklin.
 Flora Usus
Contohnya enzim penisilinase yang dapat merusak golongan zat
aktif penisilin.
B. FAKTOR PATOLOGI
1. Gangguan Fungsi Penggetahan
Pengeluaran getah lambung yang menurun saat tukak
lambung akan mengurangi penyerapan zat aktif tertentu.
Berkurangnya getah empedu akan menyulitkan
pencernaan lemak.

2. Gangguan transit
Waktu tinggal dalam lambung akan meningkat pada
kondisi penyempitan pilorus, tukak lambung, dan
peradangan saluran pencernaan. Pada kondisi diare
waktu transit akan dipercepat sehingga penyerapan akan
menurun.
C. FAKTOR CARA PEMBERIAN

1. Dengan atau tanpa cairan

2. Keadaan Puasa / Saat Makan
EVALUASI BIOFARMASETIKA SEDIAAN ORAL
Evaluasi biofarmasi sediaan oral ada tiga,
diantaranya:
 Uji disolusi

 Uji Absorpsi

 BA/BE
UJI DISOLUSI

Menurut Farmakope Indonesia Edisi IV (1995), uji

disolusi digunakan untuk menentukan kesesuaian
dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam
masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan
kapsul
INTERPRETASI UJI DISOLUSI

Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing

monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif
yang terlarut dari sediaan yang diuji sesuai dengan table
penerimaan. Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap
kecuali bila hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.
Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang
tertera alam masing-masing monografi, dinyatakan
dalam presentase kadar pada etiket, angka 5% dan 15%
dalam tabel adalah presentase kadar pada etiket,
dengan demikian mempunyai arti yang sama dengan Q.
Tahap Jumlah yang Kriteria Penerimaan
diuji

S1 6 Tiap unit sediaan tidak kurang dari

Q+155

S2 6 Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah

sama dengan atau lebih besar dari Q
dan tidak satu unit pun yang lebih kecil
dari Q-15%

S3 12 Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3)

adalah sama dengan atau lebih besar
dari Q, tidak lebih dari 2 unit yang lebih
kecil dari Q-15% dan tidak satu unit
pun yang lebih kecil dari Q-25%
 Kecepatan disolusi sediaan sangat berpengaruh
terhadap respon klinis dari kelayakan sistem
penghantaran obat. Disolusi menjadi sifat sangat
penting pada zat aktif yang dikandung oleh sediaan obat
tertentu, dimana berpengaruh terhadap kecepatan dan
besarnya ketersediaan zat aktif dalam tubuh. Jika
disolusi semakin cepat, maka absorbsi semakin cepat.
Zat aktif dari sediaan padat (tablet, kapsul, serbuk,
suppositoria), sediaan sistem terdispersi (suspense dan
emulsi), atau sediaan-sediaan semisolid (salep, krim,
pasta) mengalami disolusi dalam media/cairan biologis
kemudian diikuti absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi
sistemik.
APAKAH UJI DISOLUSI OBAT DAPAT
MENJAMIN?
 Belum dapat menjamin
 Terbukti disolusi yang setara pada suatu kondisi
menghasilkan kadar obat dalam darah yang
tidak setara.
 Uji disolusi dapat menggantikan uji
bioekivalensi jika ada korelasi in-vitro-in-vivo
(IVIVC) yang baik.
IN-VITRO – IN-VIVO CORRELATION(IVIVC)
 Setidaknya ada 3 batch berbeda untuk pengujian in-vivo
maupun in-vitro
 Jika masing-masing batch memperlihatkan perbedaan
pada penampilan in-vivo, maka kondisi pengujian in-vitro
dapat dimodifikasikan menyesuaikan dengan data in-
vivo agar tercapai in-vitro – in-vivo (IVIVC) yang baik.
 Jika tidak terdapat perbedaan pada penampilan in-vivo
dari masing-masing batch dan bila penampilan in-vitro
memberikan perbedaan, maka dimungkinkan untuk
memodifikasi kondisi pengujian agar tercapai penampilan
disolusi yang sama dengan batch yang diuji pada in-vivo
UJI ABSORPSI

 Uji permeasi dengan usus terisolasi

 Metode usus terbalik (Everted gut sac)
 Studi permease melalui Caco-2 monolayer
UJI PERMEASI DENGAN USUS TERISOLASI
Syaratnya, membran harus tetap terjaga
viabilitasnya selama proses uji sehingga dapat diperoleh
reproduksibilitas dan validitas eksperimen yang baik.
Uji permease dengan usus terisolasi memiliki keuntungan
sendiri, yaitu:
1. Dapat memprediksi transport in-vivo tanpa
menggunakan metode in-vivo sehingga dapat
mengurangi kebutuhan studi in-vivo dengan hewan
dan manusia
2. Bekerja langsung pada organ utuh tempat sel-sel
fisiologis berada
Uji ini juga memiliki kerugian, yaitu:
1. Viabilitasnya harus dijaga karena hanya
bertahan selama beberapa jam saja
2. Jumlah obat yang terarbsopsi yang diukur
lebih kecil daripada jumlah obat terarbsobsi
yang sebenarnya jika dikonsumsi oleh pasien
karena ketebalan usus jauh lebih besar
daripada ketebalan membrane in-vivo
UJI PERMEASI USUS TERBALIK

Menggunakan usus halus tikus untuk

menentukan parameter kinetik transport secara
reliable dan reprodusibel. Metode ini mutlak
memerlukan oksigenasi jaringan usus untuk
menjaga viabilitas jaringan yang hanya bertahan
maksumal selama 2 jam.
UJI DENGAN CACO-2 MONOLAYER

Caco-2 monolayer
merupakan selapis sel yang
diperoleh dari kultur sel human
colon carcinoma yang
mempunyai karakteristik
sangat mirip dengan sel
absorbtif pada epitel usus
sehingga merupakan metode
uji permease in-vitro yang
paling ideal.
BIOAVAIBILITAS/BIOEKIVALENSI

Bioavaibilitas dibedakan menjadi 2 macam yaitu:

 Bioavaibilitas absolut: bioavaibilitas zat aktif yang
mencapai sirkulasi sistemik dari suatu sediaan
obat dibandingkan dengan bioavaibilitas zat aktif
tersebut dengan pemberian intra vena
 Bioavaibilitas relative: bioavaibilitas zat aktif yang
mencapai sirkulasi sistemik dari suatu sediaan
obat dibandingkan dengan bentuk sediaan lain
selain intra vena.
UJI BIOAVAIBILITAS

 Sebelum melakukan uji avaibilitas, dilakukan uji

avaibilitas terbanding, yaitu dengan memakai
beberapa titik waktu pengambilan sampel
 Pada uji ini, yang dibandingkan adalah profil
disolusi dari sediaan uji dengan sediaan
pembanding pada 3 pH, yaitu 1,2; 4,5; 6,8 pada
waktu pengambilan sampel, yaitu
10,20,30,40,50 dan 60 menit.
 F2=50 LOG [100√1+{∑(RT – TT) 2}/N]

Apabila nilai f2 sama dengan 50 atau lebih besar (50-

100), menunjukkan bahwa terdapat kesamaan atau
ekuivalensi ke-2 kurva yang berarti mempunyai kemiripan
profil disolusi kedua produk. Jika produk copy atau
produk pembanding memiliki uji disolusi yang cepat
(≥85%) larut dalam waktu ≤15 menit dalam ke-3 media
dengan metode uji yang dianjurkan, maka uji disolusi
terbanding tidak perlu dilakukan.
Bioavaibilitas diukur secara in-vivo dengan
menentukan kadar plasma obat setelah tercapai
keadaan tunak (steady state). Pada keadaan ini,
terjadi kesetimbangan antara kadar obat di
semua jaringan tubuh dan kadar obat di pasma
relative konstan karena jumlah obat yang di
absorpsi dan dieliminasi adalah sama.

Umumnya terdapat
korelasi yang baik antara
kadar plasma dan efek
terapeutik obat.
Bioavaibilitas obat sangat
bergantung pada 2 faktor,
yaitu faktor obat dan
faktor pengguna obat.
Terdapat kemungkinan
obat yang sama diberikan
pada orang yang sama,
dalam keadaan berbeda,
memberikan kurva dosis-
respon yang berbeda.
Faktor obat yaitu:
• Kelarutan obat
• Ukuran partikel
• Bentuk fisik obat
• Dossage form
• Teknik formulasi
• Eksipien
Faktor pengguna obat yaitu:
• Umur, berat badan, luas
permukaan tubuh
• Waktu dan cara obat
diberikan
• Kecepatan pengosongan
lambung
• Gangguan hepar dan ginjal
interkasi obat lain
 Pengaruh formulasi terhadap bioavaibilitas obat
jelas tampak pada beberapa tahap proses yang
mempengaruhi kecepatan absorbs obat dari sediaan
tablet/kapsul yang dapat digambarkan sebagai berikut:
BIOEKUIVALENSI PRODUK

 Dikatakan bioekivalen apabila suatu sediaan

nilai laju dan jumlah absorpsinya tidak berbeda
secara bermakna apabila diberikan dalam
dosis dan kondisi percobaan yang sama
 Perbandingan bioekivalensi dua produk obat
dimana apabila salah satu berfungsi sebagai
produk referensi. Produk referensi adalah
produk pemula atau prionir sedangkan produk
uji umumnya adalah sediaan generik atau
sediaan bermerek yang baru.
 KRITERIA BIOEKUIVALENSI

Rate -> Cpmax Tidak berbeda signifikan

Extent -> AUC secara statistik
BIOEKUIVALENSI
Asumsi dasar:
 2 produk bioekivalen –> ekivalen secara terapetik ->
dapat saling menggantikan dalam terapi

Persyaratan FDA (Food Drug Analysis):

 Ekivalen farmasetis

 Bioekivalen

 Sesuai standar kompendia tentang potensi, kemurnian,

kualitas dan identitas
 Pemberian label yang baik

 Diproduksi mengikuti kaidah cGMP

UJI BIOEKUIVALENSI
A. Desain
 Melibatkan ahli statistic, farmakokinetik, dokter, analisis

 Protokol studi

 Batasan etik untuk studi pada manusia

 Sediaan yang serupa,dosis, rute pemberian yang sama

B. Metode Analisis
 Akurat, sensitive dan spesifik

 Studi Bioavaibilitas memerlukan juga analisis metabolt

utama
C. Formulasi standar (referensi)
 Referensi: innovator produk yang telah dipasarkan dan
memiliki data valid tentang efikasi dan keamanannya
D. Persyaratan khusus untuk sediaan lepas terkontrol
 Menguji apakah:

 Mekanisme liberasi obat sesuai klaim

 Dose dumping
 Steady state setara dengan produk normal
 Profile PK konsisten diatara individual tablet

E. Produk kombinasi beberapa obat

 Menguji apakah kecepatan dan level bioavaibitas setiap
komponen setara dengan profil bioavaibiltas individual
obat tersebut
 DASAR-DASAR UNTUK MENETAPKAN
BIOEKUIVALEN
Laju dan jumlah absorpsi produk
sebagaimana yang dinyatakan dalam
parameter terukur yaitu konsentrasi
bahan aktif alam darah, laju eksesi
urin dan efek farmakologis tidak
berbeda secara bermakna dengan
pembanding
Suatu produk obat yang berbeda dari Teknik analisis statistic
bahan pembanding dalam hal laju yang dipakai hendaknya
absorpsi, tetapi tidak dalam jumlah cukup peka untuk
absorpsi, dapat dianggap berada menemuka perbedaan laju
dalam jumlah sistemik jika dan jumlah absorpsi yang
perbedaan laju absorpsi disengaja tidak disebabkan oleh
dan dinyatakan dengan tepat dalam adanya perbedaan subyek
label atau laju absorpsi tidak
menggangu keamanan dan
efektivitas suatu produk obat
PENENTUAN BIOEKUIVALENSI
THANK YOU 