5.

Sistem Penghantar Obat

Oral Spesifik-Kolon
Mandike Ginting, S,Si. , M.Si., Apt.
Sasaran SPO Kolon :

Untuk menurunkan frekuensi pemberian dosis obat.

Memperlambat penghantaran sampai di kolon untuk mencapai konsentrasi

local tinggi pada pengobatan penyakit di bagian akhir salur cerna(kolon).

Menunda penghantaran obat sampai waktunya sesuai untuk mengobati

fasa akut dari penyakit (khronoterapi).

Menghantarkan obat menuju daerah (lokasi) yang kurang bersahabat

(hostil) terhadap metabolism, misalnya memfasilitasi obat/material yang
tidak tahan asam dan material yang secara enzimatis labil, seperti peptida.
Dalam sistem penghantaran obat kolonik yang berfungsi secara
sempurna, sistem tidak akan melepas obat pada segmen atas (awal)
dan segmen tengah saluran pencernaan. Sistem akan mengawali
penghantaran kandungannya (obat) pada segmen awal usus besar.
Kondisinya sangat menguntungkan untuk disperse dan absorbs obat.
Jika mengembangkan system penghantaran kolonik obat, maka harus
dibayangkan bahwa luas permukaan kolon relative kecil dan
karakteristik permeabilitasnya sangat berbeda dengan daerah salur
cerna lain, demikian pula jika dibandingkan dengan segmen awal
dan tengah salur cerna.
Dalam banyak kasus, di kolon akan terjadi
perlambatan atau mengabaikan fluks dari obat
melalui mukosa kolonik. Sebagai tambahan,
bakteri yang terdapat pada kolon dapat
menyebabkan kehilangan obat secara signifikan
melalui degradasi obat. Untuk mengembangkan
system penghantaran kolonik, harus dimengerti
dan dipahami betul anatomi dan fisiologi daerah
salur cerna.
Gambar Skematis Dari Kolon.
a. Pemicu untuk penghantaran

Dari penelitian secara sintigrafi terlihat bahwa waktu transit pada usus halus
manusia relatif konsisten, tidak tergantung pada sifat bentuk sediaan
(partikulat atau monolitik). Waktu transit di usus halus biasanya sekitar 3-4
jam, mulai dari pengosongan lambung sampai mencapai hubungan Uunction)
ileo-caecal, walaupun bisa saja terjadi waktu transit lebih singkat. terutama
pada individu yang secara regular melakukan olah raga berintensitas tinggi.
Pengosongan lambung dapat saja tidak terduga karena tergantung pada
waktu/urutan pembersihan. Hal ini menyebabkan adanya perbedaan nyata
waktu ekspose dalam kondisi asam (pH 1,5 - 2,5) pada keadaan puasa. Dalam
keadaan makan, pH dapat naik antara 4 sampai 5, dan aktivitas penyaringan
pilorus akan mempermudah retensi objek berukuran cukup besar, misal tablet
salut enterik.
Oleh karena pada saat memasuki duodenum terjadi peningkatan pH
secara tajam, perubahan ini dapat dimanfaatkan sebagai pemicu
disolusi polimer asidik yang digunakan sebagai penyalut atau
matrik. Ketebalan salutan merupakan dasar untuk memulai proses
inisiasi pelepasan obat pada lokasi yang sesuai di usus halus. Usaha
awal untuk memodifikasi lokasi (titik) pelepasan dengan
menebalkan lapis salut telah berhasil dan digunakan untuk
memfasilitasi sasaran sekal (cekal) obat seperti 5-amino salisilat (5-
ASA).
Prinsip yang sama digunakan dalam studi desain untuk memodulasi
penghantaran dari suatu alat Pulsincap. Sistem ini menggunakan 2
pemicu, pertama diawali dengan pengosongan ke dalam usus halus,
dan kedua pemelar berupa kap hidrogel yang dikeluarkan dari dasar
badan kapsul. Selain itu, tersedia pula 2 pemicu tambahan:
metabolisme sekal yang memberikan peluang untuk pemisah
paksaan (cleavage) secara reduktif dan ghkosidik, dan pH rendah
yang dihasilkan dari fermentasi bakteri dan polimer larut.
b. Peran fermentasi sekal

Bakteri sekal pada bagian kanan kolon mengontrol sebagian besar

karakteristik lumen. Karbohidrat komplek difermentasikan oleh bakteri
menjadi asam lemak rantai pendek dan karbon dioksida. Gas tersebut
bergerak menuju kolon-melintang (transverse) dan dikeluarkan melalui
paru-paru. Beban bakteri rata-rata dari kolon diperkirakan lebih dari 200
gr (ekivalen terhadap lebih kurang 35 gr berat kering). Air yang tersedia
untuk disolusi berjumlah maksimal pada kolon-naik dan sebanyak 1,5-2
l air masuk dari terminal usus halus setiap harinya. Jumlah air yang ada
bervariasi, maksimal pada periode 4 - 8jam sesudah pencernaan
makanan.
Pagi hari, dalam keadaan kosong, setiap bahan yang terdapat pada
kolon naik secara perlahan-lahan, lalu dibersihkan (dihilangkan). Pada
posisi tegak, gas hasil fermentasi bergerak melalui kolon melintang dan
dapat membatasi akses kandungan isi terhadap air. Diduga bahwa
lingkungan dengan kandungan air yang rendah dengan gas yang tinggi
dari kolon melintang akan membatasi disolusi bahan. Hal tersebut juga
akan membatasi lewatnya air ke dalam alat impermeabel.

Pada kolon-turun, alat/isi dimampatkan menjadi 300 gr kandungan

fekal. Material sekitar akan membatasi difusi dan membentuk reservoir
yang tidak mengabsorbsi. Oleh karena itu, kecuali isi kolon
dikeluarkan, tidak akan ada absorbsi di daerah ini.
Dari uraian terlihat bahwa penghantaran obat bersasaran pada
usus besar harus diarahkan pada bagian proksimal kolon. Kolon-
naik menyediakan sejumlah air untuk disolusi. Sebagai tambahan,
kandungan pada dasar kolon akan diaduk dengan sampainya
cairan tambahari dari lambung, baik dari makanan maupun sekresi
yang menyertainya. Daerah ini menyediakan 2 isyarat yarig dapat
digunakan untuk mensasarkan sediaan, yaitu perubahan pH dan
metabolisme unik dari profil metabolisme nonmamalia yang
dihasilkan oleh bakteri sekal.
 c. Penyakit dan lingkungan kolonik

Semua pendekatan spesifik selma inf didasarkan pada konsep hahwa

enzim yang dihasilkan oleh mikroflora kolonik merupakan pemicu
untuk penghantaran spesifik penyalut fermentabel, obat antiinflamasi
berikatan azo,, dan prodrug lain pada sekum. Carette dkk (1955)
membuktikan bahwa pada penderita dengan penyakit Crohn aktif,
aktivitas metabolik ·flora digestif menurun (dinilai dan aktivitas
glikosidaese fekal). Aktivitas azo reduktose pada feses 14 orang pasien
dertgan penyakit Crohn's hariya sekitar 20% dari subjek sehat, dan
aktivitas beta-D-glukuronidase dan betaD-glukuronidase dalam
homogenat fekal yang diinkubasi pada kondisi anaerobik juga menurun
pada pasien.
Data ini barangkali merefleksikan bahwa hipermotilitas usus
besar dan diare saling berkaitan disebabkan oleh masa bakteri
yang rendah pada kolon; dan mungkin turut berkontribusi pada
kegagalan terapi dari mekanisme obat (sediaan) bersasaran pada
penderita ileokolik aktif dan kolik penyakit Crohn's.
d. Rute oral: peranan eksipien dan salut

Tidak mungkin mengobati penyakit pada kolon-naik melalui rektum. Oleh karena
itu, pemberian obat secara oral merupakan cara yang dapat diandalkan untuk
penghantaran obat.

Sistem kolonik melalui rute oral mempersyaratkan kontrol melalui 4 faktor,

yaitu: waktu pelepasan, lokasi pelepasan, adanya dispersi, dan modifikasi fluk
perlahan melewati epitel absorptif. Beberapa komponen menyediakan
mekanisme spesifik dengan sasaran kolonik dapat dicapai.

Spesifik
Umumnya hal ini dapat
dikelompokkan:
Nonspesifik
1. Spesifik
Secara teoritis perlu diperhatikan sifat biokimia nonmamalia tentang bakteri
kolonik. Mekanismenya adalah sebagai berikut:

Penggunaam polimer peka -pH yang akan melarut pada pH rendah disertai dengan
metabolisme sekal polisakarida (serat larut).

Reduksi azo dari polimer yang mengandu'ng ikatan yang dapat dlplsah paksa
(cleavage) berdasarkan pemutusan secara reduksi.

Biopolimer yang dapat difermeritasi dimana ikatan glikosida dipecah melalui

pemisahpaksaan atau melalui penguraian sempurna menjadi asam lemak rantai pendek.
2. Nonspesifik
Pemicuan menurut mekanisme nonspesifik, sekurang-kurangnya mengacu pada
pemicuan oleh bakteri, dan dapat mencegah pelepasan prematur obat pada bagian
atas salur cema oleh:

Kombinasi antara salut enterik dengan salut konvensional melalui disolusi penghalang
(barier) tergantung waktu.

Sistem pemelaran yang dapat mengeluarkan bahan aktif (misal teknologi Pulsincap) atau
terjadi pemecahan salut.

Sistem erosi/pengikisan (misal teknologi Egalet).

Memperlambat transit di kolon (bentuk sediaan pelet) untuk melepas bagian terbesar dari
obat apabila terperangkap pada kolon-naik.
Jadi, pendekatan dalam pengembangan sediaan kolonik yang
diberikan melalui pemberian oral adalah sebagai berikut:

Tibuat inti (dapat berbentuk tablet, kaplet,

kapsul, pelet, dan sebagainya)

Inti disalut melalui pembentukan 2 lapis. Lapis terluar

mencegah obat pecah dan diabsorbsi pada bagian
lambung dan usus halus (penyalutan terutama
menggunakan polimer salut enterik yang tidak larut
pada pH asam sampai pH sekitar 7). Penting pula
diperhatikan ketebalan penyalut. Lapisan penyalut inti
(core) pada·prinsipnya terdiri atas polimer yang akan
melarut pada pH sekitar 7 atau lebih tinggi.
 Salut Enterik Untuk Penghantaran Kolonik

Material ini diaplikasikan, baik dalam bentuk larutan dalam pelarut organik
maupun dalam bentuk dipersi dalam air. Secara praktis penggunaan polimer salut
enterik adalah polimer yang melarut pada pH 7 atau lebih tinggi (untuk sasaran
kolon). Polimer salut enterik yang melarut pada pH lebih rendah dari 7 digunakan
untuk salut enterik konverisional. pH di usus halus masih sangat mungkin bersifat
asidik sehingga sasaran obat dilepas akan sulit tercapai: pH di usus halus mulai
dari duodenum (pH 5,4 - 6,1) sampai di ileum (pH 7 - 8).
pH kolon menunjukkan sedikit agak rendah dari pH usus halus (5,5 - 7,0)
karena keasaman kolon ditentukan oleh ketersediaan serat yang dapat
difermentasi dan keberadaan bakteri. Perbedaan pH dari "ras" dan waktu transit
di kolon kemungkinan disebabkan oleh perbedaan pola "diet".

Pemilihan polimer salut enterik yang melarut pada pH ≥ 7 akan melepas obat
pada daerah terminal usus halus. Optimisasi ketebalan penyalut yang sangat
penting untuk menjamin pelepasan obat akan berlangsung di kolon dan tidak
sepanjang salur cerna.
 Tabel 16.1 Polimer enterik berbasis ftalat.

Polimer Nilai ambang pH Nama Dagang Manufaktur

Selulosa asetat ftalat 6,0 - 6,4 C-A-P Aqua coal CPD Eastman FMC

Hidroksi propil metil HPMCP 50. HP 50 Eastman Shin-Etsu

4 ,8
selulosa ftalat 50

Hidroksi propil metil 5,2

HPMCP 55. HP 55 Eastman Shin-Etsu
selulosa ftalat 55
Sureteric Colorcon
5,0
Polivinil asetat ftalat
Tabel 16.2 Kopolimer metakrilat berbasis asam
Polimer Nilai ambang pH Nama Dagang Manufaktur

Kopolimer asam 6,0 Eudragit L 100/ L 12,5 Rohm Gm bH

metakrilat-metil
metakrilat (1 : 1) 6,5 - 7,5 Eudragit S 100/L 12,5 Rohm Gm bH

Kopolimer asam

metakrilat-metil 5,5 Eudragit L 100 - 55/ Rohm Gm bH

metakrilat (1 : 1) L 30 0-55 Colorcon

Kopolimer asam Aeryl - EZE Eastman

metakrilat-metil Eastacryl 30 D
metakrilat (1 : 1)
 Tabel 16.3 Berbagai polimer enterik

Polimer Nilai ambang Nama Dagang Manufaktur

pH

Shelac 7,0 - Zinsser Pangaea

Hidroksi propil metil 7,0 Aqoat AS - HF Suencis Schinetsu

selulosa asetat suksinat
(HPM GAS)
ISP
Poli (metil vinil eter/asam 4,5 - 5,0 Gantrez ES - 225
maleat) mono etil ester

Poli (metil vinil eter/asam 5,4 Gantrez ES - 425 ISP

maleat) n-butil ester
 Contoh sistem salut enterik untuk penghantaran kolonik

Sekigawa dan Onda mengembangkan sediaan padat disalut yang sesuai untuk
pemberian bersasaran di kolon secara oral (Gambar 16.2). Produk dibuat dengan cara
menyalut suatu inti yang mengandung obat. Lapis pertama disalut dengan chitosan
dengan derajat deasetilasi tertentu dan dengan derajat polimerisasi spesifik.
kemudian permukaan luar disalut dengan polimer enterik, seperti hidroksipropil
metilselulosa asetatsuksinat. Sasaran pelepasan bahan aktif adalah pada daerah
kolon.

Gambar 16.2 Sediaan padat disalut sesuai untuk pemberian oral oleh Sekigawa dan Onda.
 Sementara itu. Yamada dkk mengembangkan sediaan penghantaran kolonik
berbentuk kapsul. Bahan aktif dan suatu asam organik padat diisikan ke dalam
kapsul gelatin keras yang terutama terdiri atas chitosan. Permukaan kapsul yang telah
diisi disalut lapis tipis dengan polimer enterik terdiri dari hidroksipropil metilselulosa
ftalat, hidroksipropil metilselulosa asetatsuksinat, selulosa asetatftalat, kopolimer
metakrilat, dan shelak.

Suatu formulasi pelepasan terkendali dari pelet (manik-manik) didesain dengan

fasa-lag pelepasan obat yang dibuat sedemikian rupa sehingga obat dapat mencapai
bagian atas kolon dengan selamat, dan bahan aktif dilepas di bagian tersebut
menuju kolon pada kecepatan yang sebelumnya sudah ditetapkari (Gambar 16.3).
Sediaan terdiri atas lapisan obat pada inti inert. diikuti suatu membran awal
yang mengontrol pelepasan obat, baik berupa membran pHindependen
maupun pH-dependen (khusus polimer enterik). Lapisan selanjutnya
merupakan lapisan asam diikuti oleh membran yang merupakan senyawa
dikontrol waktu, terdiri atas polimer peka-pH sebagai lapisan dalam dan suatu
polimer tidak larut pada lapisan luar (disalut 2 lapis).

Ishibashi dkk membuat 4 macam kapsul yang mengandung teofilin untuk

penghantaran menuju kolon. Masing-masing menunjukkan perbedaan waktu
lag-disolusi. Kapsul mengandung pula sulfasalazin sebagai penanda ( marker)
bahwa obat mencapai kolon.
Gambar 16.3 Formulasi pelet (manik-manik) pelepasan terkendali, di desain sedemikian rupa
sehingga ada fasa lag sebelum pelepasan obat, dirancang sedemikian rupa sehingga ·, aman
mencapai bagian atas kolon, dan bahan aktif dilepas pada kecepatan sudah ditentukan pada kolon.
Campuran serbuk terdiri atas 20 mg teofilin, 50 mg sulfasalazin, dan 100 mg asam suksinat.
Campuran diisikan ke dalam kapsul gelatin keras. Penghubung badan dan penutup kapsul disegel
dengan sejumlah kecil larutan 5% etilselulosa dalam etanol. Empat bets dari kapsul yang sudah
disegel disalut dengan cara salut semprot ( spray) dengan larutan etanol yang mengandung
Eudragit E dalam jumlah yang berbeda (0, 11, 21. dan 33 mg/kapsul) untuk mencapai pelepasan
obat yang berbeda pada saat digunakan. Setiap bets dart kapsul yang disalut dengan Eudragit E,
kemudian disalut dengan lapisan hidrofilik-antara (intermediate) yang mengandung
hidroksipropilmetilselulosa dan asetaminofen dalam larutan hidroalkoholik. Akhirnya, kapsul
disalut dengan hidroksipropilmetilselulosa asetatsuksinat sebagai lapisan enterik. Penambahan
asam suksinat ditujukan sebagai agen pengatur pH.
Marvola dkk menggunakan suatu sistem multipel unit (pelet) untuk pelepasan obat di
kolon menggunakan polimer enterik. Matrik pelet yang disalut film dibuat menggunakan
polimer enterik sebagai pengikat dan material penyalut. Pelepasan obat dan formulasi
berlangsung pada bagian distal usus halus dan pada kolon jika digunakan polimer
enterik yang melarut pada pH = 7

Fukui dkk menggunakan tablet salut enterik dengan pelepasan diatur waktu
dan tablet yang disalut kempa. Tablet inti mengandung diltiazem hidroklorida
sebagai model obat, ditutupi oleh lapis luar hidroksipropilselulosa secara
pengempaan dan akhirnya lapis salut enterik. Tablet berguna sebagai sistem
penghantaran obat oral yang melepas obat pada lokasi spesifik termasuk
sasaran kolon.
Gupta dkk menggunakan pelet sebagai dasar penghantaran obat untuk 5-asam
aminosalisilat (5-ASA). Inti dibuat dengan cara pelapisan obat pada inti inert diikuti
penyalutan dengan lapisan dalam yang terdiri atas kombinasi 2 kopolimer independen-
pH Eudragit RL dan RS dan lapisan terluar dari Eudragit FS yang merupakan kopolimer
met-akrilat pHdependen.

Kogars dkk membuat matrik pelet peka-pH untuk penghantaran spesifik kolon ibuprofen
dengan teknik peletisasi secara ekstrusi sferonisasi. Variasi utama teknik ini tetletak
pada kandungan Eudragit S dan asam sitrat dalam inti matrik, yang juga mengandung
mikrokristalin selulosa dalam formulasinya. Petet disalut enterik untuk mencapai waktu
lag 15 menit pada pH 7,4 dapar fosfat.
Catatan:
1. Secara tidak langsung, penggunaan pemicu berdasarkan pH untuk mencapai kolon
dengan memanfaatkan metabolisme fermentasi dart serat larut, akan menurunkan pH
lokal menjadi sekitar 5. Perlu diperhatikan bahwa untuk mencegah pelepasan prematur
obat pada segmen atas salur cema digunakan aplikasi salut penghalang yang akan
menyebabkan tidak terjadinya disolusi sampai sediaan meninggalkan lambung. Dalam
hal ini harus digunakan sistem tergantung waktu (time-dependen) karena kondisi dalam
lumen lambung cukup homogen sampai dicapai "ileocecal junction".
1. Bentuk fisik formulasi akan sangat mempengaruhi retensi pada kolonnaik karena
partikulat ditahan lebih baik dari monolitik.
2. Biopolimer tetutama yang menunjukkan sifat memelar sering digunakan dalam formulasi
pelepasan obat terkendali. Cukup banyak dari polimer ini melepas sebagian obat pada
segmen atas salur cema sehingga produk dapat disalut enterik untuk menjamin agar
pelepasan obat dalam lambung dan bagian proksimal usus halus terjadi seminimal
mungkin. Sistem salut dengan penundaan waktu ( time delayed) dengan waktu lag yang
sesuai, yang dihasilkan dari penyalutan dengan ketebalan tertentu sebagai salut
penghalang , dapat diharapkan berfungsi sama.
Terimakasih...