SISTEM PENGHANTARAN OBAT

KE KOLON

Apt. Sisri Novrita., M.Clin.Pharm

SISTEM PENGHANTARA OBAT TERTARGET

Tujuan utama pengembangan sistem penghantaran tertarget

adalah untuk meningkatkan kontrol dosis obat pada tempat
spesifik seperti pada sel, jaringan, atau organ, sehingga akan
mengurangi efek samping yang tidak diinginkan pada organ non
target.
Keuntungan sistem penghantaran tertarget selain dapat
mengurangi toksisitas dengan mengurangi efek samping yang
ditimbulkan, juga dapat meningkatkan kepatuhan pasien dan
mereduksi biaya pemeliharaan kesehatan.
DEFINISI

Colon Targeted Drug Delivery System adalah sistem

penghantaran obat yang bertujuan mengha ntarkan obat menuju
daerah kolon dari saluran gastroin testinal untuk mengobati suatu
penyakit yang terlokalisasi di daerah tersebut.
 Colon Targeted Drug Delivery System harus mampu
melindungi obat selama perjalannya melewati saluran
gastrointestinal bagian atas seperti lambung dan usus halus
menuju kolon agar pelepasan dan penyerapan obat hanya terjadi
di daerah kolon dan menghindari obat terdegradasi di daerah
selain kolon.
 Penghantaran obat ke kolon tidak hanya untuk
penghantaran obat yang berupa protein atau peptida
(terdegradasi oleh enzim pencernaan dalam lambung dan usus
halus) tetapi juga untuk penghantaran senyawa obat dengan berat
molekul yang rendah yang digunakan untuk mengobati penyakit
yang berhubungan dengan usus besar (kolon), seperti kolkitis
ulserativa, diare, dan kanker usus besar. Sistem ini juga dapat
digunakan untuk pengobatan penyakit asma, angina, dan
reumathoid arthritis serta untuk penghantaran senyawa steroid
dimana terabsorbsi di kolon.
MANFAAT
• Mengurangi efek samping dari pengobatan penyakit kolon, seperti
ulceratif kolkitis, kanker kolorektal,dll.
• Mengurangi first pass metabolisme dari steroid
• Mengurangi iritasi lambung yang disebabkan oleh penggunaan oral obat
NSAID
• Menunda pelepasan obat untuk mengobati penyakit
angina, reumathoid arthritis, dan asma.
• Mengurangi frekuensi dosis sehingga meminimalisir biaya
yang dikeluarkan
• Meningkatkan kepatuhan pasien
• Cocok untuk obat yang ber sifat polar danTatau rentan terhadap
degradasi kimia maupun enzim pada saluran GI
• Memberikan lingkungan yang sesuai untuk protein dan
peptida yang sensitif terhadap cairan lambung dan enzim pencernaan.
KETERBATASAN

• Sulit untuk mengakses obat sampai kolon

• Cairan yang terdapat di kolon sedikit dan viskositasnya lebih
tinggi daripada pada saluran gastrointestinal bagian atas
• Luas permukaan pada kolon kecil dan tingginya viskositas di
kolon menyebabkan transport obat menjadi terbatas untuk
mencapai sistemik
• Adanya mikroflora di dalam usus besar dapat mempengaruhi
degradasi obat
• Bioavailabilitas obat dapat menurun karena oat dapat berikatan
dengan residu makanan, sekresi usus, lendir atau feses.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PENGEMBANGAN SPO
KOLON
FAKTOR FISIOLOGIS
a. Pengosongan lambung
Penghantaran obat ke kolon dengan rute peroral tergantung pada
pengosongan lambung dan waktu transit bowel. Setelah mencapai kolon,
waktu transit bentuk sediaan tergantung pada ukuran partikel. 2kuran
partikel yang lebih kecil mempunyai waktu transit lebih besar dibandingkan
dengan partikel yang besar.

b. pH Kolon
pH pada saluran gastrointestinal bervariasi tergantung pada organ yang
terdapat saluran gastrointestinal tersebut. Pola makan, penyakit, dan asupan
makanan dapat mempengaru hi pH pada cairan gastrointestinal. Perubahan
pH di sepanjang saluran gastrointestinal dapat digunakan sebagai basic
untuk merancang suatu bentuk sediaan dengan sistem penghantaran obat
tertarget pada kolon.
c. Mikroflora dan Enzim pada Kolon
Terdapat banyak bakteri aerob maupun anaerob yang terdapat
pada saluran GI yang dapat menghasilkan enzim yang berguna
untuk metabolisme. Pertumbuhan mikroflora dikontrol oleh
kandungan zat dan gerak peristaltik pada saluran GI. Enzim pada
intestinal digunakan sebagai trigger pelepasan obat pada
beberapa bagian organ di saluran GI. Enzim tersebut digunakan
untuk mendegradasi penyalut atau matriks dari suatu obat.
Konsentrasi bakteri pada kolon manusia sekitar 1000 CFDTmL.
FAKTOR FARMASETIKA
a. Kandidat Obat
Karena tingginya waktu retensi pada colonTusus, colon menyebabkan
peningkatan absorbsi dari absorban yang kurang baik seperti peptides,dll.
obat yang digunakan untuk pengobatan penyakit radang usus, dll. Sistem
penghantaran obat tertarget cocok untuk digunakan pada usus.

b. Pembawa Obat
Pemilihan untuk pembawa obat terhadap sistem penghantaran obat ke kolon
tergantung pada kandungan obat tersebut, dan juga penyakit yang diderita.
Berbagai faktor fisikokimia dapat mempengaruhi zat pembawa obat, seperti :
• Sifat kimia alami
• Stabilitas
• Koefisien partisi
• Gugus fungsional molekul obat, dll
Pendekatan untuk obat yang ditargetkan pada usus :
1. Pendekatan Primer
a.sistem penghantaran obat yang di salut polimer yang sensitif
terhadap pH
b. Sistem penghantaran obat tertunda
c. Sistem penghantaran yang dipicu mikroba
-pendekatan prodrug
-sistem berbasis polisakarida
2. Pendekatan Baru
a.Sitem penghantaran yang dikontrol tekanan atau Pressure controlled drug delivery
system (PCDDDS)
b. CODE
c. Osmotic controlled drug delivery system (OROS-CT)
d. Pulsatile
-Pulsincap system
-Port system
e. Azo hydrogels
f. Multiparticulate system based drug delivery
pH SENSITIVE POLYMER COATED DRUG DELIVERY
SYSTEM

pH ini tergantung pada kelarutannya, pH polimer berbeda dg

pH range. pH polimer tidak larut dalam pH yang bernilai
rendah, dan akan terlarut pada saat pH meningkat. Sebagai
polimer yang tidak larut pada pH yang bernilai rendah, polimer
dapat melindungi formulasi di dalam lambung dan sampai batas
tertentu di bagian usus halus. Dengan cara ini polimer dapat
diubah dan dapat di formulasikan sebagai obat yang
dikendalikan pelepasannya.
Variasi pH :

Lokasi pH
pH normal perut 1-2 saat puasa
Proksimal usus halus 6.5
Caecum 6.4
Ascending 5.7
Colon transfersum 6.6
Colon descending 7.0
distal 7.5
SISTEM PELEPASAN OBAT LEPAS TUNDA
DAN PELEPASAN TERKONTROL

Sistem penghantaran obat terkontrol termasuk sustained

released atau delayed release. Pada sistem ini pelepasan obat
yang tertunda atau penghantaran obat dengan target kolon
didapatkan dengan memperpanjang lag time. Waktu transit
beragam pada bagian yang berbeda
pada saluran cerna. Waktu transit inilah yang
bertanggungjawab pada penundaan pelepasan obat.
Kekurangan pada sistem penghantaran ini yaitu perbedaan waktu
transit setiap individu dan jumlah asupan makanan, juga variasi
gerakan peristaltik atau kontraksi pada saluran pencernaan.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT YANG DIPICU DENGAN
MIKROBA

Berbagai mikroflora yang terdapat pada

kolon. Mikrofloraini melakukan fermentasi dengan
memproduksi
enzim dalam jumlah besar seperti glucoronidase,
xylosidase, arabinosidase, galactosidase, nitroreductase
deaminase dan urea dehydroxylase. Enzim yang
biodegradable ini mampu untuk mendegradasi polimer
yang digunakan untuk sistem penghantaran obat di kolon.
Polimer yang berbeda digunakan untuk mencegah pelepasan
obat pada lambung dan usus halus. Ketika formula terselubung
mencapai usus, polimer biodegradable terdegradasi oleh enzim
yang diproduksi oleh enzim mikroflora dan obat dapat
dilepaskan pada lokasi target.
 Prodrug merupakan pendekatan utama dari sistem
penghantaran obat yang dipicu oleh mikroba dimana
pelepasan obat dari formula dipicu oleh keberadaan mikroflora
pada usus. Prodrug merupakan bentuk inaktif dari obat aktif
yang akan melewati transformasi enzimatik untuk melepaskan
obat aktif.
Prodrug disiapkan dengan menghubungkan obat aktif dengan
molekul setengah hidrofobik seperti asam amino, asam
grukoronat, glukosa, galaktosa, selulosa dan lainnya. Prodrug
dapat terhidrolisis dengan adanya enzim yang dilepaskan oleh
mikroflora.
 Sistem penghataran berbasis polisakarida seperti guar gum,
xanthan gum, kitosan, alhinat dan lainnya juga digunakan pada
sistem penghantaran target. Polisakarida ini hancur oleh
mikroflora kolon menjadi monosakarida.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT DENGAN DENYUT KOLON

• Pulsincap System
Pada sistem ini formula dikembangkan dalam bentuk kapsul.
Penyumbat diletakan pada kapsul pengontrol pelepasan obat.
swellable hydrogel digunakaN sebagai segel isi obat. kapsul
dapat mengembang ketika kontak dengan cairan disolusi dan
setelah lag time, penyumbat akan terdorong dari kapsul dan obat
akan dilepaskan. Polimer seperti polymethylmethacrylate and
polyvinyl acetate digunakan sebagai penyumbat. Lag time
dikontrol oleh panjang dan batas titik temu penyumbat pada
kapsul
• Port System
Pada sistem ini badan kapsul tertutup oleh membran
semipermeable. Badan kapsul teridiri dari penyumbat tak larut,
agen aktif osmotik dan formula obat. Ketika kapsul kontak
dengan cairan disolusi, membran semipermeable membiarkan
cairan masuk kedalam kapsul sehingga terjadi perkembangan
tekanan pada badan kapsul yang kemudian memicu pelepasan
obat dikarenakan penghempasan penyumbat. Obat dilepaskan
secara berkala dengan gap waktu antara interval berurutan.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT DIKONTROL DENGAN
TEKANAN YANG DIKENDALIKAN

Gelombang peristaltik yang kuat di usus besar yaitu

durasinya pendek, terjadi hanya tiga sampai empat kali sehari.
Namun, dapat meningkatkan tekanan luminal dalam usus besar.
Peningkatan tekanan luminal ini adalah kunci dalam
pengembangan sistem penghantaran obat terkontrol.
Pada tekanan obat terkontrol di usus, kapsul disusun
menggunakan etil selulosa, yang tidak larut dalam air. Dalam
sistem tersebut, pelepasan obat terjadi setelah disintegrasi
polimer kapsul tidak larut air karena tekanan dalam lumen usus
besar. Ketebalan membran etil selulosa adalah faktor yang paling
penting untuk desintegrasi.
CODES SYSTEM

Metode ini dikembangkan untuk meminimalkan masalah

sistem penghantaran obat yang terkait dengan pH dan waktu.
Dalam sistem ini polimer sensitif pH digunakan bersama dengan
polisakarida yang terdegradasi hanya dengan bakteri tertentu
dalam usus. Sistem ini terdiri dari inti tablet yang dilapisi dengan
tiga lapisan lapisan polimer.
Polisakarida yang digunakan bersama dengan obat dalam
tablet inti yaitu manitol, maltosa, dll. Bakteri dalam usus besar
bertanggung jawab untuk mendegradasi polisakarida yang
dilepaskan dari inti tablet. Hasil degradasi polisakarida dalam
pembentukan asam organik yang menurunkan pH isi disekitar
tablet.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT TERKONTROL DENGAN
TEKANAN OSMOTIK

Sistem pelepasan obat osmotik menggunakan tekanan

osmotik sebagai gaya penggerak untuk pelepasan obat terkendali.
Suatu pompa osmotik sederhana terdiri dari sebuah inti
osmotik (yang mengandung obat dengan atau tanpa zat

osmotik) yang disalut dengan suatu membran

semipermiabel, membran semipermiabel ini mempunyai
lubang untuk pelepasan obat dari pompa. Pergerakan air
menghasilkan peningkatan tekanan dalam larutan dan tekanan
yang berlebih disebut dengan tekanan osmotic. Tekanan osmotic
ini digunakan untuk memompa obat keluar dengan kecepatan
konstan pada system penghantaran.
PENGHANTARAN OBAT DENGAN
SISTEM MULTIPARTIKULAT

Berbagai keuntungan dari sistem partikulat yaitu dapat

meningkatkan bioavailabilitas, mengurangi risiko iritasi lokal,
mengurangi risiko toksisitas sistemik. Berbagai partikulat
termasuk mikropartikel, dan nanopartikel.
Sistem multiparticulat memungkinkan obat untuk mencapai
usus besar cepat dan dipertahankan dalam usus untuk jangka
waktu yang panjang. Sistem ini melewati GITdengan mudah
karena ukurannya yang lebih kecil. System multiparticulat
tersebar lebih merata di GITyang mengakibatkan penyerapan
obat lebih seragam.
HIDROGELAZ
O
pH monomer azo sensitif dan membentuk cross linking di
hidrogel yang menghasilkan spesifisitas usus. Selama lintasnya
melalui GIT, hidrogel ini membengkak dengan meningkat pH.
Pembengkakan hidrogel membuat cross linking dalam jaringan
hidrogel yang menyebabkan pelepasan obat terperangkap dalam
hidrogel .
EVALUASI IN
VITRO
Tidak ada teknik evaluasi standar yang tersedia untuk evaluasi
Colon Drug Delivery System (CDDS) yang ideal dalam model in
vitro yang memenuhi kondisi in vivo dari GIT seperti pH, volume,
gerakan, bakteri, enzim, aktivitas enzim dan komponen makanan.
Kondisi ini dipengaruhi oleh diet dan tekanan fisik.
a. Uji Disolusi In-vitro
Pengujian disolusi dilakukan dengan menggunakan

metode keranjang konvensional. Pengujian dosolusi

dilakukan di buffer yang berbeda. pH 1.2 untuk
mensimulasikan cairan lambung, pH 6.8 untuk
mensimulasikan usus kecil, pH 7.4 untuk mensimulasikan
usus besar.
b. Uji enzimatik in-vitro
Ada 2 cara uji invitro enzimatik, yaitu :
• Sistem pembawa obat diinkubasi dalam fermentor yang
mengandung media yang cocok untuk bakteri. Jumlah obat
yang dilepaskan pada interval waktu yang berbeda
ditentukan.
• Studi pelepasan obat dilakukan dalam medium buffer yang
mengandung enzim pektinase,dekstranase atau isi cecal tikus
atau marmut atau kelinci. Jumlah obat yang dilepaskan dalam
waktu tertentu berbanding lurus terhadap laju degradasi
polimer pembawa.