RESUME

SISTEM PENGHANTARAN OBAT

“Gastroretentive Drug Delivery System”

Disusun Oleh:

Mutiara Permata Putri

172210101088
Sistem Penghantaran Obat - B

Dosen Pengajar:

Dr. Budipratiwi W., S.Farm., M.Sc., Apt.

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2020
 Gastroretentive Drug Delivery System

Gastroretentive Drug Delivery System merupakan salah satu solusi yang bisa
diberikan terhadap oral drug delivery system pada area lambung. Sistem ini berpotensi untuk
dikembangkan lebih lanjut dan bisa dilakukan pada skala laboratorium.
Pendahuluan
Rute per oral merupakan rute yang paling banyak dipilih karena rute per oral lebih
mudah dikonsumsi pasien dan cocok untuk pasien rawat jalan. Sediaan oral memiliki
tantangan pada saat obat melalui GIT yang masing-masing posisi memiliki sifat yang
berbeda.
Gastroretentive Drug Delivery System dirancang untuk menunda waktu pengosongan
lambung dengan cara mengubah obat yang mula-mula ikut berpatisipasi dalam proses
pengosongan lambung, namun obat ditunda untuk masuk ke usus atau sering disebut
memperpanjang waktu tinggal obat di lambung. Tujuannya adalah untuk menargetkan obat
tinggal di lambung dengan pelepasan yang lebih lama atau diperpanjang dan mengontrol
pelepasan obat di lambung karena jika hanya memperpanjang waktu tinggal di lambung,
maka pelepasan obat bisa cepat. Sehingga obat lepas perlahan-lahan sesuai waktu tinggal di
lambung dengan mencapai konsentrasi maksimalnya.
Gastroretentive Drug Delivery System Bisa digunakan untuk efek lokal pada lambung
misalnya antasida atau di proksimal usus halus. Sedangkan untuk efek sistemik digunakan
pada obat antihipertensi. Jika pelepasan obat diperpanjang maka akan meningkatkan
bioavailibilas, tidak adanya fluktuasi pada kurva farmakokinetik, serta meningkatkan
kelarutan.
Fisiologi GIT
Pada saat memasukkan makanan ke dalam mulut terjadi beberapa tahap yaitu :

1. Gerakan untuk mendorong makanan :

a. Swallowing  hanya terjadi pada orofaring
b. Peristlatik  terjadi pada mulut ke lambung, lambung ke usus halus,serta
usus halus ke kolon
2. Pencernaan makanan melalui reaksi kimia  meggunakan enzim terutama di
sepanjang usus halus sampai sebelum kolon
3. Pencernaan makanan secara mekanik :
a. Mengunyah  mulut
 Pemutaran makanan untuk menghancurkan makanan : lambung
b. Pemecahan makanan menjad bagian yang lebih kecil  usus halus dan kolon
4. Absorpsi :
a. Usus halus  absorpsi nutrisi makanan dan air
b. Usus besar  absorpsi hanya air

Motilitas dan Transit Esofagus

Motilitas dan transit esofagus memiliki peran utama dalam menghantarkan makanan
ke lambung. Tujuannya untuk mengetahui waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat dari mulut
sampai ke lambung. Di dalam esofagus terdapat gerakan peristaltik yang cepat supaya otot
polos yang ada bergerak untuk menghantarkan makanan dari mulut ke lambung tanpa
bantuan gravitasi, secara normal perjalanan dari mulut ke lambung yaitu 10-20 detik dan akan
dipercepat jika ada air dan adanya gravitasi. Waktu bergantung pada kondisi dari seseorang
seperti adanya penyakit.
Adanya 5 tahapan yang terjadi pada GIT yaitu makanan ditelan, makanan dipecah
menjadi fragmen-fragmen, mencerna makanan secara kimia maupun mekanik, absorpsi
senyawa yang dibutuhkan, dan eliminasi senyawa yang tidak dibutuhkan.
Lambung
Terdiri dari 4 bagian utama yaitu fundus, body, pilorus, dan antrum. Bagian proksimal
(fundus dan body) merupakan tempat makanan pertama kali makanan masuk dari esofagus.
Bagian antrum dan pilorus berfungsi pada proses pengosongan lambung dimana ia akan
memompa makanan agar masuk ke usus halus pada proses pengosongan lambung.
Waktu pengosongan lambung dalam kondisi puasa yaitu 1 jam dan cairan lambung
hanya sekitar 50 mL. Tetapi jika ada makanan, obat bisa tinggal di lambung selama 3 jam dan
pH akan semakin asam.
Pola Motilitas Pada Lambung
Lambung memiliki 4 fase pola pergerakan :

a. Fase I  aasal atau fase istirahat  kontraksinya jarang 30-60 menit seperti
b. Fase II  mulai istirahat sampai bergerak lagi, terjadi selama 20-40 menit
dimana intensitas motilitasnya semakin meningkat, dan adanya sekresi mukus pada
dinding-dinding lambung
c. Fase III  terjadi selama 10-20 menit dengan kontraksi paling tinggi dimana
makanan yang belum dicerna secara kimia akan dipaksa untuk keluar dari lambung
menuju usus halus
 d. Fase IV  merupakan fase transisi dari fase 3 menuju fase 1 dimana kontraksinya
mulai menurun yaitu 0-5 menit

Sistem Penghantaran Pada GIT

Tablet akan masuk ke mulut dalam bentuk utuh kemudian masuk ke lambung dan
beberapa obat ada yang di absoprsi di lambung yang kemudian masuk ke usus halus. Di usus
halus akan di absoprsi yang nantinya akan disalurkan oleh pembuluh darah menuju seluruh
tubuh. Pada bagian kolon tidak ada proses absoprsi.
Pemilihan Bahan Aktif
Dengan mengembangkan bahan aktif, kita dapat mengubah frekuensi pasien dalam
mengkonsumsi obat dari obat yang sudah ada di pasaran. Bahan aktif yang cocok digunakan
dalam

o Aktif secara lokal pada lambung, contoh : Antasida

o Absorpsi obat yang terjadi di lambung, contoh : Amoksisilin
o Larut pada pH lambung dan tidak larut dalam pH basa, contoh : Diazepam,
Salbutamol
o Stabil pada lambung namun tidak stabil kolon, contoh : Ranitidin, Metformin,
Captopril
o Jendela absorpsinya pendek, contoh : Riboflavin
o Obat yang jika sampai ke kolon dalam bentuk aktif akan mengganggu flora normal
yang ada di kolon, contoh : Amoksisilin
o Absorpsinya cepat pada lambung, contoh Tetrasiklin

Semua syarat-syarat diatas harus dipenuhi oleh suatu bahan aktif jika akan dibentuk
dalam Gastroretentive Drug Delivery System. Jika ada salah satu syarat yang tidak
memenuhi, maka bisa dimodifikasi terlebih dahulu.
Contoh obat yang bekerja aktif dilambung seperti ranitidine, amoxiciliin untuk
mengobati peptic ulcer misalnya. Obat yang mengalami plasma fluktuasi seperti
ciprofoloxacin akan bagus ketika di pertahankan dilambung, karena dalam keadaan steady
statenya.
Sistem ini memeiliki beberapa keuntungan dari GRDDS diantaranya:

 Retensi DDS di lambung dapat meningkatkan waktu transit di lambung ehingga

meningkatkan bioavaibilitas dan efikasi terapi. ( tidak ikut saat gastric emptying )
  Meningkatkan kepathuan pasien karena dibuat seperti sustained drug release sehingga
mengurangi frekuensi pemberian dosis dan jumlah penggunaannya
 Mengurangi resiko adanya dose dumping, karena tidak ada layer dosis, dia dikontrol
di matriks nya.
 Mengurangi adanya resiko fluktuasi
 Bermanfaat untuk obat yang ditujukan untuk terapi local pada bagian lambung dan
usus halus
 Meningkatkan selektifitas dalam aktivasi reseptor
 Memnimalisir adverse reaction karena obatnya dilepaskan secara perlahan, jadi stabil,
 Meminimalisir adanya Efek samping pada kolon
Tetapi juga memiliki keterbatasan diantaranya :

 Tidak cocok untuk obat yang menyebabkan iritasi lambung seperti beberapa obat
NSAID dan memiliki kelarutan yang kurang baik dalam cairan lambung dapat diatasi
di lepaskan di kolon
 Obat yang tidak stabil dalam lingkungan lambung tidak dapat digunakan
 Membutuhkan lebih banyak cairan di lambung untuk membuat obat mengapung dan
bekerja
 Obat yang ditujukan dilepaskan di daerah kolon juga tidak cocok menggunakan
system ini
 High Density biasanya terletak di bagian bawah lambung, memungkinkan ikut masuk
ke usus halus saat pengosongan lambung
 System bioadhesive ditempelkan pada mukosa lambung yang mensekresi mucus
secara konstan sehingga memungkinkan lepas ketika ada pembaharuan
 Obat yang memiliki absorsbi yang baik di lambung tetapi bisa mengalami first pass
metabolism
Faktor yang mempengaruhi Gastric Retention dan mempengaruhi kemampuan bahan obat
ada di dalam lambung :

 Desnitas dari bentuk sediaan, apabila memiliki densitas < 1.0 gm/ml supaya bisa
floating
 Bentuk dan Ukuran bentuk sediaan, semakin besar (7-15 mm) semakin baiik, tetapi
tidak boleh terlalu besar karena dpat menyumbat.
Sistem unfolding berbentuk tetrahedron yang mengembang ketika sampai dilamvung.
  Adanya makanan dapat merubah polamotilitas lambung, sehingga memperlambat
waktu pengosongan lambung dan menyebabkan pelepasan obat lebih lama
 Umur, Jenis Kelaminm dan Bentuk tubuh, elderly dan wanita memiliki gastric
retention time lebih lama, antara posisi duduk/beridiri memiliki gastric retention time
yang lebih cepat karena adanya gaya gravitasi.
Bentuk tablet akan dipecah menjadi granul dan jadi drug particle dan akan terlarut di
lambung dibantu oleh cairan lambung. Proses absrobsi paling besar di usus halus.
Klasifikasi dari GRDDS

1. Floating or Low density system, memiliki densitas yang lebih kecil dari cairan
lambung agar bisa mengapung dan meningkatkan waktu tinggal obat dan
memperpanjang pelepasan sehingga meningkatkan efikasi. Harus dipastikan bahwa
API dilepaskan dengan jumlah dan waktu yang diinginkan
- Sistem Effervescent, tetap mengapung karena ada polimer dan produksi CO2 yang
berasal dari Na bikarbonat dengan citric/tartaric acid. Saat ini telah dikembangkan
yang hanya mengandung Na Bikarbonat yang bereaksi dengan asam lambung
menghasilkan CO2, dimana CO2 akan membuat tablet mengapung karena CO2
terjerat pada polimer.
o Gas generating system
o Volatile liquid/ vacuum system
Intra gastric floating GI drug delivery system
Inflatable GI drug delivery system
Intra gastric osmotically controlled drug delivery system
- Non-Effervescent systems
o Colloidal gel Barrier system
o Bilayer floating tablet
o Alginate beads system
o Hollow microsphere (Microballons) drug delivery system
o Microporous compartment system
2. Bioadhesive System, memiliki kemampuan untuk menempel dibagian mukosa
3. Raft forming systems
4. Swellable and Expandable system
5. Magnetic system, jarang dan sulit
 6. High density system, sering gagal dan terbawa ketika pengosongan lambung
EFFERVESCENT SISTEM

A. Gas Generating System

Pada sistem ini ditambahkan polimer yang bisa mencegah sistem cepat
terdispersi serta agar bisa mengapung, dan juga bisa mengontrol release obatnya. CO 2
akan dilepaskan saat terkena cairan lambung. Lambung butuh 10 20 detik dari
esofagus. Sistem gastroretentive dengan effervescent tapi tidak ditambahkan asam
sitrat atau asam tartrat hanya ditambah Na bikarboanat tujuannya saat perjalanan dari
mulut ke lambung tidak terjadi pembentukan gas (reaksi effervescent), namun saat
masuk ke cairan lambung baru terjadi reakdsi effer karena ada asam lambung. Hal ini
bertujuan untuk meningkatkan kenyamanan penggunaan.
Sistem ini tidak harus coating, namun sistem yang baik yaitu terdiri coating
semipermeable layer, effervescent layer (Na bikarbonat dan asam sitrat), dan bahan
aktif. Saat sediaan masuk dalam air akan tenggelam dan bereaksi dengan air
membentuk gas CO2 sehinga membuat tablet mengapung. Bahan aktif akan
dilepaskan perlahan melalui difusi karena ada semipermeable. Setelah dicampur
hingga homogen langsung dikempa. Sistem matrik saat bertemu dengan cairan
lambung akan membentuk gas CO2 dan polimer akan terbasahi dan membentuk film
sehingga tidak akan langsung terbasahi semuanya tapi perlahan berdifusi keluar.

B. Volatile Liquid/Vacuum System

Menggunakan cairan yang mudah menguap dan pakai sistem vacuum supaya
floating. Dibagi menjadi 3 sistem, yaitu:

1. Intragastric floating GI drug

Terdiri dari vacuum atau inert gas, dan ada sistem microporous di
bawahnya untuk mengontrol pelepasan obat. Merupakan bagian yang
terdiri lubang-lubang kecil tempat obat untuk berdifusi keluar. Pada
microphourus membrane dilakukan optinasi seberaoa banyak lubang pada
microprous yang harus ada dalam sistem sehingga obat bisa dilepaskan
sesuai keinginan
2. Inflatable GI DDS
 Terdiri inflatable chamber pada bagian dalam yang membuat sistem
floating. Di dalam chamber isinya eter atau siklopentana dimana senyawa
ini akan menjadi gas pada suhu tubuh dan gas ini berfungsi untuk
membuat sistem floating. Prinsip utama ada 2 chamber yaitu drug chamber
dan volatile liquid chamber atau inflatable. Bioeradible polimer (PVA atau
polistiren) untuk mengontrol pelepasan obat. Inflatable chamber untuk
membuat sistem mengapung. Bedanya dari sistem sebelumnya yaitu
bagian sistem yang membuat floating berada di dalam sistem.
3. Intragastric osmotically
Memasukkan sistem osmosis dalam kapsul dimana pada kapsul terdapat
kompartemen yang bisa membuat floating. Komposisi utama ada 2 sistem
osmosis yang mengontrol pelepasan obat jika kontak dengan air akan
mendorong obat keluar. Sistem osmosis dimasukkan dalam kapsul dimana
kompartemen bisa membuat sistem folating. Di dalam lambung, inflatable
akan mengalami disintegrasi karena kemasukkan air. Air akan kontak
dengan kapsul lalu dilepaskan. Air masuk ke dalam sistem osmosis
sehingga obat akan dilepaskan melalui drug delivery orifice. Merupakan
kombinasi sistem osmosis dan inflatable. Isinya senyawa yang mudah
menjadi gas pada suhu tubuh.

NON-EFFERVESCENT SYSTEM
Pada sistem ini tidak terjadi pembentukan gas CO2. Kemampuan mengapung
didasarkan kemampuan polimer untuk swelling. Sehingga saat swelling bulk density system
kurang dari 1. Perlu optimasi jenis polimer dan konsentrasi polimer yang digunakan pada
sistem ini agar cepat mengapung. Prinsip kemampuan mengapung yaitu udara yang
terperangkap dalam swollen polimer. Udaranya berasal dari swollen polimer yang
mengembang.

A. Colloidal gel barrier system (Hydrodynamically balanced system)

Terdiri dari gel forming hidrokloroid yang memiliki kemampuan mengembang

saat kontak dengan cairan lambung. Kapsul masuk akan mengembang dimana
polimer yang bertugas membuatnya mengembang. Di dalam sistem ada drug,
hidrokloroid polimer (larut air), dan filler. Filler sebagai bahan pengisi saat proses
pengempaan bisa mengalir dengan baik. Saat masuk dalam lambung ketemu gas,
 hidrokloroid polimer akan kontak dengan air sehingga membentuk lapisan gel di
permukaan. Gel barrier di permukaan lama lama akan erosi dan air akan masuk lagi
dan terbentuk gel barrier lagi. Sistem ini seperti sistem matriks tetapi dibuat dalam
bentuk kapsul

B. Bilayer floating tablet

Terdapat dua layer yang bukan berfungsi untuk membuat mengapung. Sistem
ini merupakan perbaikan gel barrier hidrokloroid karena memiliki kelemahan onset
obat lama. Layer pertama, yaitu immediate release layer yang membentuk
hidrokloroid gel barrier lebih cepat. Terdapat bahan obat tapi tidak sebanyak sustained
release pada lapisan ini yang berfungsi untuk meningkatkan onset obat. Lapisan
kedua, yaitu sustained release layer dimana saat bertemu cairan lambung dengan
densitas lebih dari 1 maka akan mengapung dan sustained release layer ini akan
melepaskan obat secara perlahan.
C. Alginate beads system

Dipreparasi dengan melarutkan sodium alginate ke dalam larutan cair dari

kalsium klorida yang akan membentuk kalsium alginate. Dimana kalsium alginate di
freeze dry dengan nitrogen cair pada suhu 40°C selama 24 jam dan terjadi proses
pembentukan beads. Sodium alginate dimanfaatkan karena memiliki kemampuan
swelling yang bagus sehingga bisa mengapung. Ada 2 cara untuk pembentukan
alginate beads system, cara pertama yaitu dimasukkan dalam sistem kapsul ada drug
reservoirnya, sehingga alginate akan kontak dengan ciran lambung dan naik ke
permukaan. Cara kedua saat pembuatan beads, obat dicampurkan di dalamnya namun
harus dipastikan proses pembuatan kalsium alginate tidak akan merusak bahan obat.

D. Hollow microspheres (microballons) DDS

Kemampuan floating lebih bagus daripada sistem non effervescent lainnya.
Preparasi sulit, yaitu pertama dibuat sistem emulsi dimana akan membentuk suatu
mikrosfer sferis, obat dimasukkan dalam lapisan. Lalu ada sistem solvent evaporation
yang akan diuapkan sehingga terjadi evaporasi dan difusi melalui CH 2Cl2 dimana
akan terjadi sistem hollow mikrosfer. Kesulitan dari sistem ini yaitu membentuk
sferis, dan memastikan bahwa solvent terevaporasi dengan sempurna sehingga hanya
bahan obat saja yang ada dalam sistem tidak ada pelarutnya.
E. Microporous compartment system
 Terdapat microporous kompartemen dimana didalamnya terdapat drug
reservoir dan obat akan berdifusi melalui pori pori microporous wall. Drug reservoir
ditutup dengan pemberian lapisan tipis agar mencegah kontak dengan cairan lambung
dimana air bisa masuk, tetapi obat tidak bisa keluar. Kompartemen lainnya yaitu
flotation chamber, merupakan polimer yang memiliki kemampuan swelling. Sistem
sepeerti ini untuk obat dengan dosis kecil.