SUSTAINED-RELEASE

DELIVERY
SYSTEM
 INTRODUCTION
• untuk pengobatan jangka panjang pada
banyak penyakit, akan bermanfaat bagi
pasien jika interval pemberian dosis
dapat diperpanjang, misalnya dari dua
atau tiga kali sehari menjadi sekali
sehari.
• Bentuk sediaan lepas lambat sebagai
sistem penghantaran obat yang
menyediakan obat dalam jangka waktu
Konsentrasi plasma ideal versus profil waktu pemberian
yang lama, merupakan suatu berulang bentuk sediaan oral pelepasan segera
keuntungan dibandingkan dengan bentuk sediaan oral pelepasan
berkelanjutan
SUITABLE DRUG CANDIDATES FOR SUSTAINED-
RELEAS DOSAGE FROM

Selain aspek formulasi dari sistem pelepasan berkelanjutan,

agar obat menjadi kandidat yang cocok untuk sistem
penghantaran pelepasan berkelanjutan, obat harus memiliki
berbagai sifat yang sesuai, diantaranya:
1. Dose
2. Therapeutic range
3. Solubility
4. Stability in the Gastrointestinal tract
5. Absorption
6. Presystemic metabolism
7. Half-life of drug after absorption
1. DOSE

• Untuk pelepasan yang berkelanjutan, obat harus memiliki potensi

tinggi dan dosis terapeutik yang rendah

2. Therapeutic range
• Kandidat obat yang cocok harus memiliki rentang terapi yang luas.
Jika karena alasan tertentu jumlah total obat dilepaskan sekaligus
(misalnya, karena pelapisan yang buruk atau karena mengunyah
tablet yang dilapisi), hal ini dapat berarti bahwa kadar toksik dalam
plasma dapat terjadi pada obat dengan indeks terapeutik rendah.
3. SOLUBILITY

• Jika suatu obat memiliki kelarutan yang sangat rendah, namun masih
mencapai konsentrasi plasma yang cukup, biasanya obat ini tidak perlu
dikembangkan lebih lanjut menjadi bentuk pelepasan lambat. Jika obat
diserap sepanjang saluran cerna, penyerapan dikendalikan oleh disolusi
lambat.

4. Stability in GIT

• Obat pelepasan berkelanjutan tidak boleh memiliki tingkat degradasi

yang tinggi di saluran cerna. Obat yang mengalami degradasi substansial
merupakan kandidat yang tidak cocok untuk pengembangan bentuk
sediaan lepas lambat.
5. ABSORPTION

• Tingkat penyerapan yang tinggi menguntungkan untuk obat lepas

lambat. Secara umum, penyerapan harus tinggi untuk calon obat
yang sesuai untuk pengembangan bentuk sediaan lepas lambat,
sehingga laju pelepasan obat merupakan langkah pembatas laju
kemunculan obat di dalam tubuh
6. Presystemic metabolism
• Metabolisme prasistemik (metabolisme usus lumen dan lintas
pertama) obat setelah pemberian oral menjadi perhatian khusus
untuk bentuk sediaan pelepasan lambat karena obat terdapat dalam
konsentrasi rendah di saluran pencernaan
 7. WA K T U PA R U H O B AT S E T E L A H
DIABSORPSI
• Setelah obat dilepaskan dari bentuk sediaan dan diserap ke
dalam tubuh, obat tersebut mengalami proses metabolisme
dan ekskresi yang mengurangi konsentrasi obat dalam plasma.
• Penghapusan obat bisa secara kuantitatif dijelaskan oleh waktu
paruh biologis obat (1/2), yaitu waktu yang diperlukan untuk
mengurangi konsentrasi plasma menjadi setengah dari nilai
aslinya
DISSOLUTION-BASED SUSTAINED-RELEASE
DOSAGE FORM
• Proses disolusi dapat diartikan sebagai proses difusi molekul
obat melalui lapisan batas efektif. Hal ini berarti pelepasan obat
dikendalikan oleh difusi molekul obat, setelah terbebas dari
partikel obat, melalui lapisan batas air yang tidak diaduk.
• Persamaan Nernst-Brunner/Noyes-Whitney dapat digunakan
untuk menggambarkan laju disolusi suatu obat sebagai fungsi
kelarutan saturasinya di satu sisi dan luas permukaan partikel
obat di sisi lain
 • Pelet juga dapat dilapisi dengan lapisan polimer larut dengan
ketebalan berbeda. Misalnya, hidroksipropilmetilselulosa (HPMC)
telah digunakan untuk melapisi pelet dengan cara ini. Polimer
membentuk film amorf, yang awalnya berbentuk seperti kaca.
Begitu cairan lambung masuk ke dalam film. air menurunkan suhu
transisi gelas dari film amorf dan polimer berubah dari keadaan
seperti kaca menjadi seperti karet

Diagrammatic representation of coating dissolution sustained Diagrammatic representation of matrix dissolution sustained system
system
 Repeat action DDS

• Untuk meningkatkan waktu disolusi, dimungkinkan juga untuk

memformulasikan sistem pelepasan yang berdenyut (atau
tindakan berulang (repeat action))
 GASTRORETENTIVE DRUG DELIVERY
SYSTEM
• Idenya di sini adalah untuk memperpanjang waktu tinggal suatu
bentuk sediaan di lambung, yang disebut waktu tinggal lambung
• Beberapa jenis sistem gastroretentif telah dikembangkan, yang dapat
dibagi menjadi:

1. Floating system
2. High-density system
3. Expandable system
1. Floating system
Sistem terapung dikenal dengan kepadatan curahnya
yang rendah sehingga mampu mengapung di cairan
lambung. Hal ini menyebabkan peningkatan waktu
retensi lambung dan dengan demikian variasi konsentrasi
obat plasma dikendalikan
2. High density system
Pendekatan yang berbeda telah diadopsi oleh para
peneliti untuk meningkatkan waktu tinggal di lambung
dengan pelepasan obat yang lama. Konsep formulasi
dengan kepadatan tinggi adalah salah satu pendekatan
tersebut
3. Expandable system

Ini memiliki sifat membesar ketika

bersentuhan dengan cairan GI. Ukurannya
bertambah sedemikian rupa sehingga tidak
keluar melalui sfingter pilorus. Dengan
demikian, mereka tetap berada di daerah
perut untuk jangka waktu yang lama dan oleh
karena itu disebut juga 'sistem tipe sumbat'.
Jaringan polimer bersifat hidrofilik yang
berikatan silang, hal ini menyebabkan
tingginya pemuaian/pembengkakan polimer
Untuk memahami ketiga sistem ini kita perlu melihat motilitas lambung pada
keadaan puasa dan makan. Dalam keadaan puasa, motilitas lambung dapat dibagi
menjadi beberapa fase yang secara kolektif disebut interdigestive myoelectric
motor complex (IMMC), berikut adalah fase-fase IMMC:
Situasi berbeda pada motilitas lambung ini memiliki konsekuensi untuk
pengembangan sistem gastroretentif:
1. Sistem gastroretentif umumnya tidak boleh diberikan dalam keadaan puasa,
karena dapat dikosongkan dari lambung pada gelombang housekeeper
berikutnya
2. Bentuk sediaan unit tunggal dapat dikosongkan ke dalam duodenum dengan
cara 'semua atau tidak sama sekali'. Hal ini membuat waktu retensi obat
menjadi kurang dapat diprediksi.
3. Jika diinginkan retensi lambung untuk waktu yang lebih lama, sistem
gastroretentif kecil mengandalkan makan terus menerus oleh pasien untuk
menghindari gelombang pembantu rumah tangga
GASTRORETENTIVE DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON
DENSITY DIFFERENCES ON THE GASTRIC FLUID

 Sistem seimbang hidrodinamik

Dalam sistem ini obat dienkapsulasi dalam
kapsul gelatin keras bersama dengan
polimer hidrofilik pembentuk gel
 Example Gastroretentive drug delivery system based on density differences on
the gastric fluid

1. Madopar: adalah bentuk sediaan yang dipasarkan menggunakan sistem

keseimbangan hidrodinamik. Mengandung levodopa dan benseracid
hidroklorida sebagai obat aktif. Levodopa memiliki waktu paruh yang pendek
dan juga sebagian besar diserap di bagian atas usus kecil (jendela penyerapan
di duodenum dan jejunum
2. Tablet valrelease, adalah contoh lain dari sistem
penghantaran obat gastroretentif berdasarkan
perbedaan kepadatan cairan lambung
3. Sistem effervescent; Biasanya bikarbonat atau
karbonat ditambahkan ke dalam bentuk
sediaan. Ketika bersentuhan dengan cairan
lambung, asam lambung akan mengubah
bikarbonat atau karbonat menjadi karbon
dioksida (CO2), yang tersisa. sebagian
terperangkap dalam bentuk sediaan dan
memberikan daya apung yang diperlukan
 Example of the use of effervescent substances to achhieve low density
Liquid Gaviscon adalah bentuk sediaan
yang dipasarkan berdasarkan prinsip ini,
mengandung antasida (aluminium
hidroksida dan kalsium karbonat), yang
dilarutkan dalam larutan natrium alginat
yang juga mengandung bikarbonat dan
karbonat. Setelah kontak dengan cairan
lambung, CO2 diproduksi dan ini
mengubah formulasi cairan menjadi gel
dengan kepadatan rendah (disebut rakit)
yang mengapung di atas cairan lambung
 Pemberian obat gastroretentif lainnya

• Disarankan juga untuk menggunakan

polimer mukoadhesif seperti poli(asam
akrilat), dan kitosan untuk mencapai
retensi lambung
• Bentuk sediaan dibuat untuk dilekatkan di
dalam lumen dinding lambung dan
bertahan hidupmotilitas gastrointestinal
untuk waktu yang lebih lama
DIFFUSION-BASED SUSTAINED-RELEASE DOSAGE
FORM
• Difusi adalah transpor massa molekul individu
karena gerakan molekul acak dari molekul
sepanjang gradien konsentrasi.
• Melalui mikroskop kita dapat mengamati
bahwa partikel-partikel minyak halus
mengalami pergerakan yang tidak beraturan.
Mereka melakukan gerakan zig-zag. Gerakan
ini disebabkan oleh pemboman partikel oleh
molekul fase kontinu (dalam kasus kita,
molekul air)
 RESERVOIR SYSTEM

Dalam sistem berbasis reservoir, obat ini hadir dalam inti

dari bentuk sediaan (disebut reservoir) dan dikelilingi oleh
membran polimer (film).

Laju pelepasan obat dikendalikan oleh sifat polimer (misalnya komposisi polimer dan
berat molekul), ketebalan lapisan, dan ikatan fisikokimia yang tepat dari obat tertutup,
seperti kelarutan, ukuran partikel obat, dan berat molekul.
 Kelas sistem penghantaran obat polimer berbasis reservoir

24
 Partikel Mikrosfer dan Nanosfer untuk Injeksi

Laju pelepasan obat untuk sistem tersebut dikendalikan oleh berat dan komposisi
molekul polimer, ukuran partikel, dan morfologi. Ukuran mikrosfer dan nanosfer yang
disuntikkan dapat menjadi batasan jalur pemberiannya.

Mikrosfer dan nanosfer dapat dibuat melalui polimerisasi monomer atau dari polimer linier.
Polimerisasi monomer dapat dicapai dengan berbagai teknik, seperti emulsi, dispersi, dan
suspense.

Mikrosfer/nanosfer yg disetujui FDA Kegunaan

copo lymer asam laktatasam glikolat dan leuprolida mengobati kanker prostat, dan pelepasan obat
asetat berlangsung selama 30 har
AmBisome (liposomal amphotericin B) pengobatan infeksi jamur

Adagen (PEG -adenosine deaminase) untuk penyakit imunodefisiensi gabungan yang parah

Mikrosfer dan nanosfer Doxil/Caelyx (Stealth PEG-stabilized liposomal untuk kanker ovarium dan payudara yang sulit
adalah partikel obat kecil doxorubicin ) disembuhkan

yang dilapisi dengan DepoCyt (liposomal cytosine arabinoside) untuk meningitis

polimer berbeda, yang ONTAK (denileukin diftitox) untuk limfoma sel T kulit
dapat diberikan melalui
2 5 suntikan rutin
menggunakan jarum
berukuran sempit
 • Sistem penghantaran obat implan ini, inti obat padat dikelilingi
oleh membran polimer permeabel yang ketebalan dan
permeabilitasnya mengontrol laju pelepasan obat ke dalam tubuh.
• Implan dapat dimodulasi menjadi berbagai bentuk, seperti batang,
film, sumbat, pelet, dan cakram.
• Kinetika pelepasan sistem ini menunjukkan bahwa jika konsentrasi
obat dalam reservoir adalah konstan

Polimer yang digunakan untuk sistem

biodegradable dapat berupa polimer alami
Polimer yang paling banyak digunakan
(misalnya albumin serum sapi, albumin
dalam implan nonbiodegradable meliputi
serum manusia, kolagen, dan gelatin) atau
silikon, polivinil alkohol (PVA), dan etilen
polimer sintetik, seperti kopolimer PLA,
vinil asetat (EVA).
PGA, dan asam polilaktat-ko-glikolat
(PLGA).
• Hidrogel memiliki daya serap tinggi (hingga 99,9% air), dan
dapat dibuat dari polimer alami atau sintetis
• Penggunaan hidrogel yang dapat terurai secara hayati
sebagai pembawa untuk penghantaran obat yang terkontrol
telah menarik minat khusus karena biokompatibilitas dan
kelembamannya terhadap berbagai obat, terutama protein
• Sifat hidrogel yang sangat berpori membuat
laju pelepasan obat sangat bergantung pada
koefisien difusi molekul obat melalui jaringan
gel.
• Porositas hidrogel dapat dengan mudah diatur
dengan mengontrol derajat ikatan silang, yang
akan mempengaruhi laju pelepasan partikel
obat yang terperangkap
 hubungan fluks obat dari sistem reservoir:

Gambar berikut menggambarkan pengaruh waktu penyimpanan

terhadap pelepasan obat dari sistem reservoir.

Proses difusi melalui

membran
 Teknologi cocok yang sering digunakan untuk pembuatan sistem
reservoir adalah teknologi koekstrusi.

Keuntungan dari sistem reservoir multilayer adalah dapat dirancang untuk mengalirkan satu atau lebih obat
pada waktu yang bersamaan. Namun sistem reservoir multilayer lebih rumit untuk dirancang karena sifat
fisikokimia obat dan eksipien harus dipertimbangkan
29
 sistem pengiriman berlapis yang telah disimpan dalam jangka waktu yang lebih lama, obat
tersebut mungkin sudah telah menyebar ke dinding polimer dan ini akan menghasilkan awal
pelepasan obat secara tiba-tiba segera setelah pemberian.

30
 MATRIX SYSTEM

• Dalam sistem matriks obatnya adalah tersebar dalam lipid

atau bahan polimer yang berfung sisebagai matriks rilis.
• Rilis dari matrix systems dikendalikan oleh difusi dan
terkait dengan tipe matriks yang bisa berupa homogen atau
keropos.
• Pelepasan obat dari matrix sistem biasanya tidak diikuti
kinetika orde nol.
• Pelepasan obat dapat dimodelkan menggunakan Q / Q... =
kt", dimana Q adalah jumlah obat yang dilepaskan pada
waktu t dan Q ... adalah jumlah obat dilepaskan pada waktu
yang tidak terbatas. n adalah eksponen rilis.
 Matriks dapat berupa:
• homogen: obat sebagian
larutdan didistribusikan secara
merata dalam polimermatriks,
atau
• berpori: di sini matriksnya berisi polimer
larut tambahan yang setelah administrasi
larut dengan cepat, meninggalkan pori-pori
dalam matriks pelepas, atau matriks dapat
dengan mudah menjadi butiran setelah
formulasi.
32
 Sistem matriks polimer homogen
Dalam kasus sistem yang mengandung obat sebagian
larut dalam polimer homogen, dapat ditunjukkan bahwa
pelepasan obat mengikuti persamaan:

Jika Co, jauh lebih besar dari Cs, persamaan di atas

disederhanakan menjadi:

33
 Sistem matriks polimer berpori

Dalam kasus sistem yang mengandung obat sebagian

larut dalam media berpori polimer, obat dapat
meninggalkan matriks dengan melarutkannya dalam Untuk dapat menggunakan persamaan Higuchi untuk
air yang terisi pori-pori matriks. Bentuk Higuchi menggambarkan pelepasan obat dari asistem matriks,
berikut inipersamaan telah diturunkan untuk beberapa asumsi harus dibuat:
menggambarkan rilisobat dalam kasus ini: • Polimer seharusnya tidak membengkak saat terkena
pelepasan sedang.
• Difusivitas obat harus tetap konstan selama
pemberian obatlepaskan.
• Polimer tidak boleh larut.

34
 Polimer yang digunakan dalam pengembangan sistem matriks

Matriks hidrofobik pembentuk termasuk poli(etilen), poli (propilena) dan etil

selulosa, dan biasanya akan mengarah pada pelepasan yang dapat dijelaskan
oleh persamaan Higuchi. Di sisi lain, lebih banyak polimer hidrofilik, yang
meliputi metilselulosa, hidroksipropil selulosa, HPMC, poli(etil akrilat,
kopolimer metil metakrilat) (mis. Eudragit NE 40D, yang memiliki rasiodari
2:1 unit etil akrilat dan metil metakrilat), poli(etil akrilat, metil metakrilat,
trimetil amonium metakrilat klorida) kopolimer (mis. Eudragit RS dan RL),
akan sering menimbulkan transpor kasus II atau campuran difusi fickian dan
transpor kasus II.

35
 Bioerodible sustained-release dosageforms

Erosi matriks polimer dapat didefinisikan sebagai hilangnya

massa polimer dari matriks. Proses ini dapat atau mungkin tidak
disertai dengan polimer degradasi.

36
THANK YOU