Immediate-release Drug Delivery System I:

Increasing The Solubility And Dissolution

Rate Of Drugs
INTRODUCTION

Untuk mencapai konsentrasi plasma

Sistem penghantaran
tinggi dengan cepat.
obat pelepasan segera
dirancang untuk
memberikan Strategi pemberian obat
permulaan kerja obat
yang cepat.
Meningkatkan kecepatan dan
tingkat penyerapan obat
 M E N I N G K AT K A N P E N G H A N TA R A N O B AT D E N G A N
M E N I N G K AT K A N K E L A R U TA N D A N L A J U D I S O L U S I O B AT

Beberapa alternatif untuk menanggapi tren rendahnya kelarutan :

Peningkatan lipofilisitas: : banyak obat Peningkatan kristalinitas: kecenderungan

modern bersifat lipofilik, memiliki titik leleh
yang rendah dan kelarutan rendah dalam air
tetapi menunjukkan kelarutan yang cukup
tinggi dalam media lipofilik.
obat mengandung lebih banyak gugus fungsi
sehingga mampu mengkristal menjadi kristal
yang sangat stabil yang memiliki titik leleh tinggi
(seringkali di atas 200°C) dengan energi bebas
yang rendah.
 Meningkatkan
kelarutan obat pada
tingkat molekuler
I M P R O V I N G T H E S O L U B I L I TY O F D R U G U S I N G C O -
S O LV E N T
IMPROVING THE SOLUBILITY OF DRUG BY
SALT FORMATION
 IMPROVING THE SOLUBILITY OF DRUG BY
PRODRUG DESIGN
Prodrugs dirancang dari obat yang sudah ada untuk meningkatkan kelarutan,
meningkatkan stabilitas obat, mencapai pelepasan obat yang berkelanjutan, menutupi rasa
obat dan memungkinkan pengiriman obat secara spesifik.
IMPROVING THE SOLUBILITY OF DRUG BY
CYCLODEXTRIN COMPLEXATION
 Kompleks inklusi
 Meningkatkan laju
disolusi
Analisis Kelarutan Fasa

• Untuk menilai kompleksasi, kelebihan obat yang sukar larut dalam air
dimasukkan ke dalam vial yang mengandung pelarut dalam jumlah yang sama
(biasanya air). Pada suspensi ini ditambahkan siklodekstrin dalam jumlah yang
semakin banyak dan suspensi yang dihasilkan dikocok atau diaduk dalam
jangka waktu lama hingga kesetimbangan tercapai. Mereka kemudian disaring
(untuk menghilangkan kelebihan obat padat) dan konsentrasi obat ditentukan
dalam filtrat.
• Dalam diagram kelarutan fase yang dihasilkan, konsentrasi molar obat terlarut
(obat dalam filtrat yang dapat terdispersi secara molekuler atau dikomplekskan
dalam siklodekstrin) diplot versus konsentrasi molar siklodekstrin, seperti
ditunjukkan pada Gambar
Meningkatkan kelarutan obat pada tingkat koloid

• Peningkatan disolusi dan kelarutan obat pada tingkat koloid juga dapat dilakukan
dengan melarutkan obat dalam sistem koloid. Termasuk mikroemulsi emulsi dan
submikron.
• Koloid dapat didefinisikan sebagai partikel dalam kisaran ukuran nanometer
(sekitar 10 - 500 nm).
• Koloid terbentuk melalui dispersi partikel yang jauh lebih besar (misalnya partikel
berukuran mikrometer kasar dalam dispersi cair) atau terdiri dari asosiasi molekul
yang lebih kecil menjadi partikel koloid yang lebih besar, seperti misel dan
liposom
• Larutan koloid stabil secara termodinamika
Klasifikasi Lipid

Lipid dapat diklasifikasikan secara fisiokimia

berdasarkan kemampuannya berinteraksi dengan air:

1. Lipid non-polar, tidak larut dalam air dan

membentuk lapisan Tunggal pada antarmuka
air-udara.
2. Lipid polar, dapat dibagi menjadi 3 kelas:

a. Lipid polar kelas 1

b. Lipid polar kelas 2
c. Lipid polar kelas 3
Formulasi Berbasis Lipid Dan Bebas Air

• Sistem penghantaran obat berbasis lipid adalah cara yang

efektif untuk meningkatkan kelarutan obat lipofilik. Contoh
formulasi tersebut adalah larutan lipid dan system
penghantaran obat yang mengemulsi sendiri.
• Formulasi yang paling sederhana dari jenis ini adalah dengan
melarutkan obat dalam suatu minyak (lipid polar kelas I)
• Penyerapan obat ke dalam tubuh dapat terjadi melalui partisi
obat ke dalam sel-sel faucosa lambung atau mungkin juga
melalui penyerapan misel.
Formulasi obat lipofilik dalam SEDDS atau SMEDDS memiliki 2
keuntungan:
1. Obat yang sedikit lipofilik tetapi masih sulit larut dalam air dapat
dilakukan dengan formulasi ini
2. Formulasi dapat membentuk emulsi submicron atau bahkan
mikroemulsi dengan cara diencerkan dengan air dalam saluran
cerna

Kedua system ini meningkatkan penyerapan obat dari saluran

pencernaan dan mengurangi efek makanan yang dapat
menyebabkan penyerapan yang tidak bisa diprediksi
Emulsi dan Microemulsi
merupakan sistem dua fasa, yang terdiri dari fasa minyak dan fasa air, salah
satunya merupakan fasa kontinyu dan fasa terdispersi.
Emulsi
• emulsi dapat dibedakan menjadi air dalam emulsi
minyak dan minyak dalam air.
• Emulsi tidak stabil secara termodinamika, yaitu.
untuk pembentukannya biasanya diperlukan
energi dalam jumlah besar dan harus disediakan
melalui pencampuran, pengocokan atau sonikasi
• Sehingga didapatkan persamaan (A):Gs = γA
• Emulsi juga dapat diformulasikan agar memiliki
ukuran tetesan yang cukup kecil dan stabilitas
yang cukup tinggi untuk memungkinkan
pemberian intravena, misalnya untuk nutrisi
parenteral.
 Microemulsi

• Mikroemulsi merupakan larutan koloid yang stabil

secara termodinamika, tidak seperti emulsi
• Karena komponen lipid kelas I, obat ini dapat
digunakan untuk menghantarkan obat yang sukar larut
dalam air.
• Mikroemulsi sering kali terbentuk secara spontan hanya
dengan mencampurkan masing-masing komponen
• Beberapa jenis mikroemulsi dapat dibedakan
Mikroemulsi tipe tetesan mengandung minyak atau
tetesan air berukuran nanometer dan biasanya disebut
mikroemulsi air dalam minyak atau minyak dalam air,
tergantung pada sifat tetesannya.
Noeral, Formulasi Siklosporin yang Dapat Melakukan ikroemulsi Sendiri

• Siklosporin peptida siklik adalah imunosupresan efektif yang digunakan secara

luas dalam transplantasi organ.
• Siklosporin memiliki kelarutan dalam air yang sangat rendah tetapi memiliki
kelarutan yang cukup baik dalam minyak nabati dan etanol.
• Formulasi asli (disebut Sandimmune) dikerjakan ulang dengan tujuan untuk
meningkatkan bioavailabilitas obat dan mengurangi variabilitas bioavailabilitas.
• Formulasi baru (disebut Neoral) menyebabkan dispersi obat di saluran
pencernaan setelah kapsul gelatin lunak dibuka menjadi tetesan mikroemulsi
dengan diameter kurang dari 50 nm
Meningkatkan Kelarutan Obat dan laju disolusi dengan mengurangi ukuran partikel
dan mengubah morfologi partikel
• Persamaan Noyes-Whitney menghubungkan laju disolusi obat
dengan kelarutan jenuhnya dan luas permukaan partikel obat.
Berikut persamaannya:

Dari persamaan ini kita dapat melihat bahwa, jika proses formulasi
meningkatkan kelarutan jenuh obat (C), maka laju disolusi juga
meningkat
 PRODUK-PRODUK:
NANOSIZING 1. Rapamune, mengandung sirolimus imunosupresan
Tujuan: mencapai 2. Emend, mengandung obat antiemetic
bioavailabilitas yang lebih 3. Tricor dan Triglide, mengandung obat antihiperkolesterolemia fenofibrate
tinggi dan mengurangi efek 4. Megace ES, mengandung megesterol asetat perangsang nafsu makan
makanan

MAIN PROBLEM NANOSIZING

menjaga material
berukuran nano sebagai untuk menghindari agregasi
partikel individual

Jika terjadi agregasi, banyak keuntungan dari material

berukuran nano yang mungkin hilang

18
 Meningkatkan Kelarutan Obat Dengan Menggunakan Polimorf
Metastabil
• Satu senyawa yang membentuk kristal dalam berbagai bentuk
POLIMORF
• Contoh obat yang menunjukkan polimorfisme termasuk karbamazepin sulfathiazol
dan saquinavir.

Pada kondisi tertentu, hanya satu

bentuk polimorfik suatu obat yang
stabil secara termodinamika
penggunaan kloramfenikol palmitat

energi aktivasi diperlukan untuk

mengubah bentuk metastabil menjadi
bentuk stabil
19
 NOTED:
Meningkatkan Kelarutan Obat Dengan Menggunakan Bentuk Amorf • Keadaan amorf ditandai dengan
kurangnya keteraturan jangka
panjang antar molekul obat.
Mengubah partikel obat kristalin menjadi bentuk amorf menyebabkan
• Obat dalam keadaan amorf
peningkatan kelarutan dan laju disolusi. seringkali mempunyai kelarutan
dan laju disolusi yang tinggi.
• Senyawa amorf dapat diproduksi
dengan melelehkan obat dan
kemudian mendinginkan lelehan
tersebut dengan kecepatan tinggi,
• Mencairkan obat dengan polimer
dapat digunakan untuk
meningkatkan stabilitas sistem
amorf.

obat yang mengandung gugus asam karboksilat dapat

membentuk dimer melalui ikatan hidrogen. Hal yang
sama juga dilaporkan untuk obat yang mengandung
gugus amide seperti karbamazepin
20
 Menghasilkan Keadaan Amorf

• Jika obat kristalin dipanaskan, perubahan tajam pada banyak sifat termodinamika terjadi pada titik leleh dimana obat
diubah menjadi lelehan cair.
• Pada suhu di bawah titik leleh obat. malt yang sangat dingin terbentuk. Keadaan ini juga dikenal sebagai keadaan kenyal.
• jika suhu diturunkan lebih lanjut, gradien perubahan sifat termodinamika berubah dalam kisaran suhu tertentu. Kisaran
suhu ini dikenal sebagai suhu transisi gelas dan menandai suhu ketika keadaan kenyal berubah menjadi keadaan seperti
kaca.

Pertimbangan:
• Suhu transisi gelas dari bentuk amorf harus lebih tinggi
dari suhu penyimpanan untuk mencapai stabilitas fisik
yang cukup dari keadaan amorf melawan kristalisasi
• Air bertindak sebagai bahan pemlastis (plasticiser) yang
kuat
2 1 yang menurunkan suhu transisi gelas obat secara

substansial bahkan pada konsentrasi air yang rendah Gambar 2.8 Jalur pemanasan dan pendinginan suatu pertemuan.
 Jika obat dan polimer membentuk fase Pedoman umum dalam pemilihan an
tunggal amo, hal ini menyebabkan polimer yang sesuai dan rasio polimer obat
peningkatan yang kuat dalam kelarutan dan termasuk:
laju disolusi obat karena:

• Tidak diperlukan energi kisi • Polimer harus mempunyai efek

kristaldiatasi dalam proses disolusi. antiplastisisasi yang kuat
• Obat tersebut memiliki ukuran partikel • Biasanya menguntungkan jika obat
obat yang dikurangi secara maksimal dan polimernya menunjukkan
(pada kenyataannya, direduksi menjadi beberapa interaksi
dispersi polimer molekuler). • Obat dan polimer harus mempunyai
• Polimer yang larut dalam air hadir kelarutan timbal balik yang baik
22 dalam larutan kaca dalam campuran dalam keadaan padat.
intim dengan obat.
 Biasanya dispersi padat diproses lebih lanjut menjadi kapsul atau tablet untuk
pemberian oral. Beberapa obat telah dipasarkan dalam bentuk kaca larutan atau
dispersi padat, termasuk:

• Tablet Kaletra (mengandung kombinasi lopinavir dan

ritonavirdengan poli(vinilpirolidon))
• Kapsul sporanox (mengandung itrakonazol dengan HPMC)
• Tablet Rezulin (mengandung troglitazone dengan
poli(vinylpyrrolidone)
• Tablet Certican (mengandung everolimus dengan HPMC)
• Kapsul ProGraf (mengandung tacrolimus dengan HPMC)
• Tablet Nivadil (mengandung nivaldipine dengan HPMC)
 Cara Menentukan Laju Disolusi Suatu Obat

metode standar untuk mengukur pelepasan obat dari bentuk sediaan padat.

Uji disolusi intrinsik (untuk obat murni): kecepatan disolusi dari bahan obat dalam bentuk murni dengan
luas permukaan yang tetap dan tidak dipengaruhi oleh faktor formulasi. Disolusi intrinsik juga mengukur
sifat-sifat intrinsik dari obat sebagai fungsi terhadap media disolusi seperti pH, kekuatan ion, dan counter-
ion.

Media disolusi yang disebut biorelevan telah dikembangkan untuk mensimulasikan keadaan puasa dan
keadaan makan. Media disolusi biorelevan digunakan untuk memprediksi perilaku formulasi in vivo
terutama dalam proses pengembangan. Penggunaan media disolusi yang biorelevan dapat sangat
mempengaruhi dan memfasilitasi optimalisasi formulasi.

24
 Super disintegran Formulasi tablet effervescent,
biasanya menggunakan kombinasi
Disintegrasi tablet yang cepat dapat dicapai dengan asam sitrat dan asam tartrat.

menggunakan formulasi tablet effervescent.

Peran bahan penghancur dalam formulasi tablet (atau kadang-

kadang dalam kapsul gelatin keras) adalah untuk meningkatkan
dispersi bentuk sediaan dalam cairan saluran cerna.

Bahan penghancur super dapat diklasifikasikan menurut

Contohnya meliputi natrium pati
struktur kimianya menjadi turunan pati, selulosa atau poli
glikolat kroskarmelosa dan
(vinilpirolidon)
poli(vinilpirolidon) berikatan silang.
THANK YOU