FORMULASI DAN TEKNOLOGI SEDIAAN SOLIDA

“KELARUTAN BAHAN AKTIF OBAT”

Anggun Hari Kusumawati S.Farm.,M.Si.,Apt
 KELARUTAN BAHAN AKTIF OBAT

Konsep dasar Solubilisasi calon

kelarutan dan obat (API) Dispersi Solida
disolusi

Pemilihan Mekanisme Klasifikasi dispersi

pembawa peningkatan padat
kecepatan disolusi
KONSEP DASAR KELARUTAN DAN DISOLUSI
Kelarutan adl jumlah maksimum obat (API) yang larut dalam
volume tertentu zat pelarut/larutan

Kelarutan suatu obat merupakan salah satu sifat fisikokimia

paling penting dari obat

Ketersediaan hayati obat yang diberikan secara po.

Bergantung terutama pada kelarutannya dalam saluran cerna
dan permeabilitas obat melewati membran sel saluran cerna

Hal tersebut sebagai dasar acuan penentuan sistem klasifikasi

biofarmasetika (BCS)
 Molekul obat harus berada dalam bentuk keadaan
terlarut agar dapat ditransportasikan melewati
membran biologi

Oleh Karena Itu, Kelarutan Air yang rendah (kecil)

dapat menunda atau membatasi absorbsi obat

Kelarutan obat yang buruk tidak hanya membatasi

aktivitas biologi, tetapi juga merupakan salah satu
tantangan dalam pengembangan farmasetik

Oleh sebab itu upaya peningkatan kelarutan

merupakan hal yang sering dilakukan dan diteliti dalam
pengembangan produk
 Kelarutan Zat Yang Monografinya Tercantum Dalam Farmakope
Indonesia Dinyatakan Dengan Istilah Sebagai Berikut
Istilah Kelarutan Jumlah bagian pelarut yang diperlukan
untuk melarutkan 1 bagian zat

Sangat mudah larut (very soluble) Kurang dari 1

Mudah larut (freely soluble) 1 sampai 10
Larut (Soluble) 10 sampai 30
Agak sukar larut (sparingly soluble) 30 sampai 100
Sukar larut (slightly soluble) 100 sampai 1000
Sangat sukar larut (very slightly soluble) 1000 sampai 10000
Praktis tidak larut ( practically insoluble) Lebih dari 10000
Untuk zat terionisasi, kelarutan dapat dipengaruhi oleh pH larutan
dan kelarutan intrinsik(So) didefinisikan sebagai konsentrasi
larutan jenuh bentuk netral dari obat yang berada dalam
kesetimbangan dengan padatannya
KONSEP DASAR KELARUTAN DAN DISOLUSI

Larutan sejati adl campuran homogen dari 2 atau lebih

komponen pada tingkat molekular

Pada sistem 2 komponen (biner), komponen yang

terdapat dalam proporsi lebih besar biasanya
dinyatakan sebgai pelarut dan komponen lain sebagai
“solut”

Jika solut berkontak dengan suatu pelarut, maka terjadi

pencampuran karena kecenderungan semua molekul
terhadap keacakan menghasilkan peningkatan entropi
sistem secara keseluruhan
 Kelarutan diekspresikan dalam unit konsentrasi, termasuk
presentase berdasarkan berat atau volume, fraksi molekul,
molaritas, molalitas, bagian per berat atau volume total, dll.

Farmakope Indonesia mendeskripsikan kelarutan sebgai

jumlah mililiter pelarut yang dibutuhkan untuk melarutkan 1
gram solut

Kesetimbangan kelarutan dari suatu solut, akan bergantung

pada afinitas relatifnya terhadap molekul pelarut dan
molekul solut lainnya (yang berada dalam larutan).

Jadi, kekuatan interaksi molekular, baik dalam (inter) atau

antara (intra), akan mempengaruhi kelarutan
 KECEPATAN DISOLUSI DARI SOLUT DALAM SUATU PELARUT
BERBANDING LURUS DENGAN KELARUTAN
(EKUASI NOYES-WHITNEY)
𝑑𝑚 𝐷𝐴
Kecepatan Disolusi = = (Cs-Ct)
𝑑𝑡 ℎ
Dimana :
𝑑𝑚
= 𝐾𝑒𝑐𝑒𝑝𝑎𝑡𝑎𝑛 𝑡𝑟𝑎𝑛𝑠𝑓𝑒𝑟 𝑚𝑎𝑠𝑠𝑎 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢 𝑡𝑒𝑟𝑡𝑒𝑛𝑡𝑢
𝑑𝑡
D = Koefisien Difusi (cm2/detik)
A = Luas permukaan obat (cm2)
h = Lapis perbatasan statik (cm)
Cs = Kelarutan jenuh obat
Ct = Konsentrasi obat pada waktu (t)
SOLUBILISASI CALON OBAT (API)
Kelarutan calon obat dapat ditingkatkan atau diturunkan
dengan cara memodifikasai bentuk kristal atau dengan
cara mengubah sifat dan kondisi pelarut

Kesetimbangan kelarutan bergantung pada sifat dan

keadaan larutan

Polimorfisme adl 2 kristal yang mempunyai komposisi kimia

yg sama tetapi berbedadalam susunan molekul atau
susunan (packing) kristalnya

Perbedaan susunan kristal dapat menyebabkan terjadinya

perbedan sifat fisikokimia, seperti kelarutan
 Kelarutan dapat diganggu dg cara mengganggu
komposisi kimia, seperti pembentukan garam, cokristal,
atau kompleks padat

Cara lain untuk meningkatkan kelarutan semu

(apparent) adl dg cara mengkonversi bentuk kristal API
menjadi bentuk amorf

Pada larutan, kelarutan dapat dipengaruhi dengan

cara mengganggu pH larutan (untuk obat terionisasi)
atau menggunakan bahan penambah, seperti agen
pengompleks, surfaktan, atau kosolven

Peningkatan API dalam sediaan farmasi penting

artinya untuk memenuhi kriteria spesifikasi produk ttt
 DISPERSI SOLIDA
Pada th 1961, Sekiguchi dan Obi, untuk pertama kalinya,
memperkenalkan konsep dispersi solida untuk meningkatkan
ketersediaan hayati obat dg kelarutan yg buruk dalam air

Chiou dan Riegelman mendefinisikan dispersi solida sebagai

: “dispersi dari 1 atau lebih API didalam pembawa inert
atau matriks pada keadaan padat yang dipreparasi secr
peleburan dan pelarutan dg cara pelarutan-peleburan”

Dispersi yang diperoleh dari proses peleburan/fusi ini sering

dinamakan melts, dan cara dg menggunakan pelarut sering
diacu sbg kopresipitat atau “koevaporat”
KLASIFIKASI DISPERSI PADAT

Chiou dan Riegelman mengklasifikasikan dispersi padat

dalam beberapa tipe berdasarkan hasil
pembentukannya :
1. Senyawa eutetik sederhana
2. Larutan padat
3. Larutan atau suspensi gelas 4.Pengendapan amorf
dalam pembawa kristal
5. Terbentuknya senyawa atau pembentukan kompleks
6. Gabungan dari kelima cara
MEKANISME PENINGKATAN KECEPATAN DISOLUSI
Peningkatan kecepatan disolusi sbg hasil pembentukan
dispersi padat jika dibandingkian dengan obat murni
dapat bervariasi dari dua kali sampai empat ratus kali
kelarutan asal.

Peningkatan kecepatan disolusi dari dispersi padat

adalah sebagai berikut: 1. Penurunan ukuran partikel 2.
Efek solubilisasi 3. Keterbasahan dan dispersibilitas 4.
Bentuk metastabil

Cara – cara ini telah diaplikasikan untuk peningkatan

kecepatan disolusi beberapa API sukar larut dalam air
pada formulasi sediaan padat.
PENURUNAN UKURAN PARTIKEL
Pada kasus transisi gelas, larutan
padat, dan dispersi amorf ukuran
partikel diturunkan samapai tingkat
minimal

Hal ini dapat meningkatkan

kecepatan disolusi karena terjadi
peningkatan luas permukaan dan
solubilisasi
EFEK SOLUBILISASI

Material pembawa, jika larut,

dapat menunjukkan efek
solubilisasi pada API

Hal ini terlihat pada

asetaminofen dan
khlorpropamida dalam urea
disamping sejumlah obat lain
KETERBATASAN DAN DISPERSIBILITAS
Material pembawa dapat pula
menunjukkan efek peningkatan pada
pembasahan dan dispersibilitas API
dalam media disolusi

Cara ini memperlambat aglomerasi

atau agregasi partikel yang
selanjutnya akan memperlambat
proses disolusi
BENTUK METASTABIL

Pembentukan dispersi metastabil dg

menurunkan energi kisi akan
menghasilkan peningkatan kecepatan
disolusi

Dari hasil penelitian ditemukan bahwa

energi aktivasi disolusi furosemid adl
17 kcal/mol, sdgkan untuk kopresipitat
furosemid : PVP banding 1 : 2 hanya
7.3 Kcal/mol
 PEMILIHAN PEMBAWA

Sifat pembawa
menunjukkan pengaruh
nyata pada karakteristik
difusi API
 KRITERIA DARI PEMBAWA YANG SESUAI ADL :
larut dalam air secara
sesuai untuk peningkatan bebas dengan sifat Tidak bersifat toksik dan
disolusi API, disolusi intrinsik yang secara farmakologi
cepat bersifat inert

Larut dalam
Stabil thd panas dg suhu bermacampelarut dan Lebih disukai bila dapat
lebur rendah untuk melewati keadaan meningkatkan kelarutan
metode peleburan seperti kaca (vitrous) API dalam air
pada pengenceran untuk
metode pelarutan

Secara kimia kompatibel

dengan API dan tidak
membentuk ikatan-
kelompok yang kuat
dengan API
 EKSIPIEN YANG DAPAT DIGUNAKAN UNTUK PEMBENTUKAN
DISPERSI PADAT
1. Gula : dekstrosa, sukrosa, galaktosa, sorbitol, maltosa, xylitol, manitol, laktosa
2. Asam : as. Sitrat, as. Suksinat,
3. Polimer : povidon (PVP), Polietilenglikol (PEG), Hidroksi propil metil selulosa
(HPMC), Metil selulosa (MC), Hidroksi etil selulosa, siklodekstrin, hidroksipropil
selulosa, pektin, galaktomanan
4. Polimer enterik/tidak larut : Hidroksi propil metil selulosa ftalat (HPMCP), eudragit
L-100, eudragit S-100, eudragit RL, Eudragit RS
5. Surfaktan : Poli oksi etilen stearat, renex, polaxamer 188, texafor AIP,
as.dioksikholat, tween, spans
6. Lain-lain : penta eritritol, penta eritril eritritil tetra asesat, urea, uretan, hidroksi
alkil santan
Adakalanya kombinasi pembawa lebih berguna. Kerugian utama dari dispersi solida
adl terkait dg ketidakstabilan. Beberapa sistem menunjukkan terjadinya perubahan
kristalinitas dan penurunan kecepatan disolusi akibat penuaan sediaan

Kelengasan dan temperatur menunjukkan efek lebih mengganggu pada dispersi

solida dibandingkan pada campuran fisik. Beberapa sistem dispersi padat ini
kadang-kadang menunjukkan karakteristik tidak mudah ditangani karena lengket.
Dispersi padat berbeda dari campuran fisik karena pada dispersi padat terjadi
modifikasi struktur dalam pembawa.