SISTEM DISPERSI

PADAT
 PENDAHULUAN

DISOLUSI

ABSORBSI

DISSOLUTION
RATE
POORLY LIMITED
UKURAN PARTIKEL WATER
SOLUBLE
DRUGS

SALURAN
SDP BIOAVAILABILITAS CERNA
 SISTEM DISPERSI PADAT

ZAT AKTIF TERDISPERSI DALAM BENTUK MOLEKULAR

SECARA HOMOGEN KE DALAM PEMBAWA

TERJADI KOMPLEKSASI, UKURAN ZAT AKTIF BERKURANG

PERUBAHAN BENTUK KRISTAL
ATAU POLIMORFI DAN
TERBENTUKNYA LARUTAN MEMPERLUAS KONTAK DENGAN
PADAT ZAT AKTIF SALURAN CERNA

PENINGKATAN DISOLUSI ZAT AKTIF LEBIH MUDAH DI ABSORPSI

KETERSEDIAAN HAYATI MENINGKAT

 PROSES TERJADINYA PENINGKATAN KELARUTAN
AKIBAT DISPERSI PADAT
obat
Tidak larut

Pembawa
larut
Dispersi
molekuler obat
pada pembawa

Keterangan :
TERJADI PENYALUTAN PEMBAWA TERHADAP OBAT SEHINGGA
MEMBENTUK DISPERSI MOLEKULAR
DISP. MOLEKULAR INI JIKA DISERANG OLEH MOLEKUL AIR, MAKA
PEMBAWA YANG MERUPAKAN BAHAN MUDAH LARUT AIR AKAN DISERANG
TERLEBIH DULU, SELANJUTNYA BARU OBAT YANG TELAH MENGALAMI
PENGURANGAN UKURAN PARTIKEL
 Penurunan ukuran partikel secara umum akan
meningkatkan kecepatan absorpsi dan atau
biovailabilitas total
Dosis terapi dari griseofulvin dapat diturunkan menjadi
setengahnya dengan mikronisasi dan juga menghasilkan kadar
dalam darah yang lebih konstan dan dapat dipercaya.
Dosis komersil dari spironolakton juga dapat diturunkan
menjadi setengahnya dengan sedikit mengurangi ukuran
partikel.
Peningkatan absorpsi obat lebih lanjut dapat
ditingkatkan menjadi beberapa kali lipat bila digunakan
produk yang dimikronisasi
 Kelemahan :
Kemungkinan adanya agregasi dan aglomerasi dari
partikel halus tersebut karena meningkatnya energi
bebas permukaan dan gaya tarik menarik Van der
waals yang lebih kuat yang terjadi antara molekul
nonpolar.
Hal ini diperlihatkan oleh Lin dan kawan-kawan, bahwa
kecepatan disolusi in vitro dari griseofulvin dan glutetimid
yang dimikronisasi lebih lambat dari pada partikel
kasarnya. Tetapi hal yang sebaliknya dari griseofulvin
dilaporkan oleh Chiou dan Riegelman
Serbuk halus murni dari bahan obat yang sukar larut
ini adalah sukar dibasahi oleh air. Pembasahan serbuk
merupakan langkah pertama dari proses pelarutan
dan proses dispersinya dalam cairan.
 FAKTOR YANG BERPERAN DALAM PENINGKATAN KELARUTAN

DAN ABSORPSI OBAT DALAM SEDIAAN DISPERSI PADAT :

1. Peningkatan kelarutan obat dalam medium karena pengurangan
ukuran partikel sampai pada tingkat molekuler
2. Kemungkinan efek solubilisasi oleh pembawa pada lapisan difusi
masing-masing partikel obat yang terlarut dalam saluran cerna
3. Pengurangan pembentukan agregat dan aglomerat partikel
obat pada saat berkontak dengan cairan saluran cerna
4. Peningkatan daya keterbasahan dalam medium pelarutan. Hal ini
disebabkan oleh penyalutan partikel obat oleh pembawa yang larut
air sehingga pada saat berkontak dengan medium pelarutan atau
cairan saluran cerna partikel obat sudah terbasahi
5. Pembentukan polimorfi yang metastabil dari partikel obat yang
lebih mudah larut dan cepat absorpsinya dalam cairan saluran cerna
 Sistem Dispersi Padat (SDP)
Terdiri dari satu atau lebih zat aktif dalam pembawa
atau matriks inert dalam keadaan padat
Zat aktif : Kelarutan dalam air jelek
Contoh PTL : Furosemid , Dikumarol
Pembawa (Pendispersi) : Larut dalam air
Contoh : Urea, PVP, PEG
Dibuat dengan metoda :
Pelarutan (Solvent methods)
Peleburan atau pelelehan (Fusion or Melt Methods)
Kombinasi pelarutan-peleburan
dan lainnya
 Cara Kerja Pembawa
Urea :
Bekerja menghambat pertumbuhan kristal pada fase
transformasi bersamaan dengan meningkatnya laju disolusi
dari suatu obat
Penghambatan pertumbuhan kristal ini disebabkan adanya
agregat dan aglomerasi diantara kristal obat yang sukar larut
PVP
Dapat menghambat perkembangan kristal dan perubahan
fase serta meningkatkan daya keterbasahan serbuk sehingga
dapat memperbaiki kecepatan pelarutan obat dalam medium
pelarut
 Klasifikasi berbagai sistem dispersi padat
berdasarkan mekanisme pelepasan umum adalah :
Campuran eutektik sederhana
Larutan padat

Larutan gelas dan suspensi gelas

Endapan amorf obat dalam pembawa kristal

Pembentukan senyawa atau komplek antara obat dan

pembawa
Polimorfi

Kombinasi dari kelompok-kelompok diatas.

 Titik eutektik :
DIAGRAM SISTEN 2 FASA terjadi suatu bentuk campuran dalam keadaan
CAMPURAN EUTEKTIK cair dapat bercamput total dan didapatkan
SEDERHANA kristal amorf dengan tingkat pemadatan yang
paling rendah

Bila suatu campuran eutektik obat yang sukar

larut dimasukkan ke dalam air atau cairan
Satu fasa cair pencernaan maka pembawa akan terlepas ke
dalam medium air dalam bentuk kristal halus
(komposisi X )
Suhu

Titik
Padatan A eutektik Padat B Hal ini didasarkan pada asumsi bahwa kedua
+ cair + Cair komponen dapat mengkristal secara
bersama-sama dalam ukuran tertentu yang
sangat kecil.
Padatan A dan B
x Peningkatan luas permukaan spesifik
A(100%) B(100%) dengan menurunkan ukuran partikel
umumnya akan meningkatkan kecepatan
disolusi dan absorpsi oral dari obat yang
CONTOH : sukar larut.
TOLBUTAMID MANITOL
KLORAMFENIKOL-UREA
 Contoh Penelitian SDP
1. An Attempt to Stabilize Nilvadipine Solid Dispersion by the Use of Ternary
Sistems (Noriyuki Hirasawa, Sayoko Ishise, Hitomi Miyota and Kazumi Danjo
dalam Drug Dev. And Ind. Pharm, Vol. 29, No. 9, 2003)
SDP dibuat dengan metoda pelarutan
SDP NIL/cl-PVP : Terjadi rekristalisasi selama penyimpanan dan
Disolusi NIL menurun
SDP terner NIL/cl-PVP/MC, cl-PVP meningkatkan disolusi dan MC
menghambat perubahan disolusi selama penyimpanan (Stabilitas fisik
bentuk amorf meningkat)
2. Studi SDP Furosemida-Urea (Elfi SB, Salman dan Yandi S dalam Jurnal Sains dan
Tekfor, Vol 3, No. 1,1998)
SDP dibuat dengan metoda pelarutan
Perbandingan Furosemida-Urea yang terbaik 4 : 6
3. Profil Ketersediaan Hayati SDP Furosemida-PVP (Auzal H, Salman dan Erizal
dalam Jurnal Sains dan Tekfor, Vol 2, No. 2,1997)
SDP dibuat dengan metoda pelarutan
Perbandingan Furosemid-PVP terbaik 1 : 7
4. Dissolution, Stability and Absorption Characteristics of Dikumarol in PEG 4000
Solid Dispersions (William RR and Chien YC, dalam Journal of Pharm Sci, Vol. 70,
N0.12, 1981)
SDP dibuat dengan metoda pelarutan dan metoda peleburan
Metode Pembuatan 1. Pelarutan (1)
Cara :
dengan melarutkan campuran fisik dari dua komponen
padat dalam suatu pelarut yang sama (pelarut organik
yang mudah menguap), kemudian diikuti dengan
penguapan pelarutannya pada suhu rendah atau dalam
keadaan hampa, kemudian digerus dan diayak.
Contoh :
dispersi padat dari beta karoten-PVP, griseofulvin-
PVP ,sulfatiazol-PVP, reserpin-PVP ,tolbutamid-PVP
,indometasin-HPMC dan reserpin-asam deoksikolat
Metode Pembuatan 1. Pelarutan (2)

Keuntungan:
penguraian obat atau pembawa akibat suhu yang tinggi dapat
dicegah karena hanya dibutuhkan suhu yang rendah untuk
menguapkan pelarut organik.
Kerugiannya :
biaya pembuatan yang tinggi,
sulit untuk menghilangkan pelarut secara sempurna,
pelarut yang tersisa mungkin dapat mempengaruhi stabilitas
kimia obat,
sulitnya memilih pelarut yang mudah menguap dan tidak
berbahaya,
sulit untuk menghasilkan bentuk kristal kembali
Metode Pembuatan 2. Peleburan (1)
Cara :
Campuran fisik obat dan pembawa yang larut dalam air
dipanaskan secara langsung sampai melebur sempurna.
Campuran yang telah melebur ini kemudian didinginkan dan
dipadatkan dengan cepat dalam penangas es sambil terus
diaduk.
Masa padat yang terbentuk digerus, diserbukkan dan diayak.
Untuk mempercepat proses pemadatan, leburan yang
homogen tadi dapat dituangkan membentuk lapisan tipis
diatas lempengan besi atau stainless steel dan didinginkan
menggunakan aliran udara atau air pada sisi lempengan yang
berlawanan.
Masa padat dari sistem obat-polimer PEG sering harus
disimpan satu hari atau lebih dalam desikator pada temperatur
tertentu untuk pengerasan dan mempermudah penyerbukan.
Metode Pembuatan 2. Peleburan (2)
Contoh :
steroid dan glikosida jantung - PEG 6000
hidroflumetiazida-PEG,
klorpropamida-urea,
ibuprofen-PEG 6000,
Fenition-PEG 6000,
kloramfenikol-urea,
sulfatiazol-urea,
nitrofurantoin-PEG 6000,
primidon-asam sitrat dan sulfametoksazol-PEG 6000
Metode Pembuatan 2. Peleburan (3)
Keuntungan :
sederhana dan ekonomis.
Kerugian :
banyak bahan baik obat atau pembawa yang terurai atau
menguap selama proses peleburan karena temperatur yang
tinggi. Contohnya asam suksinat yang digunakan sebagai
pembawa griseofulvin agak menguap dan mengalami
penguraian sebahagian karena dehidrasi didekat titik lelehnya.
Tapi masalah penguapan ini dapat dihindari jika campuran fisik
dipanaskan dalam wadah tertutup, dilebur pada kondisi vakum atau
menggunakan jaket gas inert seperti gas nitrogen yang digunakan
untuk obat dan pembawa yang mudah teroksidasi.
 Metode Pembuatan 3. Pelarutan & Peleburan (1)

Cara :
Senyawa cair 5-10% (b/b) dapat dicampurkan dengan PEG
6000 tanpa kehilangan secara berarti padatnya.
Oleh karena itu adalah mungkin untuk membuat dispersi
padat dengan melarutkan obat dalam pelarut cair yang sesuai
kemudian mencampurkan larutan itu secara langsung ke
dalam leburan PEG, dapat dilakukan pada suhu dibawah 70
0C tanpa harus menguapkan pelarut tersebut.
Kesulitan menggunakan metoda ini adalah :
mungkin pelarut yang digunakan atau larutan obat tidak dapat
bercampur dengan leburan PEG.
Bentuk polimorfis dari obat yang mengendap dalam dispersi
dapat dipengaruhi oleh pelarut cair yang digunakan.
 Metode Pembuatan 3. Pelarutan & Peleburan (2)

Metoda ini memiliki keuntungan dari kedua

metoda diatas, tetapi dari sudut prakteknya
metoda ini hanya terbatas untuk obat dengan
dosis terapi yang rendah misalnya dibawah 50
mg.
Contoh :
spironolakton-PEG 6000
griseofulvin-PEG 6000
 Metode lain
Metode Kneading
Caranya dengan membasahi campuran fisik obat dan
pembawa yang larut air dengan sedikit campuran air :
etanol 1:1 sampai diperoleh masa seperti adonan kue
(masa yang dapat dikepal), kemudian dikeringkan
pada suhu kamar, dalam keadaan vakum sampai
diperoleh bobot tetap.
Masa yang telah kering kemudian diserbukkan dan
diayak untuk mendapatkan ukuran partikel yang
tertentu, inilah yang digunakan untuk perlakuan
selanjutnya
 Metode Penguapan Bersama
Caranya zat aktif dilarutkan dalam pelarut organik yang dapat
bercampur dengan air dan dapat melarutkan zat aktif seperti
metanol dan etanol, sedangkan pembawa yang larut dalam air
dilarutkan dalam air, kemudian kedua larutan ini dicampur,
diaduk selama kira-kira satu jam atau sampai diperoleh
campuran yang homogen, setelh homogen campuran
diuapkan pada suhu 45-50 0C sampai diperoleh masa yang
agak kering kemudian disimpan dalam desikator sampai
bobotnya tetap.
Masa yang telah kering dihaluskan dan diayak dengan ukuran
tertentu. Metoda ini digunakan untuk sistem ketoprofen-
hidroksipropil betasiklodekstrin
 Metode Pengeringan Beku
Caranya zat aktif dan pembawa yang larut dalam air
dilarutkan dalam air kemudian dibekukan pada suhu
tertentu dan dalam waktu tertentu atau dengan
kecepatan pembekuan yang tertentu. Kecepatan
pembekuan dan suhu pembekuan akan
mempengaruhi pembentukan amorf dari zat aktif.
Zat aktif yang dibuat dengan metoda ini akan
meningkat kecepatan disolusinya karena
terbentuknya amorf. Metoda ini telah digunakan
pada sistem ketoprofen-hidroksipropil beta
siklodekstrin
 Metoda Evaluasi Dispersi Padat
ANALISA TERMAL
1. Metoda Kurva Pendinginan
2. Metoda Lebur-Cair
3. Metoda Termomikroskopik
4. DTA (differential thermal analysis)
5. Metoda Daerah Peleburan
METODA DIFRAKSI SINAR X
METODA MIKROSKOPIK
METODA SPEKTROSKOPIK
METODA KECEPATAN DISOLUSI
METODA TERMODINAMIKA
METODA KROMOTOGRAFI