TUGAS KIMIA MEDISINAL

METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

Dosen Pengampu : Endang Safitri,S.Si,M.Farm, Apt.

Oleh

Nama : Norma Nursanti

NIM : G20150036

DEPARTEMEN FARMASI

FAKULTAS SAINS DAN FARMASI

UNIVERSITAS MATHLA’UL ANWAR

BANTEN

2018
 1. PENGERTIAN MODIFIKASI MOLEKUL

Metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang
dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek
samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat, memperpanjang masa
kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek
ekonomis obat.

2. TUJUAN MODIFIKASI MOLEKUL

• Meningkatkan aktivitias
• Menurunkan efek samping atau toksisitas
• Meningkatkan selektivitas obat
• Memperpanjang masa kerja obat
• Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
• Meningkatkan aspek ekonomis
3. METODE MODIFIKASI MOLEKUL DAPAT DILAKUKAN
DENGAN BERAPA CARA ANTAR LAIN :
• Seleksi atau sintesis “obat lunak”
• Pembuatan pra-obat dan “obat target”
• Modifikasi molekul yg sudah diketahui aktivitas biologisnya.

o Seleksi Atau Sintesis “Obat Lunak”

Obat Lunak adalah senyawa kimia yang aktif secara biologis, dengan
karakteristik sesudah menimbulkan efek terapetik dirancang untuk pecah
dalam tubuh, melalui proses metabolisme yang dapat dikontrol dan
diramalkan, menjadi senyawa non toksik, yang secara biologis tidak aktif.
Yang ideal adalah obat lunak tersebut dapat diinaktifkan dalam satu tahap
proses metabolisme.

Menurut Bodor, keuntungan penggunaan obat lunak antara lain

adalah :
 Meningkatkan batas keamanan obat dengan cara menghilangkan
pembentukan senyawa antara yang reaktif atau toksik.
 Menghindari pembentukan metabolit aktif atau senyawa sekunder yang
aktif.
 Menghilangkan kemungkinan terjadinya interaksi obat.
 Menyederhanakan sejumlah masalah farmakokinetik yang disebabkan
oleh system multi-komponen.
CONTOH:
 Setilpirimidin klorida: - Antibakteri -
mengalami beberapa tahap metabolisme
seperti oksidasi rantai alkil atau gugus
fungsi, kemudian terkonjugasi
menghasilkan metabolit tdk aktif
Analog “lunak” Setilpirimidin
klorida: - Tetap aktif sbg
antibakteri - Metabolisme satu
tahap yaitu proses hidrolisis
sehingga menghasilkan
metabolit tdk aktif. Hal ini
mengurangi toksisitas yg
mungkin ditimbulkan

 Diester adrenalon setelah mengalami metabolisme yaitu

proses hidrolisis dan reduksi akan melepaskan
epinerfin di mata secara perlahan-lahan
 Ini adalah contoh modifikasi struktur dengan tujuan utk meningkatkan
batas keamanan karena senyawa obat menjadi bersifat lepas lambat,
efeknya setempat dan dapat dilepaskan pd reseptor spesifik.

o Pembuatan Pra-Obat Dan “Obat Target”

Pra-obat adalah senyawa yang tidak aktif dan bersifat labil, di dalam
tubuh akan mengalami perubahan, melalui proses kimia atau enzimatik,
menjadi senyawa induk akif dan kemudian berinteraksi dengan reseptor,
menghasilkan efek farmakologis. Pada umumnya pra obat adalah
molekul aktif yang digabungkan dengan gugus pembawa, melalui reaksi
esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dengan suatu polimer,
menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih besar. Di tubuh
pra obat mengalami metabolisme (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan
penghubung, melepaskan molekul aktif dan gugus pembawa.

Beberapa hal yg harus diperhatikan dalam pembuatan Pra-Obat:

• Hubungan molekul aktif dan gugus pembawa umumnya ikatan kovalen.
• Pra obat bersifat tdk aktif atau kurang aktif dibanding senyawa induk.
• Sintesis pra-obat harus mudah dilakukan dan berbiaya murah.
• Hubungan senyawa induk dan gugus pembawa harus dapat dipecah
secara in vivo.
• Gugus pembawa tdk toksik dan tdk aktif secara farmakologis
• Pelepasan senyawa induk harus dgn kinetika yg tepat utk menjamin
kadar obat efektif pada reseptor.

Tujuan Utama pembuatan Pra Obat :

1) Mengubah sifat farmakokinetik obat pada in vivo, untuk
meningkatkan absorbs, distribusi, metabolisme dan ekskresi
obat, atau dengan kata lain untuk meningkatkan ketersediaan
biologis obat.
2) Meningkatkan sifat kelarutan dan kestabilan obat.
3) Meningkatkan kenyamanan pemakaian obat, misalnya
menghilangkan bau atau rasa yang tidak menyenangkan.
4) Menurunkan toksisitas dan efek samping obat.
5) Meningkatkan keselektifan obat atau meningkatkan kespesifikan
reseptor obat.
6) Memperpanjang masa kerja obat.

Pembuatan obat dapat dilakukan melalui cara-cara sebagai

berikut:
 1) Pembentukan ester, hemiester, ester karbonat, ester nitrat,
amida, karbamat, asam hidroksamat, imin, basa Mannich dan
enamin, dari senyawa induk.
2) Pemasukan gugus-gugus fungsi, seperti azo, glikosida, peptide
dan eter.
3) Pembuatan polimer, garam, kelat, fosfamid, asetal, hemiasetal
dan ketal, dari senyawa induk.

Obat Target adalah senyawa bioaktif yang dibuat dengan

menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu
membawa obat ke sel target secara selektif. Tujuan utama pembuatan
obat target adalah agar obat dapat berinteraksi secara spesifik dengan
reseptor atau sel target sehingga memperkecil efek samping yang
kemungkinan dihasilkan akibat reaksi obat dengan jaringan atau sel
lain.
CONTOH:
 Primakuin yang dibagungkan dengan protein pembawa
 Konjugat mitosimin-dekstran

o Modifikasi Molekul Yg Sudah Diketahui Aktivitas Biologisnya

Modifikasi atau manipulasi molekul adalah dasar pengembangan bahan
kimia organic. Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan
struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya,
kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya.
Modifikasi molekul bertujuan untuk :
1) Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktivitas lebih
tinggi, masa kerja lebih panjang, tingkat kenyamanan lebih besar,
toksisitas dan efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih
stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul
digunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat
antagonis atau antimetabolit.
2) Menemukan gugus farmakor penting (gugus fungsi) yaitu bagian
molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.
Menurut Schueler, modifikasi molekul mempunyai beberapa keuntungan
sebagai berikut :
o Kemugkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat
farmakologis seupa dengan senyawa induk, dibanding dengan senyawa
yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak.
o Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas
farmakologis yang lebih tinggi.
o Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan
struktur dengan aktivitas.
o Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat
menghemat waktu dan biaya.
o Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis.

Menurut Lien, untuk mencapai tujuan modifikasi molekul dapat dilakukan

dengan cara sebagai berikut :
 Meningkatkan absorpsi obat.
 Mengoptimalkan waktu distribusi obat.
 Modifikasi aktivitas intiristik farmakologis.
 Memperkecil biodegradasi obat.
 Mengembangkan penerimaan obat.

Dalam modifikas molekul, metode yang digunakan sangat bervariasi, antara lain
yaitu penyederhanaan molekul, pengabungan molekul, pengubahan dimensi dan
kelenturan molekul, serta mengubah sifat kimia fisika molekul.
1) Penyederhanaan Molekul
2) Penggabungan Molekul
3) Pengubahan Dimensi dan Kelenturan Molekul
4) Pengubahan Sifat Kimia Fisika Molekul

4. CONTOH MODIFIKASI MOLEKUL

 Pengembangan Antibakteri Turunan Sufanilamid
Sulfanilamide adalah senyawa antibakeri setempat, tidak diberikan peroral
karena dapat cepat dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul
dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik
dan dapat diberikan peroral, seperti sulfadiazine dan sulfametoksazol.

 Pengembangan antibiotika turunan penisilin

Benzilpenisilin (Penisilin G) merupakan penisilin alami yang mempunyai
spectrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri Gram positif, dan tidak
tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh Staphylococcus
aureus. Selain itu benzilpenisilin juga tidak tahan terhadap asam lambung,
sehingga untuk pengobatan infeksi diberikan secara injeksi. Adanya gugus
penarik electron pada posisi α struktur benzilpenisilin, seperti penisilin V
dan ampisilin, ternyata dapat meningkatkan kestabilan senyawa terhadap
hidrolisis asam lambung, sehingga senyawa dapat diberikan secara
oral.Gugus penarik electron tersebut dapat menurunkan reaktivitas atau
sifat nukleofil atom O rantai samping amidakarbonil, untuk membukan
cincin β-laktam, sehingga senyawa tahan pada pengaruh asam.

 Pengembangan Senyawa Antagonis Reseptor Histamine H2

Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan
permebilitas pembuluh darah dn sekresi mucus. Yang bertanggung jawab
terhadap efek diatas adalah reseptor histami H1, dan efek tersebut dapat
ditekan oleh obat antihistamin klasik. Struktur antihistamin klasik pada
umumnya mengandung gugus aromatic lipofil yang dihubungkan oleh
rantai 3 atom N basa; contoh : difenhidramin, tripelenamin dan
klortrimeton. Selain menimbulkan efek-efek ditas histamine juga dapat
meransang pengeluaran asam lambung. Obat ini tidak dapat dihambat oleh
antihistamin klasik, sehingga diduga histamine mempunyai reseptor yang
secara karakretistik berbeda dengan reseptor H1, yang dinamakan reseptor
histamine H2.Senyawa yang dapat menghambat pengeluaran asam
lambung dinamakan H2-antagonis.