Deni Anggraini, M.

Farm,Apt

Laboratorium Teknologi Farmasi STIFAR

Biofarmasetika dan
Bioavailabilitas
⦿Biofarmasetika meliputi studi pengaruh in vitro sifat
fisikokimia obat dan produk obat terhadap pelepasan obat ke
dalam tubuh di bawah kondisi normal maupun patologik
Perhatian utama dalam biofarmasetika adalah bioavailabilitas
obat
⦿Bioavailabilitas = ukuran laju dan jumlah obat aktif yang
tersedia pada tempat kerjanya
Biofarmasetika dan
Bioavailabilitas
• perubahan bioavailabilitas mempengaruhi perubahan
farmakodinamika dan toksisitas obat

• Biofarmasetika mengatur pelepasan obat dari produk obat

dalam suatu cara sedemikian rupa sehingga memberikan
aktivitas terapetik optimal dan keamanan bagi pasien
 Tahapan absorbsi obat
Obat dalam Partikel obat
produk obat padat

Liberasi/disintegrasi

Dissolusi

Obat dalam
Obat dalam Absorbsi larutan
tubuh
 DISOLUSI
• Pada tahun 1962, diketahui bahwa untuk
menghasilkan kerja fisiologis, obat harus
terlarut dan semakin disadari bahwa
persyaratan disolusi harus dimuat dalam
monografi tablet dan kapsul, yang
mengandung bahan obat yang memiliki
kelarutan kurang dari 1% dalam medium
berair.
• Disolusi (pelepasan obat dari bentuk
sediaan) merupakan hal yang sangat penting
untuk semua sediaan, baik yang dibuat
secara konvensional, bentuk sediaan padat
per oral maupun bentuk sediaan dengan
pelepasan dimodifikasi, dan dapat menjadi
tahap pembatas laju untuk absorpsi obat
yang diberikan secara oral
 PERANAN UJI DISOLUSI
• Dressman dkk (1998): Uji disolusi digunakan untuk
berbagai alasan dalam industri; dalam pengembangan
produk baru, untuk pengawasan mutu, dan untuk
membantu menentukan kesetaraan hayati.
• Perkembangan regulasi terbaru, seperti skema
klasifikasi biofarmasetika, telah menegaskan
pentingnya disolusi. Perubahan setelah mendapat izin
dan memperkenalkan kemungkinan mengganti uji
klinis dengan uji disolusi dalam kasus-kasus tertentu
 KONSEP DISOLUSI
• Disolusi mengacu pada proses ketika fase
padat (misalnya tablet atau serbuk) masuk
ke dalam fase larutan, seperti air.

• ketika obat melarut, partikel-partikel padat

memisah dan molekul demi molekul
bercampur dengan cairan dan tampak
menjadi bagian dari cairan tersebut
 KONSEP DISOLUSI
• Disolusi obat merupakan proses ketika
molekul obat dibebaskan dari fase padat dan
masuk ke dalam fase larutan.

• Disolusi, secara fisikokimia adalah proses

dimana zat padat memasuki fasa pelarut
untuk menghasilkan suatu larutan
 KONSEP DISOLUSI
• Disolusi senyawa obat adalah proses multi
langkah yang melibatkan reaksi
heterogen/interaksi antara fasa solut-solut
(zat terlarut-zat terlarut) dan fasa pelarut-
pelarut dan pada antarmuka solut-pelarut
 KONSEP DISOLUSI
• Korelasi in vitro – in vivo merupakan suatu
model matematis prediktif yang menjelaskan
hubungan antara sifat in vitro suatu bentuk
sediaan oral (biasanya laju atau besar
disolusi/pelepasan obat) dan respons in vivo
yang terkait (misalnya, konsentrasi obat
dalam plasma atau jumlah obat yang
diabsorpsi)
 KONSEP DISOLUSI
• Pola pelepasan dan disolusi obat umumnya
terbagi dalam 2 kelompok : pelepasan orde nol
dan orde pertama.

• Pelepasan orde nol diperoleh dari bentuk

sediaan yang tidak berdisintegrasi, seperti
sistem penghantaran topikal/transdermall
sistem depot implantasi, atau sistem
penghantaran obat dengan pelepasan
terkendali.
 Dissolusi dan Solubilitas
⦿Dissolusi (pelarutan) = proses terlarutnya
substansi obat padat (solute) di dalam
pelarut (solvent) SIFAT
DINAMIS
⦿Kelarutan = massa (solut) yang larut
dalam sejumlah tertentu massa atau
volume solvent pada suhu tertentu
➢ misalnya, 1 g NaCl larut dalam 2,786
mL air pada suhu 25°C SIFAT
STATIS
 KELARUTAN
Jumlah Bagian Pelarut Yang
Istilah Kelarutan Diperlukan Untuk
Melarutkan 1 Bagian Zat
Sangat mudah larut Kurang dari 1
Mudah larut 1 sampai 10
Larut 10 sampai 30
Agak sukar larut 30 sampai 100
Sukar larut 100 sampai 1.000
Sangat sukar larut 1.000 sampai 10.000
Praktis tidak larut Lebih dari 10.000
 Persamaan NOYES-WHITNEY
• Dissolusi berawal dari
dissolusi obat pada
permukaan partikel
padat,
• Terbentuk larutan
jenuh di sekitar partikel
tersebut. Obat yang
terlarut dalam larutan
jenuh itu, yang dikenal
sebagai lapisan
stagnan,
• Difusi ke dalam
D = tetapan laju difusi, sejumlah besar solven
A = luas permukaan partikel, dari konsentrasi obat
Cs = konsentrasi obat (setara dengan kelarutan
obat) di dalam larutan stagnan,
yang tinggi ke yang
C = konsentrasi obat di dalam pelarut, konsentrasi rendah.
h = kekentalan lapisan stagnan
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI
• Data laju disolusi hanya akan berarti jika hasil pengujian
secara berurutan dari sediaan yang sama, konsisten dalam
batas yang dapat diterima
• Uji disolusi harus memberikan hasil yang reprodusibel,
sekalipun dilakukan di laboratorium berbeda oleh personel
yang berbeda pula.
• Oleh karena itu, untuk mencapai reprodusibilitas yang
tinggi, semua variabel yang dapat mempengaruhi pengujian
harus dipahami secara baik dengan kemungkinan
pengontrolannya
Faktor-2 yg pengaruhi dissolusi
obat dari sediaan oral padat

1) Sifat fisikokimia substansi obat

aktif
2) Sifat eksipien
3) Metode pembuatan
 Sifat Fisikokimia yang Diperhatikan
dalam Perancangan Produk Obat
Profil pKa dan pH Perlu untuk kestabilan dan kelarutan optimum produk akhir
Ukuran partikel Dapat mempengaruhi kelarutan obat sehingga mempengaruhi laju
dissolusi produk
Polimorfisme Kemampuan obat untuk berada dalam berbagai bentuk kristal dapat
mengubah kelarutan obat. Demikian juga, kestabilan dari masing-masing
bentuk adalah penting, karena polimorfisme dapat berubah dari bentuk
yang satu ke bentuk yang lain.
Higroskopisitas Absorbsi kelembaban dapat mempengaruhi struktur fisik dan kestabilan
produk
Koefisien partisi Dapat memberikan petunjuk afinitas relatif obat terhadap minyak dan air.
Obat yang memiliki afinitas yang tinggi terhadap minyak akan mengalami
peleasan yang kurang dan dissolusi dari produk obat.
Interaksi eksipien Kecocokan eksipien dengan obat dan unsur-unsur yang dalam jumlah
kecil dalam eksipien dapat mempengaruhi kestabilan produk. Penting
untuk mengetahui spesifikasi semua bahan baku.
Profil kestabilan pH Kestabilan larutan sering dipengaruhi oleh pH pembawa. Lebih dari itu,
karena pH dalam lambung dan usus berbeda, maka pengetahuan tentang
profil kestabilan dapat membantu menghindari atau mencegah degradasi
produk selama penyimpanan dan setelah pemberian.
 Polimorfisme, Solvat, dan Absorbsi
Obat
◼ Polimorfisme = susunan substansi obat dalam
berbagai bentuk kristal atau polimorf.
◼ Deskripsikan bentuk-bentuk polimorf, solvat, dan
amorf, serta solvat yang terdesolvasi.
◼ Bentuk amorf adalah bentuk nonkristal,
◼ Solvat adalah bentuk yang mengandung pelarut
(solvat) atau air (hidrat),
◼ Solvat terdesolvasi adalah bentuk yang dibuat
dengan menghilangkan pelarut dari solvat.
Polimorfisme Kloramfenikol

◼ Polimorf memiliki struktur kimia yang sama

tetapi sifat fisikanya berbeda, seperti kelarutan,
kerapatan, kekerasan, dan karakteristik
kompressinya
◼ Kloramfenikol, memiliki beberapa bentuk kristal,
dan bila diberikan secara oral dalam sediaan
suspensi, maka konsentrasi obat di dalam tubuh
diketahui tergantung pada persen polimorf β
dalam suspensi.
◼ Bentuk β lebih mudah larut dan terabsorbsi lebih
baik
Perbandingan rata-rata kadar serum darah yang diperoleh dari pemberian suspensi
kloramfenikol palmitat yang mengandung variasi rasio polimorf α dan β, dari
pemberian dosis oral tunggal yang setara dengan 1,5 g kloramfenikol. Persentase
yang tercantum pada setiap kurva adalah persen polimorf β dalam suspensi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI
TERKAIT FORMULASI & METODE PEMBUATAN

◼ Jumlah & tipe eksipien, seperti garam netral

◼ Tipe pembuatan tablet yang digunakan
◼ Ukuran granul dan distribusi ukuran granul
◼ Jumlah dan tipe penghancur serta metode
pencampurannya
◼ Jumlah dan tipe surfaktan (kalau ditambahkan serta
metode pencampurannya
◼ Gaya pengempaan dan kecepatan pengempaan
Faktor teknis uji disolusi

◼ Ukuran dan bentuk wadah

◼ Jumlah pengadukan, harus
dikendalikan...spesifikasi yang membedakan
antar produk obat
◼ Suhu medium...biasanya 37o
◼ Sifat medium......hendak lah tidak jenuh
dengan obat....biasa digunakan volume yang
lebih besar daripada jumlah pelarut yang
diperlukan untuk melarutkan obat
MEDIUM DISOLUSI

◼ Karena perbedaan yang nyata antara lambung dan usus,

medium yang menggambarkan kondisi lingkungan
lambung dan usus umum digunakan.
◼ Perbedaan utama antara medium lambung dan usus
◼ adalah pH dan adanya empedu.
◼ Pertimbangan penting lainnya adalah ada atau tidaknya
makanan dalam lambung.
◼ Jika tidak ada makanan dalam lambung, kondisi
antarpasien tidak akan terlalu berbeda.
MEDIUM DISOLUSI

◼ Karena lambung bersifat asam (pH < 3)

dalam kebanyakan pasien yang berada
dalam keadaan berpuasa, variabel utama
ialah tipe dan volume cairan yang diberikan
bersama bentuk sediaan
MEDIUM DISOLUSI

◼ Walaupun telah diketahui bahwa tegangan

permukaan isi lambung menurun, senyawa
fisiologis sebenarnya yang menyebabkan hal
ini belum diketahui. Oleh sebab itu, natrium
lauril sulfat sering digunakan dalam uji
disolusi untuk memperoleh efek ini.
MEDIUM DISOLUSI

◼ Cairan usus simulasi (simulated intestinal

fluid, SIF) dijelaskan dalam USP 26,
merupakan larutan dapar 0,05 M yang
mengandung kalium dihidrogen fosfat pH
dapar ini adalah 6,8 dan berada dalam
kisaran pH usus normal.
MEDIUM DISOLUSI

◼ Pankreatin juga dapat ditambahkan jika dibutuhkan

medium yang lebih biorelevan.
◼ Pankreatin adalah campuran enzim lipase yang
melarutkan lemak, enzim pengurai protein yangdisebut
protease, dan enzim yang memecah karbohidrat, seperti
amilase. Jika tidak mengandung pankreatin, SIF dinamakan
SIFsp; “sp” berarti “sans pancreatin” atau tanpa pankreatin
PERALATAN KOMPENDIAL

◼ Alat uji disolusi menurut Farmakope

Indonesia edisi 4:
◼ Alat uji disolusi tipe keranjang (basket)
◼ Alat uji disolusi tipe dayung (paddle)
MENYATAKAN HASIL UJI DISOLUSI
◼ Menyatakan persen atau mg zat aktif yang terlarut dalam
waktu tertentu.
◼ Membuat grafik pada kertas millimeter, persentase yang
terlarut terdapat pada ordinat dan waktu pengambilan
alikuot pada absis.
◼ Menyatakan waktu yang diperlukan untuk mencapai suatu
persentase tertentu dari kelarutan zat aktif.
◼ Menghitung efisiensi disolusi/dissolution efficiency (DE). DE
merupakan ukuran dan laju disolusi secara keseluruhan.