88.

KANKER USUS/KOLOREKTAL

I. DESKRIPSI PENYAKIT

A. Definisi

Kanker kolorektal melibatkan kolon, rektum dan kanal anus. Penyakit ini

merupakan satu dari kanker paling umum pada orang dewasa dan merupakan

kanker penyebab kematian urutan ketiga di Amerika.

B. Patofisiologi

Risiko meningkat dengan meningkatnya usia. Pecandu alkohol berat, kurang

aktivitas fisik, kegemukan, tembakau, kolitis ulseratif kronik, Crohn's disease,

dan kerentanan genetik (keturunan adenomatosis polyposis dan kanker

kolorektal nonpoliposis keturunan) juga meningkatkan risiko. Sebaliknya,

penggunaan aspirin, Anti Inflamasi Non-Steroid (AINS), dan hormon paska

menopaus menurunkan risiko.

Perkembangan suatu neoplasma kolorektal merupakan proses multitahap

dari perubahan genetik dan fenotip struktur dan fungsi epitel usus normal.

Mutasi berurutan di dalam epitel kolon berakibat pada replikasi selular atau

peningkatan daya tembus. Perubahan genetik termasuk aktivasi mutasi dari

onkogen (K-ras dan N-ras) dan inaktivasi gen supresor tumor (contoh: APC,

p53, dan DCC).

Adenokarsinoma berkontribusi pada > 90% tumor usus besar.

C. Manifestasi Klinik

Tanda dan gejala kanker kolorektal dapat sangat beragam, tidak jelas, serta

nonspesifik. Pasien yang menderita kanker kolorektal tahap awal sering tanpa

gejala

Pendarahan rektum dan perubahan kebiasaan buang air besar yang persisten

merupakan tanda yang paling umum, akan tetapi setiap perubahan pada

kebiasaan buang air besar, ketidaknyamanan perut (yang tidak jelas), atau

distensi perut dapat menjadi peringatan.

Mual, muntah, dan ketidaknyamanan perut sering merupakan tanda sekunder

dari suatu masalah yang lebih besar seperti obstruksi, perforasi, dan/atau
pendarahan

Kurang lebih 20% dari pasien dengan kanker kolorektal memiliki penyakit

metastatik. Situs metastatis paling umum adalah liver, diikuti oleh paru-paru

kemudian tulang.

Pencegahan dan Skrining

. Pencegahan primer memerlukan identifikasi dari faktor etiologi dikuti dengan

D.

eradikasi atau perubahan faktor-faktor terhadap karsinogenesis. Dewasa ini,

satu-satunya strategi yang menunjukkan pengurangan risiko adalah upaya

kemopreventif dengan celecoxib

Pencegahan sekunder termasuk prosedur-prosedur mulai dari pengambilan

polip prakanker secara kolonoskopi sampai kolonektomi total untuk individu

dengan risiko tinggi.

294

ISO Farmakoterapi 2

Kanker Usus/Kolorektal

Panduan American Cancer Society untuk rata-rata individu berisiko adalah

pengujian darah feses yang tidak terlihat yang dimulai dari salah satu

pemeriksaan berikut yaitu sigmoidoskopi fleksibel setiap 5 tahun atau

pemeriksaan kolon total dengan kolonoskopi setiap 10 tahun atau enema barium

double-contrast setiap 5 tahun. Pemeriksaan rektum digital harus dilakukan

dengan setiap sigmoidoskopi, kolonoskopi, atau enema double contrast

E. Diagnosis

Jika dicurigai karsinoma kolorektal, suatu pemeriksaan riwayat dan fisik harus

dilakukan untuk mendeteksi faktor risiko dan manifestasi klinik.

Keseluruhan usus besar harus dievaluasi dengan kolonoskopi atau

proktosigmoidoskopi dengan enema barium double-contrast.

Pengujian awal laboratorium harus meliputi:

Pengukuran sel darah lengkap

Waktu protrombin (PT)

Waktu tromboplastin parsial teraktivasi (PTT)

Uji fungsi hati

Antigen karsinoembrionik serum (CEA)

Indeks sel darah merah dan perbaikan kadar besi dalam darah dapat digunakan

untuk konfirmasi kehilangan darah akut atau kronik dan/atau anemia kurang

besi. CEA serum dapat menjadi penanda kanker kolorektal dan untuk monitoring

respon terhadap penanganan, tapi hal ini terlalu tidak sensitif dan nonspesifik

untuk dipakai sebagai suatu uji skrining tahap awal kanker kolorektal.

. Studi pencitraan radiografik dapat meliputi foto sinar-x dada, scan tulang,

computed tomograpyy (CT) atau ultrasnonografi abdomen, positron emission

tomography (PET), ultrasonografi intrarektal atau transrektal, dan Study

Magnetic Resonance imaging (MRI) intraluminal dan hepatik.

. Imunodeteksi tumor menggunakan antibodi yang diarahkan pada tumor

merupakan teknik imaging untuk deteksi dini kanker kolorektal. Contoh

antibodi monoklonal yang diradiolabel termasuk OncoScint, CEA-Scan

arcitumomab, dan HumanSPECT-Tc.

Tahap kanker kolorektal saat diagnosis merupakan faktor prognostik penting

untuk melihat survival rate dan kekambuhan penyakit. Sebagai contoh,

penderita kanker kolorektal dengan harapan hidup 5 tahun, dapat menurun

harapan hidupnya sekitar 90% untuk penyakit yang terlokalisasi sampai <10%

(metastatik). Tahapan penyakit juga berguna untuk menentukan penanganan

wal

II. TERAPI

A. Tujuan Terapi

Tujuan penanganan tergantung dari tahapan penyakit. Tahap I, II, dan III potensial

untuk disembuhkan. Tujuannnya adalah mengeradikasi penyakit yang sudah

diketahui serta mikrometastatik dan mencegah kekambuhan. Tahap IV tidak

dapat disembuhkan, dan tujuan penanganan adalah meringankan gejala serta

mempertahankan kualitas hidup. Pada semua tahap, keputusan penanganan

memerlukan penilaian yang hati-hati terhadap risiko dan keuntungan relatif

BAB XIX/ Kanker

B.

Pendekatan Umum Terapi

1. KEMOTERAPI

Flu

din

Fluorourasil (5-FU) merupakan kemoterapetik yang paling aktif dan paling luas

digunakan untuk kanker kolorektal. Biomodulator biasanya ditambahkan pada

5-FU untuk memodifikasi aktifitasnya dan meningkatkan laju respon, kecuali

jika diberikan melalui infus IV kontinu

mengalami anabolisme menjadi dua metabolit aktif, 5-fluorouridin-

5'trifosfat (FUTP) dan 5-fluorodeoksuridin-5'monofosfat (FdUMP). FUTP

diinkorporsikan ke dalam RNA, sehingga mengganggu sintesis protein. FdUMP

berikatan dengan timidilat sintase (TS), enzim kunci untuk sintesis de novo

timidilat, yang merupakan penyusun utama untuk sintesis, replikasi d

perbaikan DNA.

5-FU secara tipikal diberikan dengan bolus IV sekali seminggu atau setiap

hari selama 5 hari setiap bulan, atau dengan infus IV kontinu dalam 5 hari.

Pemberian bolus mengganggu sintesis protein, infus kontinu mengganggu

sintesis DNA, yang dapat menjelaskan mengapa infus kontinu tampaknya lebih

baik aktivitas kliniknya

Pola toksisitas tergantung pada dosis, rute, dan jadwal pemberian.

. Folksuridin (5-fluoro-2'-deoksiuridin, FUDR) menghasilkan efek sitotoksik yang

sama seperti 5-FU melalui konversi menjadi FdUMP. FUDR dapat diberikan IV

tapi lebih umum digunakan secara intrahepatik.

Toksisitas umum dari infus arteri hepatik FUDR termasuk ulkus gastrik dan

toksisitas hepatobiliar, yang biasanya memerlukan interupsi terapi sesaat;

penurunan dosis; atau penghentian terapi. Periode istirahat antara terapi dapat

mencegah atau meminimalkan toksisitas

Kombinasi 5-FU dan terapi radiasi (XRT) menyebabkan toksisitas hematologik

berat, enteritis, dan diare dibandingkan dengan kemoterapi dan XRT tunggal

Leukovorin
vorin meningkatkan sitotoksisitas 5-FU dengan meningkatkan konsentrasi

Leuko

intraselular dari folat tereduksi

. Leukovorin umumnya tidak toksik pada dosis terapi, tapi telah reaksi

nsitivitas (contoh anafilaksis dan urtikaria). Akan tetapi penambahan

leucovorin pada 5-FU meningkatkan toksisitas gastrointestinal. Toksisitas

mbatas dosis adalah neutropenia dan stomatitis untuk dosis rendah

leucovorin (<25 mg/m2 per hari) dan diare untuk regimen dosis tinggi (2200

evamiso

-Levama sol merupakan suatu obat antelmintik sintetik dengan sifat

imunomodulator (contoh aktivasi sel T, penguatan aktivitas makrofag, dan

peningkatan kemotaksis oleh sel polimorfonuklear dan monosit)

Levamisol tidak punya aktivitas sitotoksik tapi dapat mengembalikan aktivitas

imun selular setelah 5-FU mengurangi beban tumor

Toksisitas levamisol pada umumnya ringan dan jarang. Levamisol dikaitkan

dengan abnormalitas pengecapan, artalgia, mialgia, dan, pada <5% pasien,

toksisitas SSP (contoh: kecemasan, iritabilitas, mengantuk, depresi, insomnia

agitasi, kebingungan, atau ataksia sereberal). Sam

40% dari pasien yang

dengan toksisitas hepatik. Toksisitas ini bersifat ringan, jarang disertai gejala

rapi

dengan levamisol dan 5-FU menunjukkan abnormalitas yang berkaitan

dan cenderung membaik dengan penghentian terapi

rinotekan

Irinotekan menghambat topoisomerase I, suatu enzim yang diperlukan untuk

replikasi DNA.

Regimen IV berbeda-beda tergantung dari apakah diberikan bersamaan dengan

5-FU dan leukovorin. Regimen yang paling umum untuk irinotecan tunggal di

USA adalah 125 mg/m2 setiap minggu IV selama 4 minggu, diikuti dengan 2

minggu istirahat, dan 350 mg/m2 IV setiap 3 minggu.

.
.

Kemoterapi Lain

.Trimeteksat memiliki keuntungan dibandingkan metotreksat, di antaranya

sebagai berikut:

(1) spektrum aktivitas luas,

(2) lipofilisitas meningkat,

(3) uptake selular yang tidak tergantung reseptor, dan

(4) aktivitas tidak memerlukan aktivasi oleh folipoliglutamil sintetase

Toksisitas pembatas dosis umumnya adalah myeļosupresi dan diare.

2.

TERAPI AJUVAN UNTUK KANKER KOLON

risiko

. Nilai terapi ajuvan tidak jelas pada pasien dengan kanker kolon tahap II,

. Dosis optimal, regimen pemberian, dan lama terapi masih harus ditentukan.

. Penambahan levamisol pada 5-FU dan leukovorin tidak meningkatkan efikasi

5-FU dan leukovorin atau levamisol secara signifikan mengurangi

kekambuhan dan kematian pada pasien dengan kanker kolon tahap III

tapi individu yang berisiko tinggi kemungkinan mendapat keuntungan dan

seharusnya ditawarkan terapi ajuvan

Ajuvan 5-FU selama 6 bulan plus leukovorin dosis rendah atau tinggi tampaknya

sama efektifnya dengan dengan levamisol selama 12 bulan.

tapi dapat meningkatkan toksisitas.

Infus hepatik langsung 5-FU memberikan konsentrasi lokal tinggi pada

kebanyakan kasus kekambuhan yang umum dan meminimalkan toksisitas

sistemik. Pendekatan ini belum terbukti dan kontroversial karena efeknya van

tidak konsisten terhadap kekambuhan atau ketahanan pada studi klinik.

5 PENANGANAN KANKER KOLON METASTATIK

Pilihan penanganan umumnya sama untuk kanker metastatik kolon dan

Pembedahan dari metastatik hepatik diskrit dan metastatik lain, mungkin

memberikan pasien kesempatan untuk menjalani hidup yang bebas penyakit

yang lebih lama

Kemoterapi merupakan penanganan primer untuk kanker kolorektal

metastastatik yang tidak dibedah dan dapat memperlama ketahanan hidup

selama 4 bulan.

5-FU dan lekovorin dosis rendah direkomendasikan sebagai penanganan sistemik

standar untuk kanker kolorektal berdasarkan laju respon, toksisitas, biaya obat

yang lebih rendah, dan indeks kualitas hidup. Akan tetapi, rekomendasi ini

masih kontroversial dan dosis optimal masih harus ditentukan.

Regimen bolus IV 5-FU menarik karena biayanya rendah, kemudahan

pemberian, dan efikasi yang sudah terdokumentasi akan tetapi, 5-FU tidak

boleh diberikan tunggal dengan bolus IV

:Regimen infus IV kon

tinu telah dikembangkan untuk meningkatkan durasi

BAB XIX / Kanker

paparan obat. Dari suatu studi meta-analisis, secara signifikan infus

kontinu meningkatkan laju respon dan sedikit meningkatkan ketahan hidup

dibandingkan dengan bolus IV

. Irinotekan dapat digunakan sebagai terapi lini pertama dan kedua. Penambaharn

irinotekan pada 5-FU dan leukovorin memperlama ketahanan hidup sela

2-3 bulan pada pasien yang sebelumnya belum diterapi. Setelah kegagalan

5-FU, irinotekan memperlama ketahanan hidup dengan lama waktu yang miri

dibandingkan dengan terapi pendukung dan infus kontinyu 5-FU

Terapi tiga obat dengan irinotecan, 5-FU, dan leukovorin menyebabkan toksisitas

substansial (contoh diare, neutropenia), yang memerlukan pengurangan dosis

dan mengurangi kualitas hidup.

. Kapesitabin dapat dipertimbangkan untuk digunakan sebagai terapi lini

pertama karena menghasilkan laju respon yang lebih unggul dan memperbaiki

harapan hidup yang sebanding dengan 5-FU dan leukovorin. Obat ini memiliki

keuntungan dengan pemberian secara oral karena dapat ditoleransi lebih b

. Oksaliplatin, jika ditambahkan pada 5-FU dan leukovorin, memperbaiki laju

respon dan waktu progresi tapi tidak memberikan harapan hidup yang lebih

baik dibandingkan dengan 5-FU dan leukovorin.

Obat lain yang memberikan harapan adalah interferon dan N-(fosfonasetil)-L-

aspartat (PALA). Akan tetapi penambahan obat ini pada 5-FU dan leukovorin

dapat meningkatkan toksisitas tanpa memperbaiki efikasinya.

Infus arterial hepatik FUDR, 0,1-0,3 mg/kg per hari selama 24 jam selama 14
hari, meningkatkan konsentrasi obat lokal. Meskipun laju respon lebih tinggi

dibandingkan dengan IV, tapi hanya sedikit memperlama ketahanan hidup

Lagipula, biaya serta toksisitasnya tidak lebih baik dibanding dengan terapi

lain. Infus hepatik FUDR hanya diberikan untuk pasien yang terpilih yang

tidak diambil tumornya.

TERAPI FARMAKOLOGI

Indikasi

: Penanganan paliatif beberapa bentuk kanker sebagai monoterapi

atau sebagai terapi kombinasi pada kanker kolorektal dan kanker

payudara. Juga pada tumor ganas esofagus, lambung, kelenjar

pankreas, hati, pada metastasis liver, kanker anus. Kanker ovarium,

serviks, kandung kemih dan prostat. Tumor kepala dan leher.

Dosis

: Terapi awal pada penggunaan harian: 15 mg/kg atau 600 mg/m

sebagai infuse IV selama 2-4 jam perhari atau 12 mg/kg atau 480

mg/m2 IV perlahan (2-3 menit) pada hari 1, 2, dan 3; jika tidak

muncul tanda toksik, pemberian 6 mg/kg atau 240 mg/m2 pad hari

5, 7 dan 9. Terapi awal pada penggunaan mingguan: 15 mg/kg atau

600 mg/m2 sekali seminggu IV perlahan atau 5-7 mg/kg/hari atau

200 mg/m/hari sebatai infus kontinu 24 jam. Terapi pemeliharaan:

5-10 mg/kg atau 200-400 mg/m2 IV sekali seminggu. Maksimal: 1 g

perhari

Perubahan parah dalam angka darah, depresi sumsum tulang

pendarahan, malabsorpsi, kerusakan fungsi hati dan ginjal parah;

infeksi parah, herpes zoster, varicella, stomatitis, tukak rongga

mulut dan saluran cerna, enteritis pseudomembran, metastasis hati

yang meluas. Kehamilan dan laktasi

Kontraindikasi

Kanker Usus/Kolorektal

Perhatiah

Monitor angka darah, fungsi hati dan ginjal secara teratur.

Setelah dosis tinggi iradiasi pelvis, setelah terapi dengan senya

pengalkilasi dan pada metastasis tulang.

Efek Samping

Mielosupresi dengan leukopenia dan neutropenia, anemia,

imunosupresi. Gangguan saluran cerna, rekasi kulit, precordialgia,

iskemia, perubahan EKG sesaat. MI. Jarang: kebingungan,

mengantuk, ataksia, euphoria, fotofobia, nistagmus, neuritis

retrobulbar, disartria, gangguan fungsi SSP reversibel. Anemia

hemolitik, kerudakan hati (jarang nekrosis), kerusakan ginjal

hiperurisemia, gangguan spermatogenesis dan ovulasi

bronkospasmus sampai dengan syok anafilaktik, batuk, hidung

berdarah. Sangat jarang: peningkatan air mata dan stenosis

kantung air mata.

Interaksi obat

: Asam folinat, zat sitostatik lain, zat myeļosupresif lain, antrasiklin,

asam folat. Aminofenazon, fenilbutazon, sulfonamida. Alopurinol,

klordiazepoksida, disulfiran, griseofulvin, INH, mitomisin.

Vaksinasi dengan vaksin hidup

Interaksi Allopurinol: disarankan untuk menghindari penggunaan

bersama kapesiptabin dengan allopurinol. Antibakteri:

metronidazol menghambat metabolisme fluorourasil. Antiepilepsi:

sitotoksik dapat menurunkan absoprsi fenitoin; fluorourasil dapat

menghambat metabolisme fenitoin (meningkatkan risiko toksisitas)

Antikoagulan: fluorourasil dapat meningkatkan efek antikoagulan

kumarin. Antipsikotik: hindari penggunaan bersama sitotoksik

dengan klozapin (meningkatkan risiko agranulositosis). Antitukak:

simetidin menghambat metabolisme fluorourasil. Filgrastim

neutropenia dapat memburuk jika fluorourasil diberikan bersama

filgrastim. Glikosida jantung: sitotoksik menurunkan absorpsi

tablet digoksin. Temoporfin: meningkatkan risiko fotosensitivitas

jika fluorourasil topikal diberikan bersama temoporfin.

Kategori kehamilan: Category D: Tidak ada bukti positif risiko pada fetus manusia,

tapi manfaat penggunaan pada wanita hamil dapat diterima

daripada risikonya (misal, jika obat diperlukan pada situasi yang

mengancam jiwa atau penyakit serius yang tidak tersedia obatnya

atau obat yang ada tidak efektif)

Fluorouracil (Generik) Cairan injeksi 25 mg/ml, 50 n

mg/10 ml, 250 mg/10 ml (K). 5-Fluorouracil "Ebewe" (Ebewe

Arznemittel/Ferron Par-Pharma) Cairan injeksi 50 mg/ml (K). 5-Fu

Tablet Kyowa (Hexpharm) Tablet 100 mg (K). Adrucil (Carlo Erba)

Cairan injeksi 250 mg (K). Curacil (Kalbe Farma) Cairan injeksi

50 mg/ml (K). Fluracedyl (Pharmachemie BV/Combiphar) Cairan

Obat Beredar

injeksi 50 mg/ml

LEUKOVORIN

Indikasi

Dosis

Kontraindikasi

Menetralisasi efek toksik antagonis asam folat (metotreksat).

: 10 mg/m2 IV setiap 6 jam

Anemia pernisiosa atau anemia megaloblastik lain dimana terjadi

Monitor konsentrasi serum metotreksat untuk dosis dan durasi

terapi yang optimal. Kehamilan dan laktasi.

defisiensi vitamin B12

Perhatian

BAB XIX/ Kanker

Efek Samping

Interaksi obat Peningkatan toksisitas fluorourasil

Kategori kehamilan (USFDA): Kategori C: Studi pada hewan tidak menunjukkan

: Reaksi alergi, pireksia

efek samping pada janin (teratogenik atau embriosida atau yang

lainnya) dan tidak ada studi terkontrol pada wanita atau studi

pad wanita dan hewan tidak tersedia. Obat hanya diberikan jika

potensi manfaat menjustifikasi potensi risiko pada fetus.

Leukovorin Kalsium (Mayne Pharma/Tempo Scan Pacific) Injeksi

3 mg/ml, 50 mg/ml (K). Leukovorin Ca Injection (UP) (Delta

West/Pharmacia) Injeksi 10 mg/ml (K). Leucovorin Kalbe (Boryug

Pharma/Kalbe Farma) Injeksi 10 mg/ml (K). Rescuvolin (Pharmacie/

Combiphar) Injeksi 10 mg/ml, 5 mg/ml, Tablet 15 mg (K).

IRINOTEKAN
Indikasi dan Dosis:

IV, Keganasan kolorekatal kebal; dewasa: 125 mg/m2 diinfus IV dalam 90 menit sekali

seminggu selama 4 minggu diikuti dengan 2 minggu periode

istirahat. Atau, 350 mg/m2 diinfuskan IV dalam 90 menit diulangi

sekali setiap 3 minggu. Gangguan hati : Perlu pengurangan dosis.

IV, Kanker kolorektal metastatic; Dewasa: Sebagai lini pertama penanganan: 125

m2 diinfus IV dalam 90 menit pada hari 1, 8, 15, dan 22 dari suatu

siklus 6 minggu. Alternatifnya 180 mg/m2 diinfus IV dalam 90

nit pada hari 1, 15 dan 29 dari suatu siklus 6 minggu. Gangguan

hati: Perlu pengurangan dosis

Rekonstitusi

KontraindikasiInflammatory bowel disease, obstruksi usus, kerusakan hati berat.

Perhatian

: Larutkan dalam 5% injeksi dekstrosa (lebih disukai) atau injeksi

0,9% NaCl untuk memperoleh konsentrasi akhir 0,12-2,8 mg/ml.

Kehamilan dan laktasi.

Iradiasi pelvis/abdomen sebelumnya, usia lanjut, konsentrasi

plasma bilirubin meningkat, mielosupresi berat. Hindari

ekstravasasi

Neutropenia, anemia, trombositopenia, diare akut, berkeringat.

hipersalivasi, kram perut, lakrimasi, miosis, kelemahan; mual,

muntah, alopesia dan reaksi klig; toksisitas kardiovaskular

Potensial fatal: Sepsis fatal karena mielosupresi; diare kronik yang

parah

Diuretik meningkatkan risiko dehidrasi akibat muntah/diare:

leksametason profilaksis sebagai antiemesis dapat meningkatkan

limfositopenia; proklorperazin dapat menigkatkan insidensi

akathisia; agen antineoplastik (myelosupresi dan diare). St John's

wort, ketokonazol dapat mengurangi paparan irinotekan.

Efek Samping

Interaksi Obat

Kategori kehamilan (USFDA): Kategori D: Tidak ada bukti positif risiko pada fetus

manusia, tapi manfaat penggunaan pada wanita hamil dapat

diterima daripada risikonya (misal, jika obat diperlukan pada

situasi yang mengancam jiwa atau penyakit serius yang tidak

tersedia obatnya atau obat yang ada tidak efektif)

Campto (Aventis Pharma/Pfizer) Infus 20 mg/ml (K)

Obat Beredat

Kanker Usus/Kolorektal

III. EVALUASI TERAPI

. Tujuan monitoring adalah mengevaluasi apakah pasien mendapatkan

keuntungan dari penatalaksanaan penyakit atau untuk mendeteksi

kekambuhar

Pasien yang mengalami pembedahan kuratif, dengan atau tanpa terapi ajuvan

memerlukan tindak lanjut secara rutin.

Gejala kekambuhan seperti sindrom nyeri, perubahan kebiasaan buang air

besar, pendarahan rektum dan vagina, massa pelvis, anoreksia, dan penurunan

bobot badan dapat terjadi pada < 50% pasien. Kadar CEA dapat membantu

mendeteksi kekambuhan pada pasien tanpa gejala.

Indeks kualitas hidup harus dimonitor, terutama pada pasien dengan penyakit

metastatik.