TIM DOSEN
FFS-UHAMKA
CAPAIAN PEMBELAJARAN
LULUSAN
CPMK
• Mampu menjelaskan konsep teori fisika dan kimia terhadap
penerapannya di bidang farmasi secara ilmiah
• Mampu menjelaskan kaitan konsep fisika kimia dengan perilaku
bahan aktif maupun eksipien farmasi dan mekanisme pelepasan obat
dari sediaan farmasi
SUB-CPMK
• Mampu menunjukkan permasalahan kelarutan obat dan metode
peningkatannya
TUJUAN PERKULIAHAN & INDIKATOR
PNILAIAN
Jika batas kelarutan belebih maka partikel zat terlarut dan fase larutan
mencapai kesetimbangan, sekalipun dlm kondisi larutan sangat jenuh
(obat diatas kelarutan normal)
Larutan jenuh : zat terlarut berada dalam kesetimbangan dgn fase padat
Larutan tidak jenuh/hampir jenuh : zat terlarut dalam konsentrasi dibawah
konsentrasi utk keadaan jenuh sempurna pada suhu tertentu
Larutan lewat jenuh : zat terlarut dalam konsentrasi lebih banyak dari yg
seharusnya ada pada suhu tertentu, terdapat solut yg tdk larut
Kelarutan : besaran kuantitatif sbg konsentrasi zat terlarut dlm lar. jenuh
pada suhu tertentu, secara kualitatif sbg interaksi spontan dari 2 atau lebih
zat untuk membentuk dispersi molekular homogen
Kelarutan bergantung pd : sifat fisika-kimia zat terlarut dan pelarut, suhu,
tekanan, pH larutan
Campuran homogen, molekuler yang
terdiri dari dua atau lebih komponen
d. Kelarutan seny. elektrolit anorganik (tahap 1), dipengaruhi sifat kristal dan interaksi
ion dgn air (hidrasi); panas hidrasi (b’dsrkan panas integral lart.) mnghasilkan
energi yg cukup u/ mengatasi kekuatan ikatan pd kristal sehingga bs terpisah dr
bentuk kristalnya
e. Kelarutan seny. elektrolit lemah, bereaksi dgn asam/basa kuat, dlm jarak pH
tertentu berada sbg ion yg mudah larut air
f. Ukuran dan bentuk partikel, kelarutan akan meningkat dengan memperkecil
ukuran partikel, bentuk partikel simetris kurang larut drpd bentuk asimetris sulit
memisahkan molekul dr partikel
g. Koefisien partisi = rasio kelarutan solut dlm fase minyak dan fase air; umumnya
partisi ditunjukkan dlm log P (log p = Cminyak/Cair); semakin besar nilai log P
maka semakin besar kelarutan lipid solut
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KELARUTAN (3)
h. Senyawa aditif dpt menurunkan atau meningkatkan kelarutan solut dlm pelarut; dgn
melibatkan faktor sbb: efek thd struktur air, interaksi aditif-solut, & interaksi aditif-
solven
i. Suhu, suhu dapat menyebabkan kelarutan karena suhu akan aktivitas termal
sehingga tumbukan antar molekul juga meningkat.
j. pH; dpt mempengaruhi kelarutan obat yg mudah terionisasi;
Seny. Asam (co: non steroid anti inflamasi) kurang larut dlm lar.asam dibandingkan
lar.basa, krn seny.utama yg tdk terdisosiasi tdk berinteraksi dgn molekul air sbg
btk terionisasi akibat hidrasi
Seny.basa (co: ranitidin) lebih larut dlm lar.asam krn bntk terionisasi lbh utama
Senyawa amfoter (co: sulfonamid & tetrasiklin): menunjukkan baik sifat basa atau
sifat asam
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KELARUTAN (4)
PELARUT POLAR
Kelarutan obat :
polaritas pelarut (solven) terhadap momen dipol (momen dipol >> :polar)
Kemampuan solut membentuk ikatan hidrogen. Nitrobenzena mempunyai momen dipol 4,2x10-18 esu
cm sedangkan fenol hanya 1,7x10-18 esu cm, namun pada 200C kelarutan nitrobenzena 0,0155 mol/kg
sedangkan fenol 0,95 mol/kg.
Kelarutan rendah dlm air masalah utama Obat yang kelarutannya buruk dalam air :
dlm pengembangan NCEs dan obat generik absorbsi lambat dosis tidak mencukupi,
terjadinya toksisitas mukosa gastrointestinal,
dan bioavailabilitas bervariasi
METODE PENINGKATAN KELARUTAN
Modifikasi kimia
Modifikasi fisika Pembentukan garam
Penurunan ukuran partikel (co: Perubahan pH
mikronisasi, nanosuspensi) Penggunaan buffer
Modifikasi habit kristal (co: Derivatisasi
polimorfisme) Kompleksasi
Bentuk amorf dan kokristralisasi
Dispersi obat dalam carrier (co: Metode lainnya
camp eutektik) Super critical fluid process
Solid dispersion Penggunaan surfaktan
Penggunaan solubilizer
Solid solution
Kosolvensi
Teknik cryogenik
Hidrotropi
Novel eksipien
KOMPLEKSASI (1)
2. Komplek inklusi
CDs = siklodekstrin
Kelompok seny. tambahan (seny. Inklusi) lebih banyak dihasilkan dari penataan
ruang molekul daripada afinitas kimia.
Dlm proses inklusi terdpt 2 gaya yg mendorong terjadinya pembentukan kompleks
yaitu gaya tolak antara molekul air & rongga hidrofob siklodekstrin pd satu sisi &
antara air (bulk) & obat hidrofob pd sisi lain.
KOMPLEKSASI (4)
Siklodekstrin ini merupakan polimer larut air yang terdiri dari unit-unit glukosa
dalam cincin atau susunan siklis dengan ruang yang garis tengahnya 6 sampai 10
Ǻ.
Pengaruh kompleksasi terhadap kelarutan suatu zat padat dapat diperoleh dari diagram
kelarutan fasa.
Diagram fasa dibuat dengan memplot konsentrasi molar total zat terlarut dengan
konsentrasi molar zat pengompleks yang ditambahkan.
Higuchi & Connors (1965) mengklasifikasikan diagram fasa dalam dua kelompok yaitu
tipe A dan tipe B.
Kurva tipe A menunjukkan pembentukan kompleks inklusi yang larut, kelarutan senyawa
dgn konsentrasi seny pengkompleks.
Kurva tipe B menyatakan pembentukan kompleks inklusi dengan kelarutan yang jelek.
AP (diagram yg memiliki lengkungan +) 1 seny kompleks mgd lbh dr 1 molekul
zat pengkompleks
AL (diagram Linier) 1 seny kompleks hany mgd 1 molekul zat pengkompleks
AN (diagram yg memiliki lengkungan -) tingginy konsentrasi seny pengkompleks
m’akibatkan perubahan sifat pelarut, jarang terjadi
SIKLODEKSTRIN
Jika ukuran molekul obat salah, maka tdk dpt terperangkap dgn pas dlm rongga
siklodekstrin.
CONTOH KOMPLEKS INKLUSI
KOSOLVENSI (1)
Semakin kecil perbedaan polaritas zat dgn pelarut, semakin banyak zat
terlarut di dalamnya.
Besarnya solubilisasi tergantung pd struktur kimia dr obat.
Semakin nonpolar zat, semakin besar pula solubilisasi yang dicapai oleh
penambahan kosolven.
Efek kosolven biasanya kurang pada molekul obat terdisosiasi.
Metode ini tidak dapat diterapkan pada bahan dengan energi kristal yang
tinggi, yang biasanya ditunjukkan dengan tingginya TL yang dimiliki
(dipengaruhi oleh kekuatan ikatan dalam kristal obat).
CONTOH KOSOLVENSI: PG-ASTEMIZOL
(TABEL 1)
Parameter termodinamika
Dari tabel 2, Koefisien semu
Suhu (°K) ΔH° ΔF° ΔS°
ternyata diperoleh K
Kal/mol Kal/mol eu
harga ΔH° negatif,
yang berarti terjadi 305 4,00 -11.239,68 -840,29 -34,10
reaksi eksotermik 310 3,00 -11.239,68 -676,83 -34,07
315 2,22 -11.239,68 -499,25 -34,10
PEMBAHASAN (1)
Tercampur sempurna,
pelarut polar dan semipolar (co: air dan alkohol, gliserin dan alkohol, alkohol dan
aseton) dalam segala perbandingan,
pelarut non polar seperti benzen dan karbon
Tercampur sebagian, co : air dan eter, air dan fenol; kelarutan timbal balik dari
cairan yang bercampur sebagian dipengaruhi oleh suhu, dpt diamati saat senyawa
memberikan polaritas yg berbeda
Pengaruh zat asing, kenaikan kelarutan dr 2 pelarut yang tercampur sebagian oleh zat
lain disebut blending, apabila kelarutan cairan nonpolar dalam air naik dengan
adanya zat aktif permukaan (surfaktan) pembentuk misel kelarutan misel
Kelarutan cairan dlm cairan dpt dikarakterisasi dlm diagram fase
Pada perbandingan tertentu bbrp senyawa membtk campuran homogen, dan bbrp perbandingan
membtk liquid phase separation (LPS). ; memberikan sistem tiga fase (A,B,C), yg tercampur sebagian
Keterangan gambar pd titik merah : Labrafac (minyak) 40%, STMix (surfaktan+cosurfaktan) 20%, air
40%
PEMBASAHAN PERMUKAAN ZAT PADAT
Agar cairan dpt menyebar scr sempurna di atas permukaan padatan maka S hrs
0/bernilai positif
Co: obat hidrofobik (tdk terbasahi) : mg, al stearat, as salisilat, fenilbutazon dan
kloramfenikol palmitat
Metode yg biasa digunakan untuk meningkatkan derajat pembasahan dgn
menggunakan surfaktan dlm formulasi.
Surfaktan tdk hanya menurunkan tegangan permukaan cairan tetapi jg terserap ke
permukaan serbuk sehingga menurunkan tegangan antarmuka cairan-padatan; ke-
2 hal tsb menurunkan sudut kontak dan memperbaiki kemampuan pendispersian
zat padat.
52
SOLUBILISASI
Solut non polar dilarutkan dlm inti hidrokarbon misel ionik dan non ionik (posisi 1)
Senyawa tdk larut air mgd bag polar terorientasi dgn bag polar pd antarmuka inti-
permukaan misel, bag hidrofobik terpendam di dlm inti hidrokarbon misel (posisi 2)
Selain itu, solubilisasi dlm surfaktan polioksi non ionik jg dpt terjadi dlm kulit
polioksietilen (lapisan palisade) yg mengelilingi inti