IMMEDIATE-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS II:

INCREASING THE PERMEABILITY AND ABSORPSTION OF

DRUGS
 INTRODUCTION

Kelarutan Dan Disolusi merupakan parameter kunci dalam

mengendalikan penghantaran obat, terutama jika diperlukan
permulaan kerja yang cepat dari bentuk sediaan padat.

Membran plasma menawarkan permeabilitas selektif

tergantung pada sifat faktor tersebut. Oleh karena itu, agar
dapat bekerja secara efektif, obat tidak hanya harus hadir
dalam bentuk molekul tetapi juga memiliki permeabilitas yang
cukup untuk melewati membran plasma sel epitel.
 SISTEM KLASIFIKASI BIOFARMASI

Dua faktor yang dipertimbangkan oleh BCS

didefinisikan sebagai berikut:

1. Kelarutan

• suatu zat obat dipertimbangkan sangat

larut jika kekuatan dosis tertingginya larut
dalam kurang dari 250 ml air pada kisaran
pH 1-7,5.
2. Permeabilitas

• suatu zat obat dianggap sangat permeabel jika penyerapan

pada manusia lebih tinggi dari 90% dosis yang diberikan
biasanya dibandingkan dengan referensi yang diberikan secara
intravena
 Penghalang membran plasma dan difusi obat melintasinya
Permeabilitas (P) molekul obat melintasi membran didefinisikan
sebagai:

• K adalah koefisien partisi

• D adalah koefisien difusi
• Δh adalah ketebalan membran

Koefisien partisi (minyak/air) (K) dapat digunakan sebagai

indikator lipofilisitas suatu obat dan didefinisikan sebagai:

• K adalah rasio konsentrasi obat terionisasi yang terdistribusi

antara fase organik (Co) dan fase air (Cair) pada
kesetimbangan.
 Memprediksi penyerapan obat yang rendah

Absorpsi yang buruk dapat diprediksi berdasarkan sifat fisikokimia suatu obat dengan menggunakan “rule of five” Dengan
menggunakan aturan ini, penyerapan yang buruk dapat terjadidiharapkan untuk obat yang memiliki:

• lebih dari lima gugus donor ikatan hidrogen (misalnya gugus hidroksil atau gugus amino)
• berat molekul lebih dari lima ratus
• koefisien partisi lebih dari lima
• jumlah atom nitrogen dan oksigen dalam molekul lebih dari 10 (2 kali lima) (jumlah atom nitrogen dan oksigen dalam
molekul digunakan sebagai ukuran gugus donor dan akseptor ikatan hidrogen).
 Model penyerapan obat

Secara In Vivo
Model ini umumnya melibatkan pemantauan penampakan
plasma sebagai fungsi waktu dan dapat melibatkan segmen
Secara In Vitro
usus terisolasi.
Model kultur sel menggunakan garis
sel Caco-2 banyak digunakan sebagai
uji in vitro untuk memprediksi
penyerapan obat melintasi sel epitel
usus.
Menggunakan Sistem Klasifikasi Biofarmasi

Obat Golongan I

Obat-obatan ini diserap dengan baik dan

tingkat penyerapannya biasanya lebih tinggi
daripada tingkat eliminasinya, karena
kelarutan dan permeabilitasnya yang tinggi.

Obat golongan II

Obat-obatan ini menunjukkan ketersediaan

hayati yang terbatas karena kelarutan
dan/atau laju disolusi yang buruk.
Meningkatkan kelarutan atau laju disolusi.
 Obat golongan III dan IV
Golongan obat ini menimbulkan tantangan yang lebih besar karena sulitnya
mengubah sifat permeabilitas obat melalui pendekatan formulasi

3. Obat kelas 3 (High Solubility, Low permeability

Ketersediaan senyawa Kelas 3 akan 4. Obat kelas 4 (Low Solubility, Low permeability
cukup di lumen usus karena kelarutannya Karena rendahnya permeabilitas dan rendahnya
yang baik, namun transporter serapan kelarutan senyawa Kelas 4, transporter serapan
akan diperlukan untuk mengatasi dan penghabisan memainkan peran penting dalam
buruknya permeabilitas senyawa ini. bioavailabilitas oral..
Ex: Captopril, acyclovir, cimetidine dll Ex: Taxol, hydrochlorothiazide
 Dosis Maksimum yang dapat di serap

Jumlah obat yang diserap merupakan fungsi dari permeabilitas obat dan
konsentrasi obat. Khusus untuk system pemnghantaran obat oral, konsep
Maximum Absorbable Dose (MAD) telah dikembangkan, dengan
persamaan sbg brkt:

MAD = SKaVi ti
MAD berguna untuk menentukan peringkat senyawa dalam hal potensi
bioavabilitas dan memperkirakan nilai target kelarutan dalam proses
pengembangan obat
 Penyerapan Obat
• Jalur penyerapan obat merupakan dasar pendekatan
yang dapat diambil untuk meningkatkan bioavabilitas
golongan obat 3 dan 4, karena pada golongan ini,
permeabilitas membatasi bioavabilitas
• jalur oral digunakan sebagai contoh, namun prinsip-
prinsip ini juga berlaku untuk jalur pemberian
lainnya.
 • Obat-obatan yang diberikan secara oral terutama
The Human diserap di jejunum dan ileum usus kecil, namun dapat
Gastrointestinal juga diserap di rongga bukal. lambung, duodenum

track usus halus dan usus besar.

• Luas permukaan yang tersedia di jejunum dan ileum
kira-kira 60 m² di masing-masing dua segmen usus
kecil ini
• Lapisan mukosa usus terdiri dari satu lapisan
enterosit kolumnar dan sel-sel griblet yang
mensekresi nous (kedua jenis sel ini membentuk
lapisan sel epitel) serta lapisan sel otot polos dengan
ketebalan bervariasi yang terdiri dari 3-10 lapisan sel
(Sabra and Billa, 2020)
 Penyerapan Obat di saluran Cerna manusia

• Absorpsi obat di usus halus dapat berlangsung secara

pasif (melalui difusi) baik secara transeluler (melalui sel
epitel) maupun secara paraseluler (antar sel epitel).
• Mekanisme transpor aktif yang diperantarai pembawa
semakin banyak ditemukan untuk sejumlah obat
(misalnya, antibiotik dan penghambat enzim pengonversi
angiotensin (ACE)), dimana penyerapan dimediasi oleh
molekul transporter yang membawa obat melintasi
membran sel enterosit. atau bahkan melalui seluruh sel.
 Hambatan Penyerapan obat

• Penyerapan obat dari obat hidrofilik dapat terhambat

oleh sifat lipofilik dari membrane sel epitel,
sedangkan penyerapan obat lipofilik dapat dibatasi
oleh lapisan batas berair yang stagnan.
• Penyerapan obat juga dapat dibatasi oleh degradasi
enzim dan metabolism obat.
• Pompa P-glikoprotein juga dapat mengurangi
penyerapan dengan mengeluarkan obat dari sel.
(Costa, J et al., 2020)
 Metabolism
Metabolisme usus luminal
• Disebabkan enzim pencernaan mendegradasi obat.
• Ex. peptidase, protease, lipase dan esterase.

Pemberian
oral
Metabolisme lintas pertama
 Terjadi oleh enzim brush border atau di dalam
enterosit.
 Ex. fosfatase, peptidase yang menunjukkan aktivitas
tertinggi di jejunum, diikuti oleh ileum.
 Metabolisme pada enterosit meliputi golongan sitokrom
P450, terutama CYP3A4, yang merupakan enzim
pemetabolisme fase I, tetapi juga sejumlah enzim
pemetabolisme fase II.
(Robert, 2005)
 Bacterial Degradation

• Saluran pencernaan mengandung berbagai mikroorganisme yang membantu pencernaan dan

mendukung sistem kekebalan tubuh.
• Jumlah mikroorganisme meningkat dari 102 unit pembentuk koloni (cfu) per gram di lambung dan
duodenum, menjadi 105 cfu di jejunum, menjadi 107 cfu di ileum, hingga 1011 cfu di usus besar.
• Akibatnya, kemungkinan degradasi enzimatik obat oleh enzim flora bakteri juga meningkat.
• (Enzim flora bakteri terutama meliputi reduktase, esterase, glikosidase dan sulfatase).

P-glikoprotein drug efflux system

• PGP adalah protein membran yang bertindak sebagai pompa
penghabisan obat yang efektif, mengangkut obat yang diserap keluar
dari sel epitel usus kecil (enterosit) kembali ke saluran pencernaan.
• PGP ditemukan dilokasi bersama dengan enzim sitokrom P450 3A4
(CYP3A4) pada permukaan apikal sel, dengan demikian metabolisme
prasistemik yang lebih efisien dapat dicapai karena obat berulang kali
diserap kembali ke dalam enterosit, dan terpapar lebih lama pada
enzim pengurai.
• PGP terdapat dalam enterosit di seluruh saluran pencernaan tetapi
kadarnya lebih tinggi di usus besar dibandingkan di jejunum dan di
lambung.
11/02/2023 15
 Strategies to overcome the barriers
to drug absorption

11/02/2023 16
 Improving drug absorption by using
prodrugs

• Strategi yang berguna adalah mengubah

gugus asam karboksilat (atau gugus polar
lainnya seperti gugus fosfat) menjadi ester
lipofilik.
• Esterase dalam tubuh kemudian mengubah
prodrug menjadi bentuk aktifnya.
 Improving drug absorption by the use absorption
enhancers

• Peningkat penyerapan dengan molekul

yang dapat diberikan bersamaan dengan
obat dan akan menyebabkan gangguan
sementara pada fungsi penghalang epitel.
• Peningkatan penyerapan dapat dilakukan
dengan memfasilitasi pengambilan
paraseluler atau pengambilan transeluler
dengan mengganggu lapisan batas stagnasi
air.

Nakamura, 2005
 Improving drug absorption by use of metabolism
inhibitors

Saquinavir protease inhibitor tersedia dalam dua formulasi.

 Invirase (saquinavir mesylate)
diformulasikan sebagai bentuk sediaan padat (kapsul
dan tablet).
 Fortovase (saquinavir) adalah formulasi
sistem penghantaran obat pengemulsi mandiri yang
tersedia dalam kapsul gelatin lunak.
Thank you