Farmakokinetika

Apt. Annisa Fitriani Bakhri, S.Farm

Pendahuluan
• Dalam praktek teraputik obat harus dapat mencapai
tempat kerja yang diinginkan. Dalam beberapa hal obat
dapat diberikan langsung pada tempat kerjanya, seperti
pemberian topikal obat antiinflamasi pada kulit atau
membran mukosa yang meradang, atau obat harus
diabsorpsi dari tempat pemberiannya kedalam darah
dan distribusikan ke tempat kerjanya, dan akhirnya
setelah memberikn efek obat harus dikeluarkan dengan
kecepatan tertentu dengan cara inaktivasi metabolik
(metabolisme), Ekskresi atau keduanya
Absorpsi
• Absorpsi merupakan proses masuknya
obat dari tempat pemberian kedalam
darah. Tempat pemberian obat adalah
oral, kulit, paru, otot dan lain – lain.
Tempat pemberian obat yg utama adalah
per oral, karena mempunyai tempat
absorpsi yang sangat luas pada usus halus,
yakni 200 m2
Proses absorpsi obat melewati membran sel
terbagi menjadi 4 macam, yaitu

1. Difusi Pasif
Absorpsi sebagian besar obat secara difusi pasif. Maka
sebagai barier absorpsi adalah membran sel epitel salluran
cerna yg seperti halnya semua membran sel tubuh kita
merupakan lipid bilayer. Dengan demikian, agar dapat
melintasi membran sel tersebut, molekul obat harus
mempunyai kelarutan dalm lemak (setelah larut terlebih
dahulu dalam air). Kecepatan difusi berbanding lurus dengan
derjat kelarutan lemak molekul obat.
Pemberian obat sublingual hanya untuk obat yang sangat
larut dalam lemak karena luas permukaan absorpsinya kecil,
sehingga obat harus melarut dan diabsorpsi dengan sangat
cepat, mislanya nitrogliserin.
2. Transport aktif

Transport aktif merupakan transport yang difasilitasi oleh

pembawa. Karakteristiknya adalah pemindahan obat
melawan gradien konsentrasinya dimana obat dengan dari
tempatnya dengan konsentrasi rendah dibawa kedaerah
dengan konsentrasi tinggi, oleh karena itu diperlukan
energi untuk transport aktif.
Transport aktif membutuhkan carrier yang mengikat obat,
membawanya melintasi membran dan melepaskannya
disisi lainnya. Molekul pembawa sangat selektif terhadap
molekul obat tertentu. Misalnya, transport aktif iodida dari
darah ke koloid kelenjar tiroid.
3. Difusi Difasilitasi
Difusi difasilitasi merupakan transport yang difasilitasi oleh
pembawa. Perbedaannya dengan transpot aktif adalah
obat bergerak melalui gradien konsentrasi (dri konsentrasi
tinggi ke konsentrasi rendah) sehingga tidak memerlukan
energi

4. Transport Vesikuler
Transport vesikular adalah proses penelanan pertikel atau
zat terlarut oleh sel. Pinositosis dan fagositosis adalah
bentuk dari transport vesikuler. Selama pinositosis atau
fagositosis memberan sel mengelilingi material dan
menelannya dan melepaskan disisi lainnya. Transpor
vesikular digunakan untuk absorpsi vaksin folio dan protein
berukuran besar
5. Pore transport
Molekul yang sangat kecil, seperti urea, air dan gula dapat
dengan cepat menembus membran bila membran
memiliki pori – pori.

6. Pembentukan Ion air

Obat yang bersifat elektrolit kuat atau molekul yang
terionisasi kuat, seperti amin kuartener yang dapat
mempertahankan muatannya dalam semua PH fisiologis,
dapat menembus membran dengan membentuk ikatan
dengan molekul dengan muatan yang berlawanan sehingga
muatan keseluruhan netral. Komplek netral ini berdifusi
dengan lebih mudah melewati membran.
Distribusi
Distribusi obat dalam tubuh dipengaruhi oleh ikatan protein plasma,
volume distribusi, sawar darah otak, sawar darah uri

a. Ikatan protein plasma

Ada beberapa macam protein plasma :
1. Albumin : mengikat obat asam dan obat netral ( misalnya, steroid)
serta bilirubin san asam –asam lemak
2. α- glikoprotein : mengikat obat basa
3. CBG ( Corticosteroid binding globulin) : khusus mengikat kortikosteroid
4. SSBG ( Sex steroid binding globulin) : khusus mengikat hormon
kelamin
obat yang terikat oleh protein plasma akan dibawa darah keseluruh tubuh.
Karena ikatan obat dengan protein plasma merupakan ikatan reversible,
maka jika obat bebas telah masuk kedalam jaringan menyebabkan obat
yang terikat protein akan menjadi bebas sehingga distribusi berjalan terus
sampai habis.
b. Volume distribusi
Adalah volume dimana obat terdistribusi dalam kadar plasma
Vd
Dimana F = bioavaibilitas; D = dosis obat; C = kadar obat dalam darah

Jadi VD bukanlah volume yg sebenarnya, tapi hanya volume

semu yang menggambarkan luasnya distribusi obat dalam
darah. Kadar plasma yg tinggi menunjukan obat terkonsentrasi
didarah hingga Vd nya kecil. Sebaliknya kadar plasma yang kecil
menunjukan obat tersebar luas ditubuh atau terakumulasi
dijaringan, sehngga Vd nya besar .
c. Sawar darah otak
Merupakan sawar antara darah dan otak yang berupa sel
endotel pembuluh darah kapiler diotak membentuk tight
junction dan pembuluh kapiler ini dibalut oleh tangan-tangan
astrosit otak yang merupakan berlapis-lapis membran sel.
Dengan demikian, hanya obat-obat yang larut dalam lemak yang
dapat melewatinya. Akan tetapi, obat larut lemak yang
merupakan substrat p-gp (P glikoprotein) dan, MRP (multidrug
resistance protein) yang terdapat pada membran akan
dikeluarkan dari otak (Loperamid).

d. Sawar Uri (placenta barier)

Terdiri dari satu lapis epitel vili dan satu lapis sel endotel kapiler
dari fetus, jadi mirip sawar lapisan cerna. Karena itu obat yang
dapat diabsorpsi melalui pemberian oral juga dapat memasuki
fetus melalui sawar uri. Tedapat P-gp pada sawar uri, seperti
pada sawar darah otak.
METABOLISME
Metabolisme obat terutama terjadi dihati, yakni
dimembran retikulum endoplasma dan sitosol . Tempat
metabolisme ekstrahepatik adalah dinding usus, ginjal,
paru, darah, otak, kulit dan lumen kolon.

Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang

nonpolar menjadi polar agar dapat diekskreskan melalui
ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini umumnya obat
diubah dari aktif menjadi inaktif, tapi sebagian berubaha
menjadi lebih aktif (prodrugs), kurang aktif, atau menjadi
toksik.
• Reaksi metabolisme terdiri dari fase I dan reaksi
fase II:
a. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, dan
hidrolisis yang mengubah obat menjadi lebih
polar dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktif,
atau kurang aktif.
b. Reaksi fae II merupakan konjugasi dengan
substrat endogen, yaitu asam glukoronat, asam
sulfat, asam asetat, atau asam amino dengan
akibat obat menjadi sangat polar, dengan
demikian hampir selalu tidak aktif
• Reaksi metabolisme yg terpenting adalah
oksidasi oleh enzym cytochrom P450 (CYP)
dalam retikulum endoplasma hati, sedangkan
reaksi fase II yg terpenting adalah glukuronidase
oleh enzim UDP-glukuroniltransferase (UGT) yg
terutama terjadi dalam mikrosom hati dan
jaringan ekstrahepatik.
• Jika enzim metabolisme mengalami kejenuhan
pada kisaran dosis terapi maka peningkatan dosis
obat akan terjadi onjakan kadar obat dalam
plasma yg disebut famakokinetik nonlinier.
• Interaksi dalam metabolisme obat berupa
induksi atau inhibisi enzim metabolisme.
Induksi berarti peningkatan sintesis
enzim metabolisme sehingga terjadi
peningkatan metabolisme obat yg menjadi
substrat enzim bersangkutan, akibatnya
diperlukan peningkatan dosis tersebut.
(toleransi farmakokinetik). Karena
melibatkan sintesis enzim maka diperluakn
pajanan beberapa hari sebelum dicapai efek
yg maksimal.
Inhibisi enzim metabolisme adalah terhambatnya
aktivitas dari enzim metabolisme disesbabkan oleh
obat-obatan tertentu. Persenyawaan obat-enzim
tersebut mengikat enzim secara kompetitif sehingga
menghambat substrat atau obat lain yg berikatan
pada enzim yg sama. Untuk mencegah toksisitas
diperlukan penurunan dosis obat bersangkutan atau
tidak boleh diberikan bersama penghambatnya.

Metabolisme akan terganggu pada pasien penyakit

hati, seperti sirosis, hati berlemak dan kanker hati.
Pada sirosis yg parah metabolisme obat dapat
berkurang antara 30 – 50 %.
EKSKRESI
• Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat
diekskresikan ginjal dalam bentuk utuh atau dalam
bentuk metabolitnya.
• Fungsi ginjal mengalami kematangan pada usia 6-12
bulan dan setelah dewasa menurun 1% per tahun.
• Eksresi melalui ginjal melibatkan 3 proses:
a. Filtrasi glomerulus
Filtrasi glomerulus mengahasilkan ultra filtrat, yaitu plasma
minus protein. Jadi semua obat bebas akan keluar dalam
ultra filtrat, sedangkan yang terikat oleh protein tetap
tinggal dalam darah.
b. Reabsorbsi
Reabsorbsi pasif terjadi disepanjang tubulus
untuk bentuk-bentuk nonion obat yg larut
dalam lemak. Oleh karena itu, derajat
ionisasi tergantung dari pH larutan.
Ditubulus distal juga terdapat protein
transporter untuk reabsorbsi aktif dari
lumen tubulus kembali kedarah untuk
senyawa endogen.
c. Sekresi aktif
Sekresi aktif darah menuju tubulus proksimal terjadi
melalui transporter membran P-glikoprotein dan MRP
(multidrug reistence protein) dengan selektivitas yg
berbeda, yaitu MRP unutk anion organik dan konjugat
(penisilin, probenesid, glukokorat dan lain-lain) dan P-gp
untuk kation organik dan zat netral (kuinidin, digoksin, dan
lain-lain.)
Oleh karena itu, terjadi kompetisi antara asam-asam
organik maupun basa-basa organik. Hal ini dimanfaatkan
untuk memparjn\ang masa kerja obat.
• Ekresi obat utama yg kedua adalah
memlalui empedu kedalam usus dan keluar
bersama feses. Obat hasil metabolisme yg
dikeluarkan melalui empedu dapat
diuraikan oleh flora usus menjadi obat awal
yg dapat diserap kembali dari usus kedalam
aliran darah yg disebut siklus enterohepaik.

• Ekskresi obat juga dapat melalui

paru(anastetik umum), ASI, saliva, keringat,
dan air mata (minor).