FARMAKOKINETIK

Pembimbing : dr. Tjio Le Wei, Sp. FK

KELOMPOK 1 :
OTNIEL KALALINGGI DIAUW 1765050061
FRANCISCA AMILIA 1765050375

Kepaniteraan Klinik Farmakoterapi dan Farmasi Terapan || Periode 19 Oktober 2020 – 31 Oktober 2020

FARMAKOKINETIK
◦ Farmakokinetik adalah nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh terhadap obat.
◦ Farmakokinetik mencakup 4 proses :
1. Absorbasi
2. Distribusi
3. Metabolisme
4. Ekskresi
 Absorpsi

• proses masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam darah. Bergantung

pada cara pemberiannya, tempat pemberian obat adalah saluran cerna
(mulut sampai dengan rektum), kulit, paru, otot, dan lain-lain.

Cara pemberian obat per oral, dengan cara ini tempat absorpsi utama
adalah usus halus karena memiliki permukaan absorpsi yang sangat luas,
yakni 200 m2 (Panjang 280 cm, diameter 4 cm, disertai dengan vili dan
mikrovili).
Sublingual
• Untuk obat yang sangat larut dalam lemak
• Luas permukaan absorpsinya kecil  obat harus melarut
dan diabsorpsi dengan sangat cepat (misalnya nitrogliserin)
• Karena darah dari mulut langsung ke vena kava superior &
tidak melalui vena porta  obat yang diberikan SL tidak
mengalami metabolisme lintas pertama oleh hati.
Perektal
• bila pasien tidak sadar atau muntah.
• Hanya 50% dari obat yang diserap akan melalui vena porta
dan mengalami metabolism lintas pertama.
• Absorpsi obat melalui mukosa rektum seringkali tidak
teratur dan tidak lengkap, dan banyak obat menyebabkan
iritasi mukosa rektum.
Suntikan
• Intramuscular atau subkutan  obat langsung masuk interstisium jaringan otot atau kulit ke pembuluh darah
kapiler  pembuluh darah sistemik.
• Dinding pembuluh darah kapiler yang terdiri dari satu lapis sel endotel memiliki celah antar sel yang cukup
besar untuk melewatkan obat yang kebanyakan mempunyai berat molekul antara 100 dan 1000.
• Obat yang larut dalam lemak masuk ke dalam darah kapiler dengan melintasi membrane sel endotel secara
difusi pasif. Hanya obat yang larut air masuk darah melalui celah antar sel endotel bersama air, dengan
kecepatan yang berbanding terbalik dengan besar molekulnya. Protein dan makromolekul lain masuk darah
melalui limfe.
 Transporter zat makanan:
Zat-zat makanan dan obat-obatan yang strukturnya mirip makanan, yang
• Transporter oligopeptida
tidak dapat/sukar berdifusi pasif memerlukan transporter membran untuk • Transporter asam amino
dapat melintasi membran agar dapat diabsorpsi dari saluran cerna maupun • Transporter nukleotida
• Transporter nukleosida
direabsorpsi dari lumen tubulus ginjal. Secara garis besar ada 2 jenis • Transporter gluksosa
transporter untuk obat:

Transporter untuk efflux atau eksport obat disebut ABC (ATP-
Binding Cassette) Transporter
 tidak menggunakan ATP, tetapi hanya merupakan
pertukaran dengan GSH atau akibat perbedaan elektrokemikal.
• P-glikoprotein (P-gp)
• Multidrug resistance protein (MRP) 1-7
Transporter untuk uptake obat
 Eksport obat ini memerlukan ATP, jadi merupakan transport
aktif.
• OATP (Organic anion transporting polypeptide) A-C, 8
• OAT (Organic anion transporter) 1-4
• OCT (Organic cation transporter) 1-2
DISTRIBUSI
DISTRIBUSI
◦ Dalam darah, obat akan diikat oleh protein plasma dengan berbagai ikatan lemah ( ikatan hidrofobik,
hidrogen dan ion).
Beberapa macam protein plasma :
◦ Albumin : mengikat obat asam dan obat netral ( seperti steroid), bilirubin dan asam-asam lemak.

Albumin mempunyai 2 tempat ikatan :

1. Site I : mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, as.valproat,

tolbutamid, sulfonamid dan bilirubin (disebut warfarin site).
2. Site II : mengikat diazepam dan benzodiazepin, dan asam
karboksilat (AINS), penisilin dan derivatnya (disebut diazepam
site).
Tempat ikatan khusus pada albumin bagi asam-asam
lemak :
◦ α-glikoprotein (α₁-acid glycoprotein): mengikat obat-obat basa.
◦ CBG(corticosteroid-binding globulin): khusus mengikat kortikosteroid
◦ SSBG (sex steroid-binding globulin) : khusus mengikat hormon kelamin.
◦ Obat yang terikat pada protein plasma akan dibawa oleh darah
ke seluruh tubuh.
◦ Kompleks obat-protein terdisosiasi dengan sangat cepat (t½ ~
20 milidetik).

◦ Obat bebas akan ke luar ke jaringan : ke tempat kerja obat, ke

jaringan tempat depotnya, ke hati (obat mengalami
metabolismemetabolitdikeluarkan lewat empedu atau
masuk kembali kedalam darah) dan ke ginjal (ekskresiurin).
◦ Pada jaringan, obat yang larut air akan tetap berada diluar sel (interstisial), sedangkan obat
yang larut lemak akan berdifusi melintasi membran sel dan masuk ke dalam sel, karena
perbedaan pH dalam selobat asam lebih banyak diluar sel dan basa dalam sel.
Ikatan obat dengan protein plasma merupakan ikatan yang reversibel:
◦ Obat + protein ↔obat – protein

◦ jika obat bebas telah ke luar ke jaringan, obat yang terikat protein akan menjadi bebas
distribusi berjalan terus sampai habis.

Contoh akumulasi obat dalam jaringan:

Kuinakrin dalam hati, Pb dalam tulang, digoksin dalam otot jantung dan otot
skelet, dan klorpromazin dalam otak.
Interaksi pergeseran protein
Obat-obat asam akan bersaing untuk berikatan dengan albumin ditempat ikatan yang
sama (antar obat yang mengikat site I atau antar obat yang mengikat site II) dan obat
basa akan bersaing dengan α-glikoprotein.

◦ Karena tempat ikatan pada protein plasma terbatas  obat yang pada dosis terapi
telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser obat lain yang terikat pada
tempat ikatan yang sama sehingga obat yang tergeser akan lebih banyak yang bebas.
◦ Obat yang bebaskeluar dari pem.darahefek farmakologi/ dieliminasi tubuh.
Syarat obat yang digeser (interaksi
pergeseran protein)
◦ Ikatan protein tinggi: > 85%, kadar obat bebas rendah, pergeseran sedikit saja sudah meningkatkan
jumlah obat bebas secara bermakna.
◦ Volume distribusi kecil (<0.15L/kg)
Obat –obat yang mempunyai Vd yang kecil adalah obat asam (penyebarannya lebih banyak diluar sel).
◦ Margin of safety (batas keamanan) sempit sehingga peningkatan kadar plasma yang relatif kecil sudah
bermakna secara klinik.
Contoh:
◦ Fenilbutazon adalah obat asam yang pada dosis terapi telah menjenuhkan ikatan pada site I albumin
plasma. Jika diberikan bersama warfarin, yang juga obat asam dan juga terikat pada site I albumin
plasma (99%), maka fenilbutazon akan menggeser warfarin dari ikatannya dengan albumin, dan warfarin
bebas yang meningkat (Vd 0.14 L/kg) akan menimbulkan perdarahan.
METABOLISME
METABOLISME
◦ Tejadi di hepar yakni di membran retikulum endoplasma (mikrosom) dan di sitosol

◦ Tujuan : untuk mengubah obat yang nonpolar(larut lemak) menjadi polar(larut air) agar dapat di ekskresi
melalui ginjal/ empedu

◦ Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan fase II

Fase I
◦ Terdiri dari oksidasi reduksi dan hidralisis.mengubah obat menjadi lebih polar dengan akibat menjadi
inaktif,lebih aktif atau kurang aktif

Fase II
Reaksi kunjugasi dengan substrat endogen seperti asam glukuranat, asam sulfat, asam asetat atau asam
amino yang hasilnya menjadi sangat polar dan dengan demikian hampir selalu tidak aktif
◦ Obat dapat mengalami reaksi fase I saja / reaksi fase II saja.

◦ Reaksi fase I dan diikuti reaksi fase II memiliki syarat obat harus di bubuhi
gugus padat (gugus hidroksill,amino,karboksil)agar bereaksi dengan substrat
endogen pada rekasi fase II

◦ Reaksi metabolisme terpenting pada fase I oksidasi oleh enzim cytochrome

p450(enzim minooksigenase )dalam mikrosom hati

◦ Reaksi metabolisme terpe nting pada fase II glukuronidasi melalui enzim UDP
glukuronil transferase(UGT) terutama dalam mikrosom hati dan di jarigan
ekstra hepatik( usus halus,ginjal,paru)
Interaksi dalam metabolisme:

◦ Induksi : peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi

sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi
substrat yang bersangkutan

◦ Inhibisi: terjadi apabila suatu obat menghambat aktivitas enzim pemetabolisme

Variabel hubungan dosis-intensitas efek
obat
◦ Potensi, menunjukkan kisaran dosis obat
yangmenimbulkan efek. Ditentukan
oleh, kadar obat yang mencapai reseptor
dan afinita obat terhadap reseptor
◦ Efek maksimal atau efektivitas adalah
respon maksimal yang dapat
ditimbulkan oleh obat jika diberikan
dosis yang tinggi
◦ Slope atau kemiringan log DEC
merupakan variabel penting karena
menunjukkan batas – batas keamanan
obat
◦ Variasi biologik adalah variasi antara
individu dalam besarnya respons
terhadap dosis obat yang sama pada
populasi yang sama
EKSKRESI OBAT
Ekskresi melalui ginjal
● Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal.
● Obat diekskresi dalam bentuk utuh maupun metabolitnya.
● Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses, yaitu filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubulus
proksimal, dan reabsorbi pasif di sepanjang tubulus
● Fungsi ginjal mengalami kematangan pada usia 6-12 bulan, dan setelah dewasa menurun 1% per
tahun.
● Ekskresi melalui ginjal akan berkurang jika terdapat gangguan fungsi ginjal, berdasarkan
pengurangan klirens kreatinin.
Filtrasi Glomerulus
Filtrasi glomerulus menghasilkan ultrafiltrat, yakni plasma minus protein, jadi semua obat bebas akan keluar dalam
ultrafiltrat sedangkan yang terikat protein tetap tinggal dalam darah.

Sekresi aktif
Sekresi aktif dari dalam darah ke lumen tubulus proksimal terjadi melalui transpor membran P-glikoprotein (P-gp) dan
MRP (multidrug-resistance) yang terdapat di membran sel epitel dengan sel epitel dengan selektivitas berbeda, yakni
MRP untuk anion organik dan konyugat dan P-gp untuk kation organik dan zat netral
Reabsorbsi Pasif
Terjadi disepanjang tubulus untuk bentuk nonion obat yang larut lemak. Oleh karena derajat ionisasi
bergantung pada pH larutan, maka hal ini dimanfaatkan untuk mempercepat ekskresi ginjal pada
keracunan suatu obat asam atau obat basa.

● Obat asam yang relatif kuat (pKa < 2) dan obat basa yang relatif kuat (pKa > 12, misalnya
guanetidin) terionisasi sempurna pada pH ekstrim urin akibat asidifikasi dan alkalinisasi paksa
(4.5-7.5).
● Obat asam yang sangat lemah (pKa >8, misalnya fenitoin) dan obat basa yang sangat lemah
(pKa < 6, misalnya propoksifen) tidak terionisasi sama sekali pada semua pH urin.
● Hanya obat asam dengan pKa antara 3.0 dan 7.5 dan obat basa dengan pKa antara 6 dan 12
yang dapat dipengaruhi oleh urin.
Contoh, pada keracunan fenobarbital (asam, pKa = 7.2) atau salisilat (asam, pKa=3.0) diberika
NaHCO3 untuk membasakan urin agar ionisasi meningkat sehingga bentuk nonion yang akan
direabsorbsi akan berkurang dan bentuk ion yang akan disekresikan meningkat.
Ekskresi melalui empedu
1. Jalur ekskresi obat kedua yang penting adalah melalui empedu ke dalam usus dan keluar bersama
feses.
2. Transpor membran P-gp dan MRP terdapat di membran kanalikulus sel hati dan mensekresi aktif obat-
obat dan metabolit ke dalam empedu dengan selektifitas berbeda-beda :
○ MRP : untuk anion organik dan konyugat (glukoronat dan konyugat lain)
○ P-gp : untuk kation organik, steroid, kolesterol, garam empedu.
3. P-gp dan MRP juga terdapat pada membran sel usus, maka sekresi langsung obat dan metabolit dari
darah ke lumen usus juga terjadi.
4. Obat dan metabolit larut lemak dapat direabsorbsi kembali ke dalam tubuh dari lumen usus.
5. Metabolit dalam bentuk glukuronat dapat dipecah dulu oleh enzim glukuronidase yang dihasilkan oleh
flora usus menjadi bentuk awalnya (parent compound) yang mudah diabsorbsi kembali.
6. Bentuk konyugat juga dapat langsung diabsorbsi melalui transporter membran OATP di dinding usus,
dan baru dipecah dalam darah oleh enzim esterase.

7. Siklus enterohepatik ini dapat memperpanjang efek obat, misalnya estrogen dan kontraseptif oral.
TERIMAKASIH