FARMAKOKINETIKA

Poppy Diah Palupi, M. Sc., Apt

Bid Farmakologi dan Farmasi Klinik
Akademi Farmasi Nusaputera Semarang
TRANSPORT OBAT
• Transport merupakan suatu peritiwa perpindahan dari
satu tempat ke tempat yang lain disertai dengan
penembusan membran seluler

Transfer difusi,
dipengaruhi oleh ukuran
molekul obat dan
kelarutannya dlm lipid

Transfer beraliran, tdk

dipengaruhi oleh sifat
fisika kimia obat
 MEKANISME TRANSPORT
• Difusi Pasif
merupakan transport yang menembus membran semi permiabel.
Untuk menembus membran tsb, senyawa harus larut dalam medium
absorbsi terlebih dahulu, selanjutnya untuk dapat menembus membran
senyawa tersebut harus larut dalam komponen lipid membran.
Kelarutan baik dalam lipid dan air diperlukan oleh obat dalam menembus
membran
Contoh senyawa :
asam organik (as askorbat, fenitoin, tiopental, fenobarbital, klorotiazid,
sulfametoksazol, warfarin, aspirin, probenesid, penisilin, l-dopa)
Basa organik (diazepam, trimetoprim, ergometrin, morfin, dopamin,
klorpromazin, propranolo, histamin, atropin, amfetamin)
Alkohol
Urea
Glikosida jantung
 MEKANISME TRANSPORT
Kriteria transport dengan difusi pasif :
Obat bergerak dr konsentrasi tinggi ke rendah
Obat dlm bentuk ion mempunyai kelarutan dlm lipid rendah, obat
dlm bentuk tak terionkan lebih mudah larut dlm lipid
Obat dlm bentuk ion sulit menembus membran dibanding dlm
bentuk tak terionkan. Obat asam lemah pd medium asam tdk
terionisasi, sebaliknya akan terionisasi dlm suasana basa. Obat
bersifat asam lebih mudah diabsorbsi dlm lambung dibanding usus,
begitu juga sebaliknya
Pengaruh koefisien partisi (ratio obat tak terionkan), nilai > 1, maka
obat bersifat lipofilik, jika<1 bersifat hidrofilik
Pengaruh pKa (konstanta ionisasi) senyawa, jika nilai pKa<< maka
semakin bersifat asam, nilai pKa >> semakin bersifat basa
Pengaruh ketebalan membran dan luas area. Kecepatan transport
berbanding terbalik dg ketebalan membran dan berbanding lurus
dengan luas area permukaan absorbsi
 MEKANISME TRANSPORT
• Transport Aktif
Pada transport aktif obat bergerak melawan gradien
kadar, dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi.
Proses transport aktif diperantarai oleh pembawa (transporter
atau carier). Proses transport aktif dapat mengalami kejenuhan
apabila jumlah senyawa obat lebih banyak dibandingkan
jumlah carier yang tersedia dlm tubuh
Contoh senyawa :
Natrium, Kalium
Monosakarida (glukosa, galaktosa, fruktosa)
Asam amino
Vitamin B
estradiol
 MEKANISME TRANSPORT
• Transport fasilitatif
merupakan kombinasi antara difusi pasif dengan
transpor aktif. Pada proses ini, obat bergerak searah
dengan gradien kadar, namun membutuhkan carier untuk
membawa obat menembus membran
Contoh senyawa :
Vitamin B12
 MEKANISME TRANSPORT
• Pinositosis
pergerakan dengan bantuan vesikel dalam membran
sel untuk menembus membran tersebut
Contoh senyawa :
Vitamin ADEK
Asam lemak
Asam amino
 RUTE PEMAKAIAN OBAT

Enteral : etiket putih, pemakaian

melalui GIT, paling banyak ditemui

Parenteral : etiket biru, pemakaian di

luar GIT, sediaan injeksi, transdermal
 PEMBERIAN PARENTERAL
 Injeksi intravena, memasukkan langsung obat dalam sirkulasi peredaran darah
bioavailabilitas komplit dan cepat. Persyaratan : isohidris, steril, isotonis
 Injeksi intramuskular, untuk obat yang sukar diabsorbsi secara oral, sebagian
obat diabsorbsi dengan baik (suntik KB), kec : klordiazepoksid, diazepam,
digoksin, fenobarbital, promerazin
 Injeksi intratekal, obat masuk melalui cairan cerebrospinal, diinjeksikan pada
lumbal spinal subarachnoid
 Injeksi intraperitoneal, masuk melalui rongga peritoneal
 Injeksi intraarterial, sangat berbahaya krn dpt mengakibatkan emboli
 Injeksi subkutan : insulin, vaksin, anastetika lokal. Densitas kapiler lebih rendah
daripada muskular, shg absorbsi relatif lambat aliran darah labih sedikit daripada
i.m maka proses melewati sel-sel yang mati, maka relatif lambat
 Injeksi intradermal : absorbsi relatif lambat
 Transdermal, pengobatan lokal bertujuan sistemik (patch)
 ABSORBSI
• Absorbsi merupakan proses perpindahan obat dari
tempat aplikasinya menuju sirkulasi sistemik.
• Agar dapat diabsorbsi obat harus dilepaskan dari bentuk
sediaannya
• Pelepasan obat dr sediaanya tergantung dr faktor fisika-
kimiawi obat, bentuk sediaan, lingkungan dalam tubuh
tempat obat diabsorbsi
• Masuknya obat ke dalam tubuh : adsorbsi, penetrasi,
absorbsi
 Area permukaan absorbsi
• Obat harus berada dalam larutan air pada tempat
absorbsi agar dapat diabsorbsi
• Bukal, sublingual, gastrointestinal, kutan, muskular,
peritoneal, okular, nasal, rektal
• Absorbsi topikal adalah terbatas karena struktur anatomi
kulit yang menyebabkan obat tdk optimal diabsorbsi
• Area kulit = 1,73m², paru 70m² ; gastrointestinal 120m²
• Obat diberikan secara oral, paling banyak diabsorbsi di
gastrointestinal
 Bioavailabilitas
• Bioavailabilitas atau ketersediaan hayati merupakan
parameter yang digunakan untukmenggambarkan
kandungan obat dimana obat mencapai tempat aksinya
• Beberapa obat yang diabsorbsi dari lambung dan usus
melalui pembuluh darah vena portae akan melalui
hatisebelum mencapai sirkulasi sistemik
• Apabila obat dimetabolisme di hati, beberapa obat akan
diinaktivasi sebelum mecapai tempat aksinya
• Peristiwa ini disebut First Pass Effect
 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORBSI
A. Sifat fisika-kimia obat
 Ukuran partikel : untuk obat yang sukar larut dalam air,
ukuran partikel sangat mempengaruhi, obat dg uk partikel
kecil relatif mudah larut dlm cairan dibandingkan uk
partikel yang besar
 Bentuk garam
 Kelarutan lipid/air, koefisien partisi >> lebih mudah
menembus membran
 pH dan pKa
 Kecepatan disolusi obat, dipengaruhi oleh luas
permukaan obat yang melarut
 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORBSI

B. Faktor biologis
 Aliran darah pada tempat absorbsi
 Kecepatan pengosongan lambung
 Motilitas usus
 Pengaruh makanan atau obat lainnya
 Cara pemberian
 DISTRIBUSI
• Distribusi merupakan perpindahan obat dari sirkulasi
sistemik menuju ke tempat aksi obat
• Tempat distribusi adalah cairan pada jaringan yaitu :
protein plasma, hati, ginjal, tulang, lemak, barier otak,
barier plasenta
• Mekanisme distribusi : transport konvektif, pinositosis, difusi
pasif
 Proses distribusi dipengaruhi oleh faktor :
1. Sifat fisika kimiawi
makin lipofil, makin mudah menembus membran sel shg cepat terdistribusi
ke CIS.
hati-hati pd wanita hamil trimester 2 & 3 karena potensial menembus plasenta.
obat lipofob terdistribusi hanya pd CES.
con. Obat lipofil : sulfonamid, levodopa (dapat menembus CCS), streptomisin
2. Aliran darah ke dalam jaringan.
3. Ikatan obat – protein plasma.
obat dalam darah diikat reversibel oleh protein plasma.
hanya obat bebas yg aktif secara fisiologis.
obat bersifat asam & lipofil, terikat kuat pd albumin.
obat bersifat basa, terikat kuat pd globulin.
setiap obat mempunyai perbandingan tetap antara jumlah molekul obat yg terikat
protein plasma & yg bebas yg diukur in vitro melalui konsentrasi obat dalam
darah, “persentase pengikatan (PP). Mis : warfarin (PP) = 99%.
kompetisi ikatan obat – protein.
con : asetosal (PP=50-80%) diberikan bersamaan dg warfarin (antikoagulan),
asetosal dapat mendesak warfarin dari ikatan proteinnya, hingga PP-nya menurun.
Penurunan dari 99% ke 98% bermakna signifikan, yaitu kadar obat bebas (yg aktif)
meningkat 2x lipat dari 1% menjadi 2% & mengakibatkan perdarahan yg tidak
diinginkan.
- Obat terikat protein menjadi tidak aktif karena tidak mengalami metabolisme &
ekskresi. Obat tersebut disimpan sbg :
a). Efek depot
Jika kadar obat bebas menurun, ikatan obat-protein pecah & obat
bebas terlepas kembali, shg kadar obat bebas stabil.
b). Kumulasi
- obat tertentu mempunyai afinitas sangat besar terhadap jaringan tertentu, shg
ikatan obat protein akan ditimbun pada jaringan tersebut.
- hal tsb bermanfaat untuk :
b.1. mengobati organ yg bersangkutan
mis : glikosida digitalis dikumulasi selektif dalam otot jantung.
b.2. menilai / mengevaluasi ES & efek toksik
mis : logam (ion Ca, ion Mg, ion Fe) & tetrasiklin, dikumulasi pd tulang &
gigi (menjadi kuning), shg tetrasiklin tidak boleh diberikan pd anak < 8
tahun, ibu hamil / laktasi.
• untuk mengetahui seberapa luas obat terdistribusi dalam cairan badan digunakan
parameter :

• Volume Distribusi (VD) = jumlah obat dalam badan

kadar obat dalam plasma

• tetapi sulit & mahal → VD semu (perhitungan dosis berdasarkan kadar obat dalam
darah/plasma), dapat diprediksikan seberapa banyak /jauh obat terdistribusi dalam
badan, yaitu :
• VD ≤ 5 L (4% BB) → hanya terdistribusi dalam plasma
• VD ± 15 L (10 – 20 L) → obat terdistribusi ke CES
• VD ± 30 L / > → obat terdistribusi ke CIS
• VD ± 40 L → obat terdistribusi keseluruh tubuh
• VD ± 100 L / > → obat terdistribusi ke jaringan sekunder (jaringan yg
secara normal tdk berkembang tp krn >>> lemak/obesitas mjd berkembang).

• Redistribusi : perpindahan obat dari tempat kerja ke darah / jaringan lain.

• Obat mengalami redistribusi, efeknya menurun.
 METABOLISME / BIOTRANSFORMASI

• adl proses perubahan struktur kimia obat yg terjadi dalam tubuh dan
dikatalisis oleh enzim.

• pada dasarnya obat merupakan senyawa asing tidak diinginkan tubuh

,tubuh berusaha merombak senyawa tsb menjadi metabolit yg lebih
hidrofil agar mudah diekskresikan melalui ginjal.
• Obat →p.o. & rektal (sebagian) →diabsorpsi dari usus →sistem
pembuluh porta (vena portae) →hati →biotransformasi →peredaran
umum →jantung →seluruh tubuh →BA turun.
• obat →sublingual, intrapulmonal, transkutan, parenteral/injeksi, & rektal
(sebagian) → peredaran umum →jantung →seluruh tubuh →penurunan
BA tidak signifikan karena obat tidak mengalami biotransformasi di
hepar.
 Akibat Biotransformasi :

1. senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit << aktifitas

senyawa induk (biotransformasi berperan dalam mengakhiri kerja
obat).
mis : parasetamol (analgetik-antipiretik),lama-lama dimetabolisme
menjadi komponen-komponen→inaktif→tidak berefek.

2. senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih

polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan fisiologi) →mudah
diekskresi melalui ginjal.

3. senyawa obat diubah menjadi kurang toksik.

toksisitas metabolit << toksisitas senyawa induk
disebut juga “detoksikasi/detoksifikasi” (FPE hepar) = bio-inaktivasi.
4. obat dimetabolisme ~ metabolitnya sama aktif
~ lebih aktif (bio-aktivasi)
~ lebih toksik

• obat > aktif oleh biotransformasi

• kortison & prednisone
(menjadi kortisol & prednisolon)
• fenasetin & kloralhidrat
(menjadi parasetamol & trikloretanol)
• pirimidon & levodopa
(menjadi fenobarbital & dopamine)

• metabolit dg aktivitas sama

• CPZ = chlorpromazine
• efedrin
• senyawa-senyawa benzodiazepine
5. Obat →calon obat / pro drug (metabolisme) →
metabolit aktif (biotransformasi) → ekskresi.

• organ biotransformasi utama : hepar (FPE)

cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ,
reserpin, guanetidin, β-blockers (propranolol, alprenolol,
oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin, d-
propoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon.

• organ biotransformasi yg lain

☺paru –paru
☺ginjal
☺dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)
☺dalam darah (succinylcholine)
☺dalam jaringan (catecholamine)
 Jalur reaksi biotransformasi

1. Reaksi fase I / perombakan

- reaksi oksidasi dg enzim oksidatif cytokrom P450 di hati.
- reaksi reduksi.
- reaksi hidrolisa
- metabolit menjadi lebih polar/hidrofil, in aktif, aktif, kurang aktif.
2. Reaksi fase II / penggabungan / konjugasi
- konjugasi molekul obat / metabolit fase I dg molekul endogen.
- reaksi asetilasi dg asam asetat
- reaksi sulfatasi dg asam sulfat
- reaksi glukuronidasi dg asam glukuronat
- metilasi dg gugus metil asam amino / metionin
- metabolit lebih polar / hidrofil, in aktif (kecuali pro drug).
 Faktor yg mempengaruhi kecepatan biotransformasi

1.Konsentrasi obat
• Kecepatan biotransformasi bertambah bila konsentrasi obat
meningkat.
• Jika konsentrasi obat berada pd titik tertinggi maka semua
molekul enzim yg mengkatalisis biotransformasi ditempati terus-
menerus oleh molekul obat sehingga kecepatan biotransformasi
menjadi konstan.

2. Fungsi hati
• Gangguan fungsi hati, biotransformasi dapat menjadi lebih cepat
/ lebih lambat sehingga efek obat lebih lemah / lebih kuat dari yg
diharapkan.
3. Usia
- Bayi baru lahir (neonati), semua enzim hati belum terbentuk
sempurna → biotransformasi lebih lambat (terutama
pembentukan glukuronida).
• adapula obat yg metabolismenya > cepat pada anak daripada
orang dewasa, shg dosisnya dinaikkan seperlunya berdasarkan
ukuran kadar plasma.
cont: fenitoin (antiepileptic), fenobarbital,karbamazepin,
valproat, etosuksimid.
• lansia / geriatric
kemunduran pada banyak proses fisiologi (fungsi ginjal, filtrasi
glomeruli, jumlah total air tubuh & albumin serum <<<, enzim
hepatic <<<) shg menyebabkan terhambatnya biotransformasi
shg berefek kumulasi & keracunan.
cont: digoxin, propranolol, fenilbutazon , kecuali fenitoin yg
dimetabolisme lebih cepat shg efeknya singkat.
4. variasi genetic

1. asetilasi (fs. II , reaksi pembentukan amida)

- INH - prokainamid
- sulfonamide - dapson
2. oksidasi (hidroxilasi) (fs. I)
- debrisoquin / debrisokina

• asetilator : - cepat : orang kulit putih (Eskimo, jepang)

- lambat : orang kulit hitam
• cont :
• pemberian INH / isoniazid
• toksisitas obat / INH pada fenotipe asetilator :
• INH → neuropati perifer → asetilator lambat
• INH → kerusakan hepar → asetilator cepat
5. Penggunaan obat lain

- Induksi enzim : bila obat lipofil menstimulir pembentukan & aktifitas

enzim hati/mikrosomal, maka biotransformasi & ekskresi obat
lainnya dipercepat shg durasi & efeknya dipersingkat.
- Con : interaksi induktor (rifampisin, griseofulvin, terbinavin,
fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, pirimidon) vs pil anti hamil.
Terjadi kegagalan pil KB shg kadar estrogen harian ditingkatkan
>±50 mikrogram.
- Inhibisi enzim : obat yg dapat menghambat / menginaktifkan kerja
enzim hati.
con. Inhibitor : simetidin, clotrimazol, mikonazol, ketokonazol,
ekonazol, alkohol, eritromisin, jus grape fruit, flavonoid (dalam the,
bawang putih, sayur, apel, anggur merah).
 EKSKRESI

• Adalah pengeluaran obat dari dalam tubuh dalam bentuk aktif /

metabolit.
• Organ terpenting : ginjal, gangguan fungsi ginjal mk dosis dikurangi
atau interval / waktu minum obat diperpanjang.
• ada beberapa cara lain :
1.kulit , bersama keringat
ex: paraldehid, bromida
2. paru – paru, melalui pernapasan
ex : alkohol, paraldehid, anastetika (kloroform, halotan, siklopropan)
3. empedu
-obat dikeluarkan aktif oleh hati & empedu (fenolftalein = pencahar)
- siklus entero hepatic : obat tiba di usus & empedu →absorpsi→
eksistensi obat panjang → durasi lama →induksi enzim → metabolit
polar → ekskresi.
Lanj…
3. empedu
-obat dikeluarkan aktif oleh hati & empedu (fenolftalein = pencahar)
- siklus entero hepatic : obat tiba di usus & empedu →absorpsi→
eksistensi obat panjang → durasi lama →induksi enzim → metabolit polar
→ ekskresi.
4. ASI : penting untuk bayi → keracunan
cont : alkohol, obat tidur, nikotin/rokok, alkaloid lain
(pH ASI < 6,7 lebih rendah pH darah 7,4).
obat-obat dalam jumlah besar diekskresi melalui ASI
cont : penisilin (sensitisasi), kloramfenikol, INH, ergotamine,antikoagulan,
antitiroid, karena system enzim neonatus belum sempurna.
5. usus : diresorpsi usus keluar dg tinja
cont: sulfasuksidin, neomisin, sediaan Fe
• Lanj…

• mekanisme ekskresi pada ginjal :

1. filtrasi glomeruli (pasif)

obat & metabolit larut dalam plasma melintasi dinding glomeruli
secara pasif dengan ultrafiltrat.
2. transport aktif
• tubuli mensekresi zat aktif tertentu (ion asam organis : penicillin,
vitamin C, asam salisilat, probenesid). sekresi dibantu enzim
pengangkut → kompetisi
• ex : penisilin dg probenesid (obat encok) berkompetisi (enzim
pengangkutnya) → ekskresi antibiotic lambat → efek antibiotic
lama/panjang.
 konsentrasi Plasma

• Untuk menilai obat (baru) secara klinis, ditetapkan dosis &

skema penakaran tepat, perlu keterangan farmakokinetik,
khususnya : kadar obat di tempat kerja (target site) & dalam
darah, perubahan kadar tersebut dalam waktu tertentu.
• Besarnya efek obat tergantung pd konsentrasinya di
tempat kerja yg berhubungan erat dg konsentrasi plasma.
• Konsentrasi obat dalam plasma, nilainya lebih kurang sama
dg konsentrasi dalam darah, dapat diukur dg alat modern
dg keseksamaan 0,001 mg.
• Kurva konsentrasi – waktu, berguna pd pemberian obat yg
dosis terapinya sempit/dosis terapi dekat dg dosis toksis (ex :
digoksin), pd fungsi ginjal / hati terganggu shg eliminasi
obat diperlambat, pd kasus keracunan (ex : barbital,
salisilat).
 Waktu Paruh = Plasma Half Life = t½ (eliminasi)

• Adalah waktu yg dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat dalam

tubuh menjadi separuhnya selama eliminasi (metabolisme & ekskresi).
• Kecepatan eliminasi obat & plasma t½ tergantung pd kecepatan
biotransformasi & ekskresi.
• Fungsi organ eliminasi penting, karena pd kerusakan hati / ginjal t½
dapat meningkat 20 kali.
• Cara pemberian obat menentukan nilai t½ .
• Plasma Half Life = t½ (eliminasi) merupakan ukuran lamanya efek obat,
maka t½ bersama kurva konsentrasi-waktu sebagai dasar untuk
menentukan regimen dosis obat & frekuensi pemberian obat yg
rasional (berapa kali sehari sekian mg).
• Obat dg t½ panjang (>24 jam), pemberiannya 1 dd (digoksin).
• Obat dg t½ pendek & cepat dimetabolisme, regimennya 3 – 6 dd
(oksitosin infus tetes kontinu).