FARMAKOKINETIK

dr. Ave Olivia Rahman, M.Sc.

Bagian Farmakologi FKIK UNJA
Aspek Farmakologi

1. Farmakokinetik
2. Farmakodinamik
Interaksi Obat dengan
Tubuh

Farmakodinamik
Obat Tubuh

Farmakokinetik
FARMAKOKINETIK
Perjalanan/nasib obat dari tempat
pemberian sampai ke tempat target kerja
(site of action).
Nasib obat di dalam Tubuh : Absorbsi,
Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi
(ADME)
 Keadaan tubuh dpt
mempengaruhi nasib obat

Menentukan kadar obat dalam

tubuh

Menentukan besarnya efek obat

 Rute Pemberian Obat
Oral
Pemberian obat yang
Enteral sub lingual
melibatkan sistem Bukal
gastrointestinal Rektal

Pemberian obat yang tidak Intravena

melibatkan sistem Intramuskular
Parenteral gastrointestinal Subkutan
Pemberian menggunakan
jarum suntikan .

Inhalasi, Intranasal
pemberian obat selain Trandermal
Lainny
kedua kategori di atas Topikal kulit, mata,
a
hidung, telinga
Intrathecal/intraventrik
uler
Perbandingan
Enteral Parenteral

Invasif
Membutuhkan sterilitas
alat suntik utk
menghindari kontaminasi
Relatif mudah kuman
pemberiannya Relatif lebih mahal
Ekonomis Nyeri di tembat suntikan
Keracunan obat dapat Sekali diinjeksikan, obat
dikeluarkan melalui bilas tidak dapat dikeluarkan
lambung. dari tubuh hemodialisis
Proses
Farmakokinetik
Obat
Ikatan obat dengan
protein plasma
 Ikatan obat dengan protein plasma
Obat dapat berikatan dengan protein plasma
dengan afinitas/kekuatan yang berbeda ada
fraksi obat terikat protein dan obat bebas
Contoh : kekuatan ikatan obat dengan protein plasma
adalah 90% artinya 90% bagian obat yang diberikan
akan berikatan dengan protein plasma, hanya 10%
bagian yang bebas

Hanya obat bebas yang dapat berdistribusi ke

ekstravaskuler
 1. Absorbsi Obat

Definisi : transfer suatu obat dari tempat

pemberian ke dalam aliran darah.
Rute pemberian obat menentukan kecepatan
dan kelengkapan absorbsi .
Kelengkapan absorbsi menentukan
bioavaibiiltas obat (kadar obat dalam darah)
Bioavaibilitas
Bioavaibilitas (ketersediaan hayati) adalah fraksi
obat yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik
setelah pemberian.
Apabila 100% obat yang diberikan masuk ke dalam
sirkulasi sistemik bioavaibilitas obat = 100%.
Ilustrasi bioavaibilitas:
Jika 100 mg obat diberikan peroral dan 80 mg dari
obat ini diabsorbsi dalam bentuk tidak berubah,
maka bioavaibilitas obat tersebut adalah 80%
 Absorpsi Di Saluran Cerna

1. Luas permukaan absorbsisemakin luas

semakin cepat absorbsi.
Luas area absorbsi di usus > di lambung obat
sebagian besar diabsorbsi di usus
2. Hal yg dpt mengurangi luas permukaan absorbsi:
a.Makanan,
b.Penyakit ( malabsorbsi, crohns disease,celiac
disease, inflammatory bowel syndrome, cystic
fibrosis dll).
3. Aliran darah ke tempat absorbsi Semakin
banyak aliran darah semakin cepat absorbsi dan
semakin lengkap absorbsi.
Pada kondisi tertentu dimana perfusi ke saluran
cerna berkurang (cth. Syok) kecepatan
absorbsi menurun
4. Waktu kontak dengan permukaan absorbsi
semakin lama kontak semakin lengkap absorbsi.
Jika waktu kontak berlangsung singkat (seperti
pada diare) jumlah absorbsi obat berkurang.
5. Kecepatan pengosongan lambung menentukan
kecepatan obat sampai di usus halus.
semakin cepat obat sampai ke usus maka semakin besar
kecepatan absorbsi obat.
pengosongan lambat lebih lama di lambung
kerusakan obat oleh asam lambung.
Pengosongan lambat terjadi pada kondisi :
o adanya makanan di lambung,
o penggunaan obat antasida atau obat penurun produksi
asam lambung,
o penurunan motilitas akibat : perangsangan saraf simpatis,
penghambatan saraf parasimpatis, gangguan tiroid, diabetes
melitus, parkinson disease, multiple sclerosis.
Faktor Perusak Obat Di Saluran
Cerna

1. Adanya asam lambung, enzim pencernaan,

flora normal, makanan
2. Pembuluh darah di usus bermuara ke vena
porta menuju ke hepar obat akan
mengalami metabolisme lintas pertama
metabolisme perusakan obat
Faktor Interaksi Obat

Penggunaan obat-obatan/ makanan yang

mempengaruhi fisiologis saluran cerna (pH
lambung, flora normal usus, motilitas lambung
dan usus, pembentukan chelate dll.)
Absorpsi di Rektum
Area permukaan absorbsi terbatas

Perdarahan 2/3 bagian proksimalnya bermuara ke vena

porta obat akan mengalami metabolisme lintas
pertama

Cara pemberian per rektal bermanfaat ketika pasien tidak

dapat mengkonsumsi obat melalui mulut karena pasien
muntah, tidak sadar atau obat menyebabkan muntah.
Metabolisme Lintas
Pertama
Absorpsi Di Area Sublingual &
Bukal

Pembuluh kapiler pada area mukosa rongga

mulut bermuara langsung ke vena cava superior
langsung ke peredaran sistemik, tidak
mengalami metabolisme lintas pertama

Absorpsi relatif cepat dan lengkap

Pemberian parenteral
1. Intravena : seluruh obat langsung masuk ke
sirkulasi sistemik (tanpa melalui absorbsi)
bioavaibilitas 100%

2. Intramuskular dan Subkutan : Obat diabsorpsi

kedalam pembuluh darah yang berada di
sekitar jaringan otot tempat pemberian
menuju sirkulasi sitemik.
Pemberian inhalasi
Obat dalam bentuk gas atau aerosol
Tujuan:
agar kadar obat lebih tinggi pada mukosa
saluran nafas.
agar obat bekerja cepat dalam mempengaruhi
mukosa hidung, otot bronkus, konsistensi mukus
bronkial.
Obat diabsorbsi melalui epitel paru dan mukosa
saluran nafas sebagian kecil dapat diabsorpsi
ke sirkulasi sistemik
Pemberian Topikal (oles, tetes)
Cara pemberian yang terlokalisir pada area tertentu,

Kulit (per kutan)

Mata (intra okuler)

telinga. (intra aurikuler)

Hidung (intra nasal)

Tujuan : untuk mendapatkan kadar obat yang lebih tinggi

pada area tersebut dan mengurangi efek sistemik.
Pemberian Transdermal
Patches/Koyo, implants
Cara pemberian obat melalui kulit untuk dapat
mencapai sirkulasi sitemik.
Tujuan : obat terdistribusi secara lambat
(pemberian kontinyu dan jangka panjang).
Kecepatan absorbsi sangat tergantung pada sifat
fisik kulit.
Transdermal biasanya mahal dan senyawa
perekatnya dapat menyebabkan iritasi kulit
Pemberian intratekal
Pemberian secara injeksi langsung ke dalam
kanalis spinalis obat terdistribusi didalam
cairan serebrospinal.
Untuk obat yang sulit terdistribusi ke otak
 Distribusi Obat

Adalah Proses obat yang secara reversibel

meninggalkan aliran darah dan masuk jaringan
interstitial dan/atau ke sel-sel jaringan.
Faktor Penentu Distribusi
1. Aliran darah
2. Sifat fisikokimiawi obat
Lipofilisitas
Ikatan dengan protein plasma
pKa obat derajat ionisasi
Ukuran partikel obat
Ikatan obat dengan proetin plasma
Membran Permeasi
Kemampuan penetrasi obat ke dalam
membran sel lipid bilayer
Obat lipofilik vs Obat hidrofilik
Derajat ionisasi Obat ditentukan
oleh pH lingkungan dan pKa obat

Rumus : HendersonHasselbalch equation =

Obat asam lemah :

Obat basa lemah :

Obat yang terionisasi tidak dapat

menembus membran sel
Contoh Suatu obat dengan pKa = 4,4 (asam lemah)
Struktur dinding pembuluh
darah

Struktur Pembuluh darah di Struktur Pembuluh darah

jaringan lainnya di Otak Blood Brain
fenestrated Barier
Adanya blood brain barier tidak
semua obat dapat terdistribusi
menembus ke otak. Hanya obat
lipofilik yang dapat menembus
blood brain barier dan
terdistribusi sampai ke otak
Sawar Uri
Struktur sawar uri terdiri dari sel
epitel vili dan sel endotel kapiler
janin, struktur sama dengan
saluran cerna semua obat yang
bisa diabsorbsi di saluran cerna
ibu, dapat masuk melalui sawar uri.
Distribusi obat dalam tubuh janin
mencapai keseimbangan dengan
darah ibu dalam waktu paling cepat
40 menit
Ikatan obat dengan protein
plasma
Obat asam lemah berikatan dengan albumin, obat basa
lemah berikatan dg a1 glikoprotein.
Ukuran protein plasma > ukuran celah endotel
Obat yang terikat protein plasma tidak dapat melalui
celah endotel tetap berada di dalam pembuluh darah
Istilah : obat bebas vs obat terikat protein.
Volume Distribusi
Yaitu volume
hipotetikal,
menggambarkan
volume tubuh dimana
obat berada
Obat lipofilik
volume distribusi
besar
Obat yang terikat kuat
protein plasma
volume distibusi kecil.
Tempat Resevoar Obat
Ikatan obat dengan protein plasma, jaringan
lemak
Adanya reservoar ini dapat memperpanjang
kerja obat.
Obat yang terikat pada resevoar akan
dilepaskan ketika kadar obat dalam darah mulai
berkurang
 Metabolisme Obat

Adalah proses perubahan struktur kimiawi obat

(Biotransformasi) yang terjadi di dalam tubuh dan
dikatalis oleh ENZIM yang bertujuan agar molekul
obat menjadi senyawa yang lebih polar (lebih
hidrofilik) sehingga lebih mudah diekskresikan
melalui ginjal.
Lanjutan...
Senyawa hasil metabolisme disebut metabolit.
Sebagian besar metabolit bersifat inaktif (tidak
berefek farmakologis)
Prodrug adalah istilah untuk obat (parent drug)
yang inaktif, metabolitnya lah yang mempunyai
efek farmakologis.
Metabolisme terutama di hepar, tapi dapat terjadi di
semua sel jaringan lainnya seperti saluran cerna,
paru-paru,kulit & ginjal.
 Meliputi :reaksi Merupakan rx. konjugasi dg
hidrolisis, reduksi, senyawa endogen : UDP glucuronic
oksidasi,metilasi, acid, Acetyl-CoA, Glutathione
alkilasi atau (GSH), Glycine,Phosphoadenosyl,
dealkilasi phosphosulfate, S-Adenosyl-
Melibatkan enzim methionine, Water.
Melibatkan enzim

Inaktif/aktif/tetap Inaktif

obat Fase I Senyawa

lebih polar
Fase II Senyawa
konjugasi

Obat tertentu
(cth.isoniazid)
Enzim metabolisme
Kelompok enzim NADPH-
cytochrome P450 reductase
Fase I
dan cytochrome P450 (CYP-
Fase II
450).
Pada sel hepar banyak

terdapat isoform enzim CYP-

450.
Beberapa isoform CYP-450

yang banyak terdapat di sel

hepar antara lain : CYP1A2
(15%), CYP2A6 (4%), CYP2C9
(20%), CYP2D6 (5%), CYP2E1
(10%), dan CYP3A4 (30%).
Setiap obat akan
dimetabolisme oleh
satu/beberapa isoform CYP-
450 tertentu.
UDP glucuronosyl-transferase
N-Acetyltransferase
GSH-S-transferase
Acyl-CoA glycinetransferase
Sulfotransferase
Transmethylases
Epoxide hydrolase
Faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat

Kondisi fisiologis sel hepar : usia, penyakit.

Aliran darah ke hepar
Interaksi Obat : inducer & inhibitor enzim
Kompetisi obat
Faktor genetik perbedaan aktivitas enzim =
POLIMORFISME
 Inhibitor & Inducer Aktivitas
enzim

Inducer enzim sintesis enzim aktivitas enzim obat

yang merupakan substrat enzim tersebut akan dimetabolisme
lbh intensif penurunan kadar obat.
Inhibitor enzim blokade atau kompetitif aktivitas enzim
obat yang merupakan substrat enzim tersebut
dimetabolisme lebih lambat peningkatan kadar obat/obat
lebih lama berada di tubuh.
Autoinducer, autoinhibitor
Contoh
Kompetisi enzim
Penghambat kompetitif
Terjadi pada pemberian 2 macam obat yang
merupakan substrat untuk suatu enzim yang sama
Kinetik Metabolisme
First Order
Kecepatan metabolisme
obat secara langsung
proporsional terhadap kadar
obat bebas.
Suatu fraksi obat yang tetap
dari obat dimetabolisme per
satuan waktu
Jumlah obat berkurang dg
kecepatan yg sebanding dg
jumlah obat yg tersisa.
Zero order
Kecepatan metabolisme
konstan sepanjang waktu
enzim mengalami
kejenuhan pada kadar obat
bebas yang tinggi.
Suatu jumlah obat yang
konstan dimetabolisme per
satuan waktu.
Jumlah obat berkurang
dengan kecepatan tetap.
Kinetik Metabolisme
 Ekskresi Obat
Proses pengakhiran efek obat Obat
dikeluarkan dari tubuh melalui organ ekskresi
dalam bentuk metabolit atau bentuk utuh.
Ginjal merupakan organ ekskresi terpenting
Dapat juga melalui keringat, air mata, saliva, air
susu, dan rambut (dalam jumlah relatif kecil)
Proses Ekskresi di Ginjal

Filtrasi
glomerulus

Sekresi

Reabsorbsi
Sistem Transport di Tubulus
Ginjal

Dapat terjadi interaksi

obat yaitu antara obat
yang menggunakan
sistem tranport yang
sama kompetisi. Cth :
probenesid & penisislin
Pengaruh pH urin terhadap nasib
obat
Rumus : HendersonHasselbalch equation
=

= pH-pKa

Contoh : pH urin = 7,0

Obat dengan pka = 7.00

=0

=1

obat dengan pKa 7,5

= - 0,5

Bentuk non =
ion
Bentuk terion
Modifikasi pH Urin
Dapat digunakan untuk meningkatkan ekskresi
obat mengatasi toksisitas obat
Sifat Obat Mempengaruhi Farmakokinetik
nya

1. Sifat stabilitas obat

2. Sifat kelarutan obat
3. Ukuran molekul, bentuk kristal
4. Derajat ionisasi pada pH saluran cerna
5. Kelarutan bentuk non ion dalam lipid.
6. Formulasi obat seperti zat pengisi, zat
pengikat, zat penyalut dan zat lainnya yang
dipakai sebagai bahan pembawa obat;
Post Test
1. Obat berikut yang mempunyai bioavaibilitas
maksimal ketika diberikan adalah :

a. Sangat lipofilik
b. Sangat hidrofilik
c. Terikat protein plasma
d. Bentuk terionisasi
2. Sebuah obat mempunyai volume distribusi kecil. Penjelasan
yang tepat mengenai sifat obat tersebut adalah :

a. Obat dieliminasi melalui ginjal

b. Obat mempunyai ikatan kuat dengan
protein plasma
c. Obat banyak terakumulasi di jaringan
d. Obat dieliminasi dengan kecepatan zero
order kinetics
3. Pernyataan yang benar mengenai
metabolisme lintas pertama

a. Inaktivasi obat oleh asam lambung

b. Absorbsi obat melalui duodenum
c. Obat dimetabolisme oleh hepar sebelum
masuk sirkulasi sistemik
d. Obat diberikan intravena akan cepat
terakumulai di susunan saraf pusat
4. Suatu obat diinjeksikan secara IV. Obat diketahui
mempunyai ikatan kuat terhadap protein plasma.
maka obat dapat mengalami peningkatan

a. Interaksi obat
b. Distribusi ke jaringan
c. Ekskresi ginjal
d. Metabolisme di hepar
5. Sebuah obat diberikan IV. Obat tsb mempunyai first order
kinetics. Pernyataan berikut yang tepat mengenai eliminasi
obat tersebut adalah :

a. Kecepatan eliminasi obat konstan

b. Kecepatan eliminasi obat proporsional dengan
fungsi ekskresi
c. Kecepatan eliminasi obat proporsional dengan
kadar obat dlm plasma
d. Kecepatan eliminasi obat berhubungan secara
non linear dengan kadar protein plasma
6. Rute pemberian obat yang paling sering
mengalami metabolisme lintas pertama

a. IV
b. Inhalasi
c. Oral
d. Sublingual
e. intramuskular
7. Reaksi metabolisme obat
fase II adalah

a. Deaminasi
b. Reduksi
c. Hidrolisis
d. Konjugasi
8. Pernyataan yang benar mengenai ikatan obat
dengan protein plasma

a. Obat basa lemah terutama berikatan dengan

albumin, asam lemah dengan a1-acidic glikoprotein
b. Ikatan bersifat irereversibel
c. Ikatan bersifat nonselektif
d. Ikatan protein membatasi proses metabolisme dan
ekskresi obat
e. Obat yang terikat plasma protein masih aktif
secara farmakologi