KONSEP DISOLUSI

DIFUSI UJI
DISOLUSI Sabtanti Harimurti, Ph.D., Apt
Editor : Syaripah Ulandari
DIFUSI
Screening :nadya

` Hari/tanggal : Kamis, 07 April 2016

A. Konsep & Pentingnya Disolusi

Disolusi : proses dimana suatu material (padatan/cairan/gas)
membentuk campuran homogen dengan solven = melarut.Kecepatan disolusi
(dissolution rate): jumlah obat/material yang melarut tiap satuan waktu
dalam kondisi yang terstandarisasi (suhu, pH, komposisi solven, luas area
padatan).Uji Disolusi tablet merupakan metode standar untuk
penetapan kecepatan pelepasan obat dari sediaan.
Catatan PISC:
Didalam tubuh, obat (bentuk sediaan tablet) akan mengalami 2 tahap
sehingga dapat terabsorbsi didalam tubuh.
 1. Disintergerasi, yaitu perubahan bentuk tablet dari bentuk yang padat
menjadi granula.
2. Deaggregation, yaitu perubahan bentuk dari garnula menjadi fine
particle.

Jika mengalami 2 tahap tersebut maka tablet dapat terlepas dari basis/
pembawanya, sehingga obat dpat menembus dinding pembuluh darah.

B. Teori disolusi = teori lapisan difusi

C. Difusi Hukum ficks
Hk Ficks pertama :
Sejumlah massa M yang melewati tiap satuan luas penampang
S dalam tiap satuan waktu t = flux J.
Flux berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi.

Hk Ficks kedua:
Lebih menekankan pada dC/dt (perubahan konsentrasi terhadap
perubahan waktu) drpd dM/S.dt (perubahan massa tiap satuan
luas dalam tiap satuan waktu)
 Dan

Ket :

D: koefisien difusi (difusivitas) (cm2/detik)

C: konsentrasi (gram/cm3)

x: jarak (cm)

D. Difusi
Difusi adalah peristiwa penurunan dari Konsentrasi tinggi ke Konsentrasi
rendah
Difusi melewati massa tunak (disolusi)

Difusi melewati membran ( absorbsi)

E. Teori disolusi = teori lapisan difusi

 Di permukaan partikel terbentuk lapisan tipis = lapisan difusi stagnan
= larutan jenuh cepat terbentuk.
Difusi partikel terlarut dari lapisan stagnan menuju ruang larutan
lambat (tahap penentu laju).

F. teori lapisan difusi : Noyes-Whitney

Persamaan Noyes-Whitney:(berdasarkan hukum Ficks kedua)

KET:

dC/dt : kecepatan disolusi

k: konstanta kecepatan disolusi

Cs: konsentrasi di lapisan stagnan

Cb: konsentrasi di dalam larutan

Difusi melewati lapisan stagnan = Disolusi

Noyes-Whitney

Cb<<< Cs Cs-Cb Cs
 Latihan

Suatu sediaan granul obat seberat 5,5 g dan luas permukaannya 0,28 m2
(0,28 x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500 mL air pada 25oC. Sesudah
menit pertama, jumlah yang ada dalam larutan adalah 0,76 g. Kuantitas D/h
dikenal sebagai konstanta laju disolusi, k.
Jika kelarutan Cs adalah 15 mg/mL pada 25oC, berapakah k?
Jika tebal lapisan difusi 5 x 10-3 cm, hitung D (dengan persamaan
k=D/h)!

Jawab :

t = 1 menit = 60 detik
Cara 1 (mengabaikan Cb, asumsi sink)

k = 3,02 x 10-4 cm/detik

Cara 2 (melibatkan Cb)

t = 60 dtk, Cb = 760 mg / 500 mL = 1,5 mg / cm3
 k = 3,35 x 10-4 cm/detik

k1 & k2 tidak berbeda signifikan; asumsi sink dapat berlaku

maka; D = (3,35 x 10-4 cm/detik) x (5 x 10-3 cm)

D = 1,68 x 10-6 cm2/detik

G. disolusiteori lapisan difusi : Nernst-Brunner

Nernst-Brunner (modifikasi persamaan noyes whitney dengan
melibatkan hukum ficks pertama). Dimana:

Ket :
D: koefisien difusivitas
A: luas area difusi (luas area padatan yang melarut)
Kw/o: koefisien partisi air-minyak
v: volume medium disolusi
h: ketebalan lapisan stagnan
Cs-Cb: gradien konsentrasi lapisan difusi

Hixson and Crowell's cubic root law

dC/dt = K

Pada kondisi sink : orde nol

Pada kondisi non-sink : orde satu

2
r
-
 Menurut persamaan Noyes-Whitney: luas area disolusi selalu sama
padahal setelah melarut, ukuran partikel mengecil, luas permukaan
berkurang Hixson and Crowell's cubic root law

Mo: massa awal partikel; M: massa partikel pada waktu t;

: kosntanta disolusi akar pangkat tiga

Perubahan jari-jari partikel setelah disolusi

Disolusi sempurna saat r=0;

= waktu disolusi sempurna

Latihan
 Dalam praktek klinik, injeksi diazepam (sediaan steril diazepam
dalam cosolven PG-EtOH-Air) seringkali diencerkan beberapa kali dengan
injeksi garam normal. Endapan awal dari diazepam yang terjadi tidak
berubah pada penambahan larutan garam normal, diikuti dengan disolusi
sempurna dalam waktu 1 menit dengan pengocokan. Dengan Cs dalam air =
3 mg/mL; 1,0 g/mL dan D = 5x10-6 cm2/dtk.
Hitung waktu untuk disolusi sempurna jika ro = 10 m (10x10-4 cm)!
Dan berapa jika ro = 25 m ?

Dankwerts : surface renewal theory

Ketika terdapat getaran (agitasi/pengadukan), sejumlah solven fresh

bergerak acak ( mendekati permukaan padatan) membawa molekul
terlarut dari lapisan stagnan lapisan difusi diperbaharui.
Sejumlah fresh solven terekspos pada permukaan padatan yang selalu
terbarui teori permukaan terbarukan.
 Dimana, M: massa padatan yang melarut; : kecepatan pembaruan
permukaan / tegangan antar muka.

H. Drug release (pelepasan obat)

Hk ficks pertama:

Pers. Higuchi:
Karena A >>> Cs , maka:

Dimana:
Cs: kelarutan jenuh solut
A : total jumlah zat per satuan volume

Q : parameter disolusi sediaan obat (limitation pencapaian Q dalam waktu

tertentu, ex Q > 85% setelah 30 menit)
 Latihan
Berapakah jumlah obat persatuan luas (Q) yang dilepaskan dari suatu
matriks tablet pada waktu t = 120 menit?
- Konsentrasi obat total dalam matriks homogen (A) adalah 0,02 g/cm3.
Kelarutan obat (Cs) adalah 1,0 x 10-3 g/cm3 dalam matriks tablet.
Koefisien difusi (D) dalam matriks pada 25oC adalah 6,0 x 10-6
cm2/detik = 360 x 10-6 cm2/menit.
Dan berapa laju pelepasan obat sesaat yang terjadi pada menit ke 120?

DIFUSI MELALUI MEMBRAN ABSORBSI

Perpindahan masa pada dua kompartemen.

K (koefisien distribusi / koef partisi)

Maka:
 Pada kondisi sink : Cr<<<< Cd Cd-Cr Cd

P: koef permebilitas (permeabilitas membran) (cm/detik)

% drug release curve

 lag time (tL)
Latihan
Suatu steroid (hasil sintesis baru) diuji penetrasinya melalui membran
siloksan, yang mempunyai luas penampang melintang 10,36 cm2 dan
ketebalan 0,085 cm, dalam suatu sel difusi pada 25oC. Dari intersep
horizontal dari plot Q = M/S terhadap t, diperoleh lag time t L sebesar 47,5
menit. Konsentrasi mula-mula Co = 0,003 mol/cm3. Jumlah steroid yang
melalui membran dalam 4,0 jam adalah 3,65 x 10-3 mmol.
- Hitung parameter, DK, dan P!

UJI DISOLUSI SANGAT DIPERLUKAN BAGI SUBSTANSI DENGAN

FAKTOR FISIKOKIMIA:

Kelarutan obat dalam air yang rendah.

Disolusi produk yang jelek bukti dari literatur bahwa dari satu atau lebih
produk di pasaran memberikan profil disolusi yang jelek.
Ukuran partikel obat bukti bahwa ukuran partikel mempengaruhi
bioavailabilitas.
Bentuk fisik obat ketika polimorfisme, solvasi atau kompleksasi
mempunyai profil disolusi yang jelek.
 Adanya bahan tambahan (eksipien) yang spesifik dan dapat merubah
disolusi atau absorbsinya.
Penyalutan tablet atau kapsul yang dapat mempengaruhi proses disintegrasi
atau disolusi.

Beberapa aplikasi uji disolusi

Optimasi efektivitas terapetik selama pengembangan produk dan

pengujian stabilitas.
Pengujian rutin pada tahap kontrol kualitas hasil produksi untuk
membuktikan keseragaman tiap batch/lot.
Uji bioekivalen (BE) untuk membuktikan bahwa suatu produk
memiliki BA yang sama/equivalen dengan produk lain.
Prediksi availabilitas in-vivo (BA).

Beberapa aplikasi uji disolusi

UJI DISOLUSI IN VITRO:tipe alat baku

Apparatus I.P. USP B.P. E.P.

paddle basket basket

Type I paddle apparatus
apparatus apparatus apparatus

basket paddle paddle

Type II basket apparatus
apparatus apparatus apparatus

flow through
Reciprocating flow through cell
Type III cell
cylinder apparatus
apparatus

flow through
Type IV cell
apparatus

Paddle over
Type V
disk

Type VI cylinder

reciprocating
Type VII
holder

ROTATING BASKET APPARATUS

+ Tablet

+ Kapsul

+ Floating Granule
Variasi shaft & Basket
Rotating paddle apparatus

+ Perlu sinker utk sediaan floating

+ Tablets

+ Capsules

+ delayed release (enteric)

Familiar apparatus of dissolution test
Tipe alat : jenis sediaan

DOSAGE FORM APPARATUS (USA)

Type 1-basket
Solid dosage form (IR,MR Products)
Type 2-paddle

Bead type MR dosage form Type3-Reciprocating cylinder

MR release dosage form that contain Type4-flow through cell

active ingredients with limited solubility apparatus

Soft gelatin capsules, suppositories,

Type 3 & 4
poorly soluble drugs

Type5-Paddle over disk

Transdermal dosage form
Type6-cylinder

Non disintegrating oral modified dosage

Type7-reciprocating holder
form as will as traditional dosage form

Dissolution Acceptance Criteria For Immediate-Release Dosage Form

Persyaratan diterima apabila hasil pengujian sesuai tabel berikut.

Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dalam
masing-masing monografi, dinyatakan dalam presentasi kadar pada etiket,
 angka 5% dan 15% dalam tabel adalah persentase kadar pada etiket, dengan
demikian mempunyai arti yang sama dengan Q

bentuk sediaan extended release

+ Batas pada jumlah bahan aktif terlarut dinyatakan dalam persentase jangka konten
berlabel . Batas merangkul setiap nilai Q , jumlah terlarut pada setiap interval dosis
pecahan ditentukan .
 Delayed release dosage form

Buffer stage
Latihan soal !
1.

Dari gambar diatas, dimana keadaan larutan jenuh cepat terbentuk..

a. Antarmuka padat-cair
b. Ketebalan lapisan stagnan
c. Difusi molekul
d. Larutan dengan konsentrasi
2. Flux berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi merupakan teori dari
hukum
a. Ficks pertama
b. Ficks kedua
c. Noyes-Whitney
d. Nernst-Brunner
3. Berikut ini yang benar tentang disolusi sempurna
a. r>1
b. r<1
c. r=0
d. r<-1
4. perpindahan dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah disebut..
a. dissolusi
b. kecepatan dissolusi
c. kecepatan difusi
d. difusi