Dekomposisi kimia pada

padatan
Muhammad Reza Pahlevi, M.Farm., Apt
 Mekanisme dekomposisi kimia obat
dlm bentuk padatan murni masih
merupakan hal yang diperdebatkan.

Permasalahannya lebih kompleks lagi

ketika obat tsb diformulasi dlm
matriks yg kompleks , spt sediaan
tablet atau kapsul
 tdk hanya obat scr intrinsik tdk
stabil tapi juga berbagai eksipien
(lubrikan, filler, binder dll) bisa
bertindak sbg reaktan atau katalis.
 Dalam bentuk larutan, dekomposisi kimia
suatu obat biasanya berlangsung
mengikuti kinetika orde-satu-semu.

 Jika obat yg sama diformulasi sbg sediaan

suspensi degradasinya mengikuti kinetika
orde-nol-semu (pseudo-zero-order)
karena hanya sebagian obat saja yg
berada dlm bentuk terlarut.

 Demikian juga pada sediaan padat,

degradasi obat berlangsung pada fase
larutan (cair), yaitu dalam lapisan solven
yang terikat pada fase padat.
 Sumber solven pada reaksi
dekomposisi padatan bisa dari
• Leburan (melt) dari obat itu sendiri atau
dari ingredien di dlm formulasi yg mpy
titik lebur rendah
• Sisa lembab (moisture) atau solven dari
granulasi basah
• Lembab yg teradsorpsi pada eksipien
spt starch, laktosa, atau microcrystalline
cellulose.
• Lembab dari atmosfer
• Solvat atau hidrat yg melepas solven yg
diikatnya krn waktu dan fluktuasi suhu.
 Karena hanya sebagian dari obat
padat berada dlm bentuk larutan di
dlm tablet, maka kerusakan obat scr
keseluruhan mengikuti kinetika orde
nol.
 Namun, ada faktor-faktor lain yg

menyebabkan obat rusak dg time-

dependency yg tidak biasa.
 Dekomposisi kimia obat dlm bentuk
padat dpt dibagi mjd 4 kategori:

• Solvolisis
• Oksidasi
• Fotolisis
• Pirolisis
 Solvolisis
 Merpk reaksi yg plg penting pd
degradasi obat dlm bentuk padat
 Merpk dekomposisi melalui reaksi dg

solven
 Reaksinya bisa hidrolisis atau yg

solvolisis lain, bisa juga

dekarboksilasi
 Oksidasi
 Melibatkan interaksi senyawa kimia
dg oksigen yg seringnya terjadi dlm
larutan, meskipun ada juga kasus yg
menunjukkan bahwa oksigen bisa
mengoksidasi obat tanpa adanya
solven
 Fotolisis
 Degradasi fotolitik obat spt bisa
berlangsung dg atau tanpa adanya
solven.
 Penetrasi cahaya ke dlm matriks

kompleks spt tablet atau kapsul

terbatas, shg kebanyakan rx fotolisis
tjd terbatas pd permukaan tablet
(<0,3mm).
 Pirolisis
 Adalah pecahnya ikatan krn induksi panas,
dan berlangsung tanpa adanya solven.

 Bukan merupakan mekanisme yg penting

utk degradasi sediaan obat padat, kecuali
jika obat terpapar oleh proses dengan
suhu sangat tinggi.

 Degradasi asam p-aminosalisilat pd suhu

70-80oC tanpa adanya lembab
memperlihatkan rute degradasi pirolisis yg
signifikan.
 Kinetika dekomposisi padatan
 Berkurangnya obat krn dekomposisi
pd btk padat TIDAK selalu mengikuti
kinetika orde nol atau orde satu yg
sederhana.
Seringkali kurva degradasi padatan mempy bentuk
sigmoid dg suatu lag phase yg diikuti dg
acceleration phase.
Lag phase

100

Acceleration
phase

Deceleration
phase

0
Waktu
 Acceleration phase bisa orde nol
semu, orde satu semu, atau orde yg
lebih tinggi, tgt pd kondisi
percobaan, spt: kelembaban dan
suhu, dan mekanisme proses
degradasinya.
Pengaruh Titik Lebur Obat
 Stabilitas berbagai turunan vitamin A
padatan (Gullory dan Higuchi, 1962).
 Senyawa yg diteliti berupa ester vitamin A
atau turunan aldehid vitamin A.
CH 2OH

Vitamin A

 Penelitian tertuju pd degradasi senyawa2

tsb dlm hubungannya dg kristalinitasnya,
yg tercermin dr harga titik leburnya.
 Dikatakan bhw senyawa dg titik lebur
rendah akan lebih cepat terdegradasi pd
kondisi padat ketimbang senyawa yg titik
leburnya tinggi dg kelarutan yg sama.
 Laju keseluruhan berkurangnya vitamin A,
pd 50oC, mengikuti kinetika orde-nol
semu.

Turunan Vit A 102 k (mol/h) Melting

point (oC)
Acetate 27 57-58

Nicotinate 2.5 93-94

Benzhydrazone 0.38 181-182

 Terlihat bhw smk
rendah titik leburnya
maka semakin tdk
stabil senyawa tsb.

 Reaksi degradasi
kemungkinan hanya
tjd di dlm fase cair
pd permukaan kristal
 Dekomposisi padatan turunan asam
benzoat
• Padatan senyawa2 turunan asam benzoat dlm
percobaan tsb derdekomposisi melalui
dekarboksilasi menghasilkan
 cairan (produk terdekarboksilasi) dan
 gas (karbon dioksida).
• Prosesnya dpt digambarkan sbb
Time=0 Time>0
Liquid
solid solid product
∆
Ds Ds

Dl
ks kl
ks
 Interaksi obat-eksipien dan obat2
dlm sediaan padat
 Mekanisme degradasi obat padat tidak
sepenuhnya dimengerti spt pd obat dlm
larutan.
 Apalagi bila obat berada dlm btk sediaan
spt tablet atau kapsul.
 Lebih rumit lagi btk produk “lyophilized”.
Di sini obat membentuk serbuk amorf
bersama dg bufer dan bahan lain spt
chelating agent.
 Efek temperatur pd penelitian
stabilitas btk sediaan padat mjd
lebih rumit jika:
1. Kelembaban tdk terkontrol
2. Obat atau bahan lain mpy ttk lebur
rendah
3. Bahan ada yg mudah melepaskan
hidrat/solvat.
4. Bentuk sediaan obat ditempatkan pd
wadah yg bermacam2 (terbuka,
tertutup, kedap dll).
 Eksipien bisa berpengaruh pd
stabilitas obat dg cara
• Sbg katalisator permukaan
• Mengubah pH lapisan lembab (moisture
layer)
• Bereaksi langsung dg obat
 Metode stabilisasi sediaan padat
 Pengubahan sifat obat:
• Modifikasi kristal mjd btk nonhigroskopik
• Garam yg kurang larut
 Meminimalkan jml air/lembab dlm
formulasi dg pemilihan eksipien, kondisi
pembuatan dan packaging
 Pemberian buffer, bila degradasi sensitif
thd pH
 Degradasi krn oksidasi atau cahaya ---->
coated tablet atau pengemas yg baik
Sekian