Dekomposisi kimia pada padatan

• Dekomposisi kimia obat dlm bentuk padatan

murni masih merupakan hal yang
diperdebatkan.

• Permasalahannya lebih kompleks lagi ketika

obat tsb diformulasi dlm matriks yg kompleks ,
spt sediaan tablet atau kapsul-→ tdk hanya
obat scr intrinsik tdk stabil tapi juga berbagai
eksipien (lubrikan, filler, binder dll) bisa
bertindak sbg reaktan atau katalis.
• Dalam bentuk larutan, dekomposisi kimia suatu obat
biasanya berlangsung mengikuti kinetika orde-satu-
semu.

• Jika obat yg sama diformulasi sbg sediaan suspensi

degradasinya mengikuti kinetika orde-nol-semu
(pseudo-zero-order) karena hanya sebagian obat saja
yg berada dlm bentuk terlarut.

• Demikian juga pada sediaan padat, degradasi obat

berlangsung pada fase larutan (cair), yaitu dalam
lapisan solven yang terikat pada fase padat.
• Sumber solven pada reaksi dekomposisi
padatan bisa dari

– Leburan (melt) dari obat itu sendiri atau dari

ingredient di dlm formulasi yg mpy titik lebur
rendah
– Sisa lembab (moisture) atau solven dari granulasi
basah
– Lembab yg teradsorpsi pada eksipien spt starch,
laktosa, atau microcrystalline cellulose.
– Lembab dari atmosfer
– Solvat atau hidrat yg melepas solven yg diikatnya
krn waktu dan fluktuasi suhu.
• Karena hanya sebagian dari obat padat berada
dlm bentuk larutan di dlm tablet, maka
kerusakan obat scr keseluruhan mengikuti
kinetika orde nol.
• Namun, ada faktor-faktor lain yg
menyebabkan obat rusak dg time-dependency
yg tidak biasa.
• Dekomposisi kimia obat dlm bentuk padat dpt
dibagi mjd 4 kategori:
– Solvolisis
– Oksidasi
– Fotolisis
– Pirolisis
 Solvolisis
• Merpk reaksi yg plg penting pd degradasi obat
dlm bentuk padat
• Merpk dekomposisi melalui reaksi dg solven
• Reaksinya bisa hidrolisis atau yg solvolisis lain,
bisa juga dekarboksilasi
 Oksidasi
• Melibatkan interaksi senyawa kimia dg oksigen
yg seringnya terjadi dlm larutan, meskipun
ada juga kasus yg menunjukkan bahwa
oksigen bisa mengoksidasi obat tanpa adanya
solven
 Fotolisis
• Degradasi fotolitik obat spt bisa berlangsung
dg atau tanpa adanya solven.
• Penetrasi cahaya ke dlm matriks kompleks spt
tablet atau kapsul terbatas, shg kebanyakan
reaksi fotolisis terjadi terbatas pada
permukaan tablet (<0,3mm).
 Pirolisis
• Adalah pecahnya ikatan krn induksi panas, dan
berlangsung tanpa adanya solven.

• Bukan merupakan mekanisme yg penting utk

degradasi sediaan obat padat, kecuali jika obat
terpapar oleh proses dengan suhu sangat tinggi.

• Degradasi asam p-aminosalisilat pd suhu 70-80oC

tanpa adanya lembab memperlihatkan rute
degradasi pirolisis yg signifikan.
 Kinetika dekomposisi padatan
• Berkurangnya obat krn dekomposisi pd btk
padat TIDAK selalu mengikuti kinetika orde nol
atau orde satu yg sederhana.
 Lag phase

100

Acceleration
phase

Deceleration
phase

0
Waktu
• Seringkali kurva degradasi padatan
mempunyai bentuk sigmoid dengan suatu lag
phase yang diikuti dengan acceleration phase.

• Acceleration phase bisa orde nol semu, orde

satu semu, atau orde yang lebih tinggi,
tergantung pada kondisi percobaan, seperti:
kelembaban dan suhu, dan mekanisme proses
degradasinya.
Persamaan Ng ttg dekomposisi termal
• Ng menyatakan bhw kebanyakan degradasi oleh
panas dpt dinyatakan dlm persamaan:
d _ 1− p
= k  (1 −  )
1− q

dt
dengan :
 = dekomposisi fraksional
_
k = konstanta laju komposit yg mencakup
harga N 0 , yi jml situs inti dekomposisi
dlm padatan
p dan q = parameter yg berhubunga n dg me -
kanisme reaksi dan umumnya mpy
harga 0 - 1
• Laju dekomposisi (dα/dt) berbanding lurus
(proporsional) dengan α, karena terjadinya
dekomposisi bahan akan menginduksi
kenaikan laju dekomposisi dengan segala
akibatnya dan peningkatan laju terutama
terjadi pada titik lemah.
• Notasi (1 – α)1–q membantu menerangkan
bentuk sigmoid
• Ide dasar di balik persamaan Ng adalah anggapan
bahwa semua dekomposisi berlangsung mula2 pada
inti-inti (nuclei) di permukaan kristal.
• Inti merupakan titik lemah, titik yang tidak
sempurna, atau titik yang mudah rusak, baik di
dalam maupun pada kristal
• Inti-inti (nuclei) ini adalah titik-titik stress,
imperfections, atau dislokasi di dlm atau di
permukaan kristal.
• Laju dekomposisi dα/dt proporsional dg α krn
dekomposisi yg tjd menginduksi peningkatan laju
degradasi dg menambah stress atau dislokasi dlm
kristal sehingga jumlah inti meningkat.
• Bentuk sigmoid pd dekomposisi padatan juga
bisa terjadi karena efek autokatalisis dari
produk dekomposisi, yaitu:

– Produk dekomposisi bisa scr kimiawi mengkatalisis

dekomposisi, atau
– Produk dekomposisi berbentuk cair shg obat
reaktan bisa larut di dalamnya dan terdekomposisi
scr lebih cepat, atau
– Produk dekomposisi bersifat higroskopis shg
menyebabkan permukaan padatan lebih mudah
menyerap lembab atmosfer dan berakibat
peningkatan laju degradasi.
• Kurva degradasi orde-nol semu yg sering teramati pd
dekomposisi produk obat dpt dirasionalisasikan sbb:
– Obat, campuran obat-eksipien, atau tablet mengadsorpsi
selapis tipis air pd permukaan produk padat.
– Obat mjd terlarut sebesar harga kelarutannya dlm air tsb
dan hanya obat yg terlarut yg mengalami dekomposisi.
– Hal ini analog dg degradasi obat dari suspensi, yg harga
konstanta laju degradasi orde-nol yg teramati merpk hasil
kali konstanta laju intrinsik orde-satu di dlm solven dg
kelarutan obat tsb di dlm solven tsb.
Dekomposisi padatan obat murni
• Studi degradasi obat padat sukar dilakukan krn
– kesulitan mengetahui semua variabel yg mempengaruhi
degradasi tsb.
– kesulitan dlm mengontrol temperatur dan tekanan uap air
di atas padatan sampel, dan
– kesulitan dlm menjamin sampling yg homogen thd
campuran reaksi, krn dekomposisi bisa terjadi scr tak
seragam pd seluruh bagian sampel.
• Akibatnya, akan mempengaruhi akurasi hasilnya.
• Berdasarkan teori degradasi nuclei, faktor2 spt
ukuran partikel kristal, banyaknya kristal yg
tbtk, banyaknya stress di dlm kristal, dan
adanya pengotor kelumit (trace impurities)
bisa mjd variabel yg penting.
• Masalah lain adl bentuk polimorfi obat bisa
terdegradasi scr berbeda krn sifat fisikokimia
dan kristal yg berbeda.
• Stabilitas berbagai turunan vitamin A padatan
(Gullory dan Higuchi, 1962).
• Senyawa yg diteliti berupa ester vitamin A atau
turunan aldehid vitamin A.

• Penelitian tertuju pd degradasi senyawa2 tsb dlm

hubungannya dg kristalinitasnya, yg tercermin dr
harga titik leburnya.
• Dikatakan bhw senyawa dg titik lebur rendah akan
lebih cepat terdegradasi pd kondisi padat ketimbang
senyawa yg titik leburnya tinggi dg kelarutan yg
sama.
• Laju keseluruhan berkurangnya vitamin A, pd 50oC,
mengikuti kinetika orde-nol semu.

Turunan Vit A 102 k (mol/h) Melting

point (oC)
Acetate 27 57-58

Nicotinate 2.5 93-94

Benzhydrazone 0.38 181-182

• Terlihat bhw smk rendah titik leburnya maka semakin
tdk stabil senyawa tsb.

• Reaksi degradasi kemungkinan hanya tjd di dlm fase

cair pd permukaan kristal

• Fraksi obat dlm fase cair terkait dg titik lebur dr kristal

padat murni dg persamaan:

− H f  1 1 
logx1 =  − 
2,303R  T TM 
x 1 = fraksi mol komponen yang terdapat dalam leburan
ΔH f = panas peleburan molar
R = konstanta gas
TM = titik lebur padatan murni (dalam Kelvin)
T = temperatur percobaan dalam Kelvin
• Karena laju reaksi berbanding lurus
(proporsional) dg x1, maka tdp hubungan linier
antara log k dan 1/Tm.
• Pada kasus padatan vitamin A murni hal
tersebut terbukti.
• Temuan ini juga didukung oleh penelitian lain,
spt oleh Carstensen dan Musa, yi studi
dekomposisi seri turunan asam benzoat.
• Dekomposisi padatan turunan asam benzoat
– Padatan senyawa2 turunan asam benzoat dlm
percobaan tsb terdekomposisi melalui
dekarboksilasi menghasilkan
• cairan (produk terdekarboksilasi) dan
• gas (karbon dioksida).
– Prosesnya dpt digambarkan sbb

Time=0 Time>0
Liquid
solid
solid
∆ product
Ds Ds
Dl
ks kl
ks
• Dg menerapkan model matematis
berdasar skema tsb thd data yg
diperoleh, didapatkan bahwa hubungan
Guillory-Higuchi berlaku (yi bhw plot log
ks vs Tm-1 linier).
Dekarboksilasi p-Aminosalicylic Acid (PAS)
• Tjd pd paparan suhu tinggi, dengan atau
tanpa adanya uap air

• Laju hilangnya aktivitas PAS bentuk padatan meningkat

dengan kenaikan suhu dan fase percepatannya
• Kornblum dan Sciarrone menyatakan juga ada efek dari
tekanan, ukuran partikel dan kelembaban
• Aturan Arrhenius semu, dengan kelembaban yang jelas,
selisih fase diperpendek dan PAS dirusak lebih cepat
• Kelembaban merangsang terjadinya peristiwa
dekomposisi sediaan padat dari berbagai sediaan
farmasi
• Lembab adalah lembab yang terserap sebagai
lapisan tipis di daerah permukaan padatan.
• Dekarboksilasi PAS juga terjadi pada lingkungan
lembab dimana volume lembab yang terserap
sebanding dengan tekanan uap air di atas
permukaan padatan
• Obat mudah terkontaminasi oleh selapis lembab
yang tipis
Degradasi asam asetil salisilat (Aspirin)
• Kurva degradasi berbentuk sigmoid pada suhu
lebih tinggi dan tekanan uap air yang lebih tinggi
• Kurva dekomposisi terletak di tengah – tengah
fase percepatan, kemudian terpisah produk
degradasinya (asam asetat dan asam salisilat)
dengan cara perolehan padatan melalui
kehampaan yang tinggi.
• Setelah padatan ditempatkan kembali pada suhu
dan kelembaban terkendali, degradasi aspirin dan
senyawa analognya tidak ada perubahan.
 Interaksi obat-eksipien dan obat2 dlm
sediaan padat
• Mekanisme degradasi obat padat tidak sepenuhnya
dimengerti spt pd obat dlm larutan.
• Apalagi bila obat berada dlm btk sediaan spt tablet
atau kapsul.
• Lebih rumit lagi btk produk “lyophilized”. Di sini obat
membentuk serbuk amorf bersama dg bufer dan
bahan lain spt chelating agent.
• Efek temperatur pd penelitian stabilitas btk
sediaan padat mjd lebih rumit jika:

1. Kelembaban tdk terkontrol

2. Obat atau bahan lain mpy ttk lebur rendah
3. Bahan ada yg mudah melepaskan hidrat/solvat.
4. Bentuk sediaan obat ditempatkan pd wadah yg
bermacam2 (terbuka, tertutup, kedap dll).
• Eksipien bisa berpengaruh pd stabilitas obat
dg cara
– Sbg katalisator permukaan
– Mengubah pH lapisan lembab (moisture layer)
– Bereaksi langsung dg obat
• Stabilitas tiamina dengan keberadaan selulosa
mikro-Kristal yang berungsi menambah lembab,
adanya sejumlah kecil penambah lembab
mempercepat terjadinya dekomposisi tiamina, laju
degradasi naik sampai maksimum kira – kira 6%
• Metode stabilisasi sediaan padat
• Pengubahan sifat obat:
– Modifikasi kristal mjd btk nonhigroskopik
– Garam yg kurang larut
• Meminimalkan jml air/lembab dlm formulasi dg
pemilihan eksipien, kondisi pembuatan dan
packaging serta pengemasan produk antara
• Pemberian buffer, bila degradasi sensitif thd pH
• Degradasi krn oksidasi atau cahaya ----> coated tablet
atau pengemas yg kedap
• Sekian