Reaksi Oksidasi

Sebagian besar merupakan reaksi satu

elektron
Berlangsung melalui reaksi radikal bebas
Radikal bebas : senyawa (molekul/atom)
kimia yang mempunyai elektron tidak
berpasangan/ menarik elektron
ex : R, OH, O-O
- Pelepasan hidrogen(dehidrogenasi)
- Laju reaksi bergantung pd konsentrasi
molekul pengoksidasi tp tdk bergantung pd
konsentrasi oksigen
09/06/15

Reaksi oksidasi-reduksi
Melibatkan transfer satu atau lebih atom O atau
H atau elektron
Sistem redoks :
bentuk tereduksi bentuk teroksidasi + ne Contoh :
hidokuinon kuinon + 2H+ + 2e Cth : efinefrin, riboflavin, morfin, vit. C

09/06/15

Otooksidasi
Oksidasi yang terjadi scr spontan dalam kondisi
normal (melibatkan molekul oksigen)
dlm kondisi dasar oksigen
mempunyai konfigurasi diradikal, mshg
mempunyai sifat ingin mengisi kekurangan
elektron mjd dianion peroksi O22

maka oksigen dpt menerima 2 elektron dr

molekul donor & menyebabkan radikal bebas pd
molekul
donor
09/06/15

Kinetika otooksidasi

Cth : pd lemak/minyak tak jenuh

Reaksi Inisiasi :

R '. R' 'CH 2 CH CH CR ' ' ' k1 R' 'C . H CH CH R' ' ' R' H
Reaksi Propagasi : ?

Reaksi Terminasi : ?

09/06/15

Kinetika otoksidasi yg
disederhanakan
Inisiator ( I ) k1 R

R O2 k 2 RO2
RO2 RH k 3 ROOH R

RO2 RO2 k 4 produkstab il

RO2 R k 4 produkstab il

R R k 6 produkstab il

09/06/15

Penghambatan Oksidasi
1. Eksklusi oksigen
gas di atas cairan diganti dg gas inert
kapsul/tablet dimasukkan dlm strip/blister kedap udara
2. Pengubahan pH larutan
Obat asam lbh mudah teroksidasi pd tinggi
3. Hindarkan dr cahaya
4. Penggunaan chelating agent & antioksidan
contoh : as. Sitrat, as. Fosfat, as. Askorbat, sistein dll
5. Pelarut bebas logam
6. Penyimpanan pada suhu rendah
7. Hidrogenasi hasil reaksi
09/06/15

Chelating Agent & Antioksidan

1. Bahan chelat
Inisiator radikal, cth : Fe3+, Cu2+, Co3+, Ni2+, Mn3+
cth : EDTA, as. sitrat, as. Fosfat, as. Tatrat
2. Bahan pereduksi
cth : Na thiosulfat, as. Askorbat
3. Bahan yang lebih mudah teroksidasi(oxygen scavenger)
cth : Na bisulfit, as. Askorbat
4. Bhn Terminator
cth : senyawa thiol : sistein, thiogliserol, thioglikol, thiosorbitol,
thioacetat, thiourea.
BHA, BHT, propil gallat, ascorbityl palmitat

09/06/15

Antioksidan
Senyawa yg mempunyai struktur molekul radikal bebas
tanpa terganggu sama sekali fgsnya dan dapat memutus
reaksi berantai dr radikal bebas.
Senyawa yg mampu menghilangkan, membersihkan,
menahan pembentukan atau meniadakan efek spesies
oksigen reaktif.

09/06/15

Reaksi fotolisa

Fotolisa :
Perubahan molekul karena absorpsi energi
radiasi
A A* (molekul dalam keadaan tidak
stabil/tereksitasi)
A

hv

A
A hv'

k1

A k 2 A panas
A A K 3 2 A
A k 4 produklain
09/06/15

11

Hukum Stark Einstein

Absorpsi suatu quantum radiasi berkemungkinan
menyebabkan molekul tereksitasi, selanjutnya
molekul tereksitasi dapat ambil bagian pd berbagai
proses fotokimia
molekulyangberproses
quantumyield
quantaabsorpsi
Reaksi fotokimia murni : 0 -1
Bila A* membentuk radikal/pseudoradikal dpt berlanjut pd reaksi
oksidasi
Radikal bebas yg mengabsorpsi energi menyebabkan reaksi inisiasi
biasanya mempunyai >1
09/06/15

12

Energi quantum radiasi elektromagnetik

E = h.v h = konstanta Plank(6,63.10-27 erg.s)
v = frek. Radiasi (Hz = dtk-1)
V = c/ c = kecepatan cahaya
= panjang gelombang
semakin pendek V >> E >>
E uv(50-400 nm) > vis(400-750) > IR(75010.000)
IR= menstimulasi translasi & rotasi molekuler
Vis = eksitasi gerakan vibrasi (merubah pjg &
sudut ikatan kimia)
Uv = memutus ikatan kimia
09/06/15

13

Contoh obat yg mengalami fotolisa

Trans asam sinamat
Asam meklofenamat

09/06/15

14

Pencegahan Reaksi Fotolisa

Eksklusi cahaya
wadah yg dpt menolak cahaya yg dpt mengkatalisa

(n 1) 2
R
(n 1) 2

09/06/15

n = indeks refraksi
R = energi hilang karena refleksi

15

Sumber cahaya terbesar = matahari

Intensitas radiasi matahari dipengaruhi :
kejernihan atmosfer
lama periode penyinaran matahari
sudut datang sinar matahari

09/06/15

16

Dekomposisi
kimiawi
Obat Padat

Orde Reaksi Dekomposisi Obat

Larutan-orde satu
Suspensi-orde nol
Padat-orde nol
tu terjadi dlm fase larutan (lapisan solven yg
melapisi fase padat)

09/06/15

18

Model Penguraian

s s+s
s s+l
s l+l
s s + g, ex : peruraian PAS
s g + l, ex : peruraian asam metilamino
benzoat
s g+g
09/06/15

19

Sumber Solven
Lelehan obat/bhn ingredient dlm formulasi yg
memp. Titik lebur rendah
Sisa lembab atau solven dr granulasi basah
Lembab yg diadsorpsi oleh eksipient spt:
amilum, laktosa atau selulosa mikrokristal
Adsorpsi lembab udara
Solvat atau hidrat yg kehilangan solvennya krn
adanya fluktuasi suhu & waktu
Interaksi : aspirin-Mg stearat, aspirinphenylephrin, asam tatrat-nabicarbonat
09/06/15

20

Kategori Reaksi Dekomposisi Kimiawi

Obat Padat
Solvolisis :
Merup. Reaksi utama, kemungkinan lain hidrolisa atau
dekarboksilasi
Oksidasi :
Dpt tjd pd obat yg larut/tanpa adanya solven
Fotolisa :
Fotolisa fenotiazin & vit. A perlu solven, pu tjd pd
permukaan tablet (< 0,3 mm)
Pirolisa
Putusnya ikatan kimia krn panas & dpt tjd tanpa solven,
cth : As. PAS 70-80C mengalami pirolisa tanpa solven
09/06/15

21

Kinetika Dekomposisi Obat Padat

Pu berbtk Sigmoid
Lag fase
Acceleration fase
% obat

Deceleration fase

waktu

09/06/15

22

Persamaan Dekomposisi Termal

dx

dt
d

dt

1 p

1 q

(1 )

k 1 p (1 )1q

= dekomposisi fraksional
K = konstanta kecepatan yg tmsk
jumlah nuklei yg potensial pd degradasi
solid
p dan q = parameter yg berhubungan
dg mekanisme reaksi & pu.nya : 0-1

Persamaan menganggap dekomposisi tjd mula-mula pd nuklei

permukaan kristal.
Nuklei brp : stress point, imperfections, dislokasi dlm kristal
d/dt = kec. Dekomposisi, proporsional thd sebab dekomposisi akan
menambah stress atau dislokasi dlm kristal shg menambah nuklei
09/06/15

23

Sensivitas Dekomposisi Pd Penambahan

Stress
p = 0 1-0 = , mk rate proporsional thd
p = 1 1-1 = 1, maka rate tidak proporsional thd
(1-) 1-q = utk mendiskripsikan kurva sigmoid, krn pd
waktu reaksi berlangsung tdk hanya tgt pd , ttp jg
1- yaitu stlh waktu ttt jumlah dislokasi akan mulai
menurun.
Fase deselerasi tgt pada q
Jika p & q harganya 1 maka d/dt = k kinetika
orde nol
Jika p= 0 & q = 1 maka d/dt = k kinetika
eksponensial
Jika p=0, q = 0 maka d/dt = k(1-) sigmoidal
09/06/15

24

Lanjutan.

Persamaan dpt digunakan utk kinetika yg

bergantung lembab, kecuali reaksi
kesetimbangan
Degradasi autokatalisa dpt didiskripsikan dg
kurva sigmoidal (produk degradasi
mengkatalisa/bersifat higroskopis shg
dekomposisi mjd lbh cepat).
Kurva spt orde nol :
Obat dlm tablet mengadsorpsi lembab
membentuk lapisan air & larut. Obat yg
terdegradasi berada dlm air shg reaksi mirip
degradasi suspensi
09/06/15

25

Contoh dekomposisi Obat Padat

Degradasi vit A
turunan

K x 10
Ttk
(mol/jam lebur
)

Asetat
Nikotinat
benzhidrazone

27
2,5
0,38

57-58
93-94
181182

H f

1
1
log X 1
(
)
2,303R T Tm
X1= mol fraksi komponen yg
mencair
Hf = panas fusi molar
R = konstanta gas
Tm = titik lebur
T = suhu percobaan

09/06/15

26

Lanjutan
Dekomposisi turunan asam benzoat mjd produk liquid
Dekomposisi PAS mjd produk terdekarboksilasi
Dekomposisi asetosal mjd as. Salisilat & as. Acetat
membuat pH lap. Air mjd rendah & mempercepat
degradasi
Reaksi oksidasi dpt tjd dlm lap. Solven pd permukaan/pd
tempat nuklei. Oksigen yg terlarut mempercepat
degradasi.
Oksigen berpenetrasi pd kristal, cth : sulpyrin
Kec. Degradasi sebanding dg kelembaban dan tekanan
parsial
09/06/15

27

Interaksi Obat-Eksipien dalam Sediaan Padat

Mekanisme degradasi obat padat masih rumit
TU pd produk lyophilized : obat berada dlm btk amorf
bersama dg bufer & bhn lain spt caking agent
Efek suhu lebih rumit bila :
Kelembaban tidak dikontol
Obat/bhn lain mempunyai titik lebur rendah
Bahan ada yg mudah melepaskan air hydrat
Btk sediaan obat ditempatkan pd wadah bermacammacam (terbuka, tertutup, kedap dll)
Degradasi obat padat jg mengikuti persamaan Arhenius
09/06/15

28

Pengaruh kelembaban

Kelembaban dlm tablet berkesetimbangan dg

kelembaban udara (RH)
Pengaruh Eksipien pd stabilitas Obat Padat :
1. Sbg katalisator permukaan
2. Mengubah pH lapisan lembab
3. Bereaksi lgs dg obat

09/06/15

29

Metoda Stabilisasi

Pengubahan sifat obat

1. modifikasi kristal
2. garam yg kurang larut air
3. ukuran partikel
Meminimalkan jumlah air/lembab dlm formulasi
(pemilihan eksipien, kondisi penyimpanan, kemasan)
Pemberian bufer, bila degradasi sensitif thd pH
Menghindari degradasi krn oksidasi/fotolisa (coating
tablet, kemasan, tehnik pocketing/double granulasi)

09/06/15

30

Reaksi Hidrolisa

Pengaruh Kelembaban

Hidrolisis obat & Usaha pencegahannya

Penguraian obat : hidrolisis
Sediaan larutan dalam air
Ester : etilasetat, amida(sulfoamida) :
prokainnamid (hidrolisis molekuler)
Air dg ion garam/asam/basa
lemah(hidrolisi ionik)
09/06/15

32

Lanjutan..
Hirolisis molekuler jauh lebih lambat dp
hirolisis ionik
Hidrolisis dapat dikatalisis oleh asam basa
spesifik/umum

09/06/15

33

Asil Transfer
Group Asil:
R

Jenis

senyawa asil yg penting:

OH

O
O

SR'

NH

C
C

As. karboksilat

estertiol

amida

R'

As. anhidrida

O
O

ester

OR'

R'

Cl

Klorida asam
09/06/15

imida

NH

Ggs laktam
R'

Ggs lakton
34

Mekanisme hidrolisa Ester

Atom O lebih elektronegatif dibanding atom C

shg group asil terpolarisasi
OR'

C
O

O-

OR'

OH-

OR'

OH

RC

O-

R'OH

OH +

R'O-

+ H2O

09/06/15

35

Hidrolisa Senyawa Karboksil

Ikatan C-X putus sbg akibat serangan nukleofil
O

+ Y

+ X-

X = leaving group,
tjdnya protonasi oksigen asil lbh membuat polar group
karboksil yg akan membantu tjdnya penyerangan oleh
nukleofilik pd karbon asil, shg nukleofilik dr basa dpt bertindak
sbg katalisator transfer asil
09/06/15

36

Macam reaksi hidrolisa

Hidrolisis :
O

O
X

H2O

OH

HX

X = OR, NHR, SR, Cl dll

Alkoholisis
O

09/06/15

O
OR' +

R''OH

OR''

R'OH

37

lanjutan
Aminolisis
O

O
OR' + NH3

C
O

NH2 +

R'OH

O
O

09/06/15

R'NH2

RC

NHR'

RCOOH

38

Faktor penentu mekanisme :

Struktur R & X dr senyawa asil
Kekuatan nukleofil & stabilitas
intermediate nukleofil terasilasi
Polaritas solven, semakin polar katalisis
nukleofil

09/06/15

39

Struktur & Reaktivitas

O
OR' + OH-

OR'

RC

O- + R'OH

OH

1. Bila R & R merup. Group elektron with drawing akan

menaikkan kecepatan hidrolisa ester dg membantu
penyerangan oleh OH & lebih nyata pd R drpd R
Sedangkan elektron donating dlm R & R akan
menghambat reaksi
09/06/15

40

Lanjutan.
O
Z

O
OR' + OH-

O- + R'OH

Kec. Hidrolisa(x102)

H
H
H
H
H
H
NO2
NO2
NO2

-CH3

6,08
1,98
1,67
12,4
31,0
57,8
276
98,8
76

09/06/15

-C2H5
-C3H7
-CH2CH2Cl
-CH2CHCl2
-CH2CCl3
-CH3
-C2H5
-C3H7

41

Lanjutan
Group R & R yg bulky
akan mengurangi
reaktivitas, krn faktor
sterik yg mempengaruhi
proses pendekatan
nukleofilik

O
C

CH2CH2CH3

K = 1,67.10-4

CH3

O
C

CH2
CH3

K = 0,32.10-4
09/06/15

42

Lanjutan..
Kestabilan dr leaving group yg diukur dr
pKa as. Konjugatnya, akan memperbesar
kec. Hidrolisa, yg berhub. dg proses
pemutusan ik. C dg X.
Semakin besar kekuatan X dlm menarik
elektron akan meningkatkan kec. Reaksi
krn elektron distabilkan oleh elektron with
drawing.
kekuatan as. Yg lbh besar(pKa <<) akan
mempercepat hidrolisa ester
09/06/15

43

Lanjutan
O

CH3C

pKa etanol = 18

C2H5

CH3C

pKa fenol = 10

Knitrofenol > Kfenol > K etanol

CH3C

NO2

09/06/15

pKa nitrofenol 7,1

44

Lanjutan.
Leaving group tendency
HCl > RCOOH > ROH > RNH2
Contoh obat yg mengalami hidrolisa :
Atropin, acetosal, nikotinamid, kloramfenikol

09/06/15

45

Perlindungan thd hidrolisis

Menyesuaikan pH/jenis dapar pd harga
dimana tetapan laju degradasinya terkecil
Metode kompleksasi shg kec.laju
degradasi turun
Menekan kelarutan obat shg konsentrasi
obat yg terpapar hidrolisis turun
(suspensi/dispersi obat)
Meminimalkan air : dry syrup
Solubilisasi micelair dg surfaktan
09/06/15

46

PENGARUH PELARUT
1.Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan
dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan
reaksi yang dipercepat membentuk produk yang
mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi
daripadareaktan.
2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada
reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut
dengan polaritas rendah atau tekanan dalam
rendah, dan diperlambat olehpelarut yang
tekanan dalamnya tinggi
09/06/15

47