DISTRIBUSI, METABOLISME &

IKATAN OBAT PROTEIN

apt. Ratih Aryani, M.Farm

DISTRIBUSI
• Obat yang mencapai pembuluh darah
akan ditransport Bersama aliran darah
dalam sistem sirkulasi.

• Obat yang diberi peroral setelah melalui

hati Bersama metabolitnya disebar secara
merata ke seluruh jaringan tubuh, dari
ekstrasel sampai intrasel.
 RUANG DISTRIBUSI

Ruang Ruang
Intrasel Ekstrasel
Cairan Cairan
intrasel plasma

Komponen Cairan
sel padat Interstisial

Cairan
trans sel
PENGHALANG DISTRIBUSI
1. Cairan serebrospinal
– Obat yang bersifat hidrofil tidak dapat menenembus,
contoh : streptomisin.
– Obat yang bersifat lipofil dapat menembus, contoh :
penisilin, kloramfenikol

2. Barrier plasenta

3. Ikatan protein darah

– Obat yang terikat pada protein maka efek
farmakologinya hilang.
– Obat yang menimbulkan efek farmakologi hanya
obat yang bebas.
– Fenobarbital terikat protein 20%
BIOTRANSFORMASI/ METABOLISME

• Perubahan kimia dari senyawa, yang terjadi

dalam tubuh terutama dalam hati yang
menghasilkan metabolit aktif, toksik, atau tidak
aktif.

• Fungsinya: mempercepat eliminasi, sehingga

menentukan lama kerja obat, dan menentukan
konsentrasi obat dalam darah.

• Tempat : terutama hati, ginjal, dinding usus, paru-

paru, otot dan darah.
Bagan Proses Penting Pada Biotransformasi
OBAT

Hidrofil Polar Lipofil Sangat lipofil Alkilansia

Stabil terhadap
biotransformasi

PENIMBUNAN DALAM IKATAN JARINGAN

JARINGAN LEMAK KOVALEN

REAKSI FASE I Produk antara yang

mengalkilasi elektrolit
Polar

REAKSI FASE II
Sirkulasi darah
EKSRESI BILLER EKSKRESI GINJAL AKTIF ULTRA FILTRASI

FESES URIN
• Reaksi Fase 1 : disebut juga reaksi non sintetik
terjadi melalui reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis,
siklisisasi dan desiklisasi.

• Reaksi Fase 2 : disebut juga reaksi konjugasi, biasa

nya merupakan reaksi detoksikasi dan melibatkan
gugus polar fase 1, yang terjadi melalui metilasi,
asetilasi sulfasi dan glukoronidasi.
FIRST FAST EFFECT

Perombakan yang dialami obat

dalam dinding usus dan hati pada
peredaran pertama di sistem porta
sebelum tiba di peredaran darah umum
Kecepatan Biotransformasi dipengaruhi
oleh :

KONSENTRASI OBAT

FUNGSI HATI

PEMAKAIAN OBAT

GENETIKA

USIA
Ikatan obat dan protein
• Merupakan Ikatan obat dengan protein plasma,
jaringan, atau makromolekul lain seperti melanin
dan DNA membentuk suatu kompleks obat –
makromolekul.
• Ikatan Obat Protein tdd ikatan irreversibel &
reversibel
– Irreversibel: karsinogenik-kimia, hepatotoksi
sitas dari asetaminofen dosis tinggi yang
disebabkan pembentukan metabolit antara
yg reaktif yang berinteraksi dengan protein
hati.
– Reversibel (sebagian besar): obat mengikat
protein dengan ikatan kimia yang lebih lemah,
seperti ikatan hidrogen / Van der Waals.
Protein Plasma

• Protein utama yang berikatan dengan obat meliputi:

Albumin (BM 65.000-69.000 Da), α1-asam glikoprotein
(BM 44.000 Da), lipoprotein (200.000 s/d 3.400.000 Da),
eritrosit.
• Albumin
– Protein BM 69.000
– Disintesa oleh hati
– Didistribusikan diplasma & jaringan
– Konsentrasi albumin dalam cairan interstisial kurang lebih
60% dari yang ada dalam plasma
– Waktu paruh eliminasi 17-18 hari
– Kadar albumin plasma 3,5-5,5% (b/v)
– Mengikat kuat obat-obat asam lemah (seperti. Salisilat
dan fenilbutazon)
Ikatan Obat Protein

• Membentuk kompleks yg besar

• Menghambat obat melintasi membran
sel
• Distribusi obat terbatas
• Tidak aktif secara farmakologi
• Kinetika ikatan obat protein → informasi
kegunaan terapetik, kemungkinan
interaksi obat
PENENTUAN IKATAN OBAT PROTEIN SECARA IN VITRO
Ikatan Obat Protein
• Ikatan Obat Protein dipengaruhi oleh sejumlah faktor;
1. Obat (sifat fisikokimia, konsentrasi total obat dalam tubuh)
2. Protein
• Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat-protein,
• Sifat fisikokimia protein yang disintesa)
3. Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan diso
siasi
4. Interaksi Obat
• Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein,
• Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas
obat terhadap protein, contoh : aspirin mengasetilasi residu
lisin dari albumin).
5. Kondisi patofisiologi penderita
• Contoh : ikatan obat protein dapat menurun pada penderita
uremia & penyakit hepatik)
 Pengaruh Ikatan Obat Protein pada Vd

Vapp = Volume distribusi total

DB = jumlah obat di dalam tubuh
Vp = volume cairan plasma
Cp = konsentrasi obat di dalam plasma
Vt = volume jaringan
Ct = konsentrasi obat di dalam jaringan

Cu = konsentrasi obat yang tidak terikat plasma

Cut = konsentrasi obat yang tidak terikat dalam jaringan
fu = fraksi obat tidak terikat dalam plasma
fut = fraksi obat tidak terikat dalam jaringan
Contoh Soal

• Obat A dan Obat B berturut-turut mempunyai Vapp

20 dan 100 L. Kedua obat mempunyai Vp 4 L dan Vt
10 L, dan ikatan protein plasma 60%. Berapa fraksi
ikatan jaringan dari kedua obat ?

• Pergunakan Pers 10.12

Obat A : Vapp=20 L; Vp=4L; Vt=10L
Karena obat A terikat protein plasma 60%, obat bebas 40%=fu=0,4.

0.4
20 = 4 + 10 −−−→ 𝑓𝑢𝑡 = 0.25
𝑓𝑢𝑡
(𝑓𝑟𝑎𝑘𝑠𝑖 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑡𝑒𝑟𝑖𝑘𝑎𝑡 𝑘𝑒 𝑗𝑎𝑟𝑖𝑛𝑔𝑎𝑛 𝑎𝑑𝑎𝑙𝑎ℎ 1 − 0.25 = 0.75 = 75%

Obat B : Vapp=100 L; Vp=4L; Vt=10L

0.4
100 = 4 + 10 −−−→ 𝑓𝑢𝑡 = 0.042
𝑓𝑢𝑡
(𝑓𝑟𝑎𝑘𝑠𝑖 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑡𝑒𝑟𝑖𝑘𝑎𝑡 𝑘𝑒 𝑗𝑎𝑟𝑖𝑛𝑔𝑎𝑛 𝑎𝑑𝑎𝑙𝑎ℎ 1 − 0.042 = 0.958 = 95,8%

Persen obat bebas (tidak terikat) dalam plasma untuk obat A

adalah 25% dan persen obat bebas untuk obat B adalah 4,2%.
Obat B lebih terikat tinggi ke jaringan, yang mengakibatkan
volume distribusi yang lebih besar.
Terimakasih ,,
Wassalamualaikum Wr. Wb.