BIOFARMASETIKA &

FARMAKOKINETIKA OBAT

METABOLISME OBAT
(eliminasi hepatik)
Oleh:
Septi Muharni, M.Farm, Apt.
ORGAN EKSKRESI PADA
MANUSIA TERDIRI DARI
 ELIMINASI OBAT
Eliminasi tdd :
1. Metabolisme (biotransformasi)
2. Ekskresi

Tetapan Laju eliminasi (K):

K = Km + Ke

Ket : K = Tetapan laju eliminasi

Km = Tetapan laju metabolisme
Ke = Tetapan laju ekskresi
 PROSEN OBAT TERMETABOLISME

Sejumlah 100 mg obat diberikan

pada penderita dan obat tersebut
diabsorpsi sempurna (F=1).
Pengumpulan urin secara lengkap
di peroleh obat dalam bentuk tidak
berubah dalam urin (70mg). Waktu
paruh eliminasi untuk obat ini 2
jam (K=0,347Jam-1)
 Reaksi Biotransformasi
Obat
Fungsi : Untuk mengubah senyawa obat
menjadi lebih polar, agar mudah
diekskresikan.
Enzim biotransformasi hepatik memainkan
peranan penting untuk inaktivasi obat dan
selanjutnya eliminasi obat-obat yang tidak
terbesihkan dengan mudah melalui ginjal.
Setelah obat di metabolisme menghasilkan
senyawa baru disebut metabolit.
Untuk sebagian besar rx biotransformasi,
metabolit obat adalah lebih polar drpd
senyawa induk.
Obat yang larut lemak cenderung tinggal
lebih lama di dalam tubuh.
 Biotransformasi obat dapat digolongkan
menurut aktivitas farmakologik dari
metabolit :

1. Aktif menjadi tidak aktif

cth: amfetamin - fenilaseton,
fenobarbital- hidroksifenobarbital
2. Aktif menjadi aktif
cth: kodein-morfin,
prokainamide-N-asetilprokainamide,
fenilbutazon-oksifenbutazon
3. Tidak aktif menjadi aktif
cth: hetasilin-ampisilin,
sulfasalazin-sulfapirizin
4. Aktif menjadi hasil antara yang reaktif
cth: Asetaminofen-metabolit reaktif (nekrosis hati),
benzo- -piren (karsinogen)
 Jalur Biotransformasi obat :
Reaksi Fase I (Rx asintetik)
Metabolit lebih polar dengan pemasukan atau
pembebasan gugus fungsi.
1. Oksidasi
cth : Propanolol, fenobarbital, amfetamin,
fenitoin, warfarin.
2. Reduksi
cth : Methadon, Nalaxon
3. Hidrolisis
cth : chloramphenicol

Reaksi oksidasi lebih umum dibandingkan reaksi

reduksi dan hidrolisis dan dikatalisis oleh enzim
Citochrom P 450 yang ada di hati.
 Reaksi Fase II (Rx sintetik)

1. Konjugasi glukuronida
2. Konjugasi peptida
3. Metilasi
4. Asetilasi
5. Konjugasi sulfat
6. Sintesis asam merkapturat

Cth : asam salisilat, sulfanil amida, sulfadiazina,

sulfisoksazol.

Senyawa ini menghasilkan metabolit yang kurang larut

dalam air dan dalam konsentrasi yang cukup akan
mengendap dalam tubulus ginjal sehingga dapat
menyebabkan kerusakan ginjal dan kristaluria.
LOKASI ENZIM BIOTRANSFORMASI OBAT
Organ utama yang bertanggung
jawab untuk biotransformasi obat
adalah Hati
Disamping itu jaringan intestinal, paru
dan ginjal juga mengandung sejumlah
enzim biotransformasi
Enzim yang terlibat dalam reaksi
oksidasi dan reduksi obat dikenal
dengan Mixed function oxidases
(MFO) yang terletak pada retikulum
endoplasmatik.
Aktifitas MFO dapat berubah
dengan beberapa faktor :

1. Penginduksi enzim
2. Inhibitor enzim
3. Penyakit hati
4. Keadaan makanan
5. Umur
 INDUKSI ENZIM
Beberapa obat dapat meningkatkan aktivitas enzim
karena peningkatan sintesa atau penurunan degradasi.

Jika terjadi penurunan degradasi maka enzim akan

meningkat, akibatnya aktivitas metabolisme obat lain
juga meningkat.

Hal ini akan menyebabkan penurunan konsentrasi

suatu obat yang dimetabolisme oleh enzim tsb dan juga
akan menyebabkan efek obat tidak tercapai apabila
digunakan secara bersamaan.

Contoh :
Benzopiren
fenobarbiton
 INHIBISI ENZIM
Inhibitor enzim adalah molekul yang dapat
menurunkan aktivitas enzim.

Hal ini akan menyebabkan peningkatan

konsentrasi suatu obat yang
dimetabolisme oleh enzim tsb dan juga
akan meningkatkan toksisitasnya di dalam
tubuh.

Contoh:
Simetidin
Methylphenidate
 First-Pass Effects / eliminasi presistemik
adalah obat yang dapat di metabolisme secara cepat
dari obat-obat yang diberikan secara oral sebelum
mencapai sirkulasi sistemik.
Terjadinya FPE dapat diduga apabila terdapat
berkurangnya jumlah senyawa induk atau obat utuh
dalam sirkulasi sistemik sesudah pemberian oral.
Petunjuk adanya FPE, obat yang diberikan secara oral
bentuk larutan dan obat yang diberikan secara iv
harus memiliki AUC yang sama dengan pemberian
dosis yang sama. Pengujian bioavailabilitas absolut
(F) dapat menunjukkan hilangnya obat oleh hati
karena terjadi FPE.

Obat yg mengalami FPE [AUC] oral < [AUC] iv dan F <

1
 KESERAGAMAN ENZIM
BIOTRANSFORMASI
Keseragaman enzim biotransformasi
akan dipengaruhi oleh :
Faktor genetik
Faktor lingkungan dan interaksi obat
Keadaan fisiologi
Umur
Jenis kelamin
Menu nutrisi
Patofisiologi
RASIO EKSTRAKSI HEPATIK (ER)

Merupakan pengukuran langsung

dari hilangnya obat-obat dari hati
sesudah pemberian obat secara
oral
Ca - C v
Ca ER =

Ca =konsentrasi obat dlm darah memasuki

hati
Cv =konsentrasi obat yg meninggalkan hati
KLIRENS HEPATIK

Klirens hepatik dpt ditakrifkan

sebagai volume darah yg mengaliri
(perfusi) hati yg terbersihkan dr
obat per satuan waktu.

Clh = ClT - Clr

HUBUNGAN ANTARA ALIRAN DARAH,
KLIRENS INTRINSIK DAN KLIRENS HEPATIK

Faktor-faktor yg mempengaruhi klirens hepatik obat:

1. Aliran darah ke hati
2. Klirens intrinsik
3. Fraksi obat terikat protein

Clh = Q (Ca - Cv)

Ca

Clint
Clh = Q
Q + Clint
 Klirens intrinsik digunakan utk menggambarkan
kemampuan hati utk menghilangnya obat dlm
keadaan tidak adanya pembatasan aliran sbg
cerminan aktivitas MFO

Perubahan aktivitas MFO atau sekresi bilier

mempengaruhi laju hilangnya obat oleh hati

Perubahan aliran darah hepatik mempengaruhi secara

bermakna eliminasi obat dg rasio ekstraksi tinggi

Obat-obat dg rasio ekstraksi tinggi digolongkan sbg

obat yg bergantung aliran
SOAL
1. Hitung klirens hepatik suatu obat dengan klirens
intrinsik 60 ml/menit pd penderita dewasa normal
yg mempunyai aliran darah hepatik 1,8 l/menit
2. Jika penderita mengalami gagal jantung
kongestive yg menurunkan aliran darah hepatik
menjadi 1,3 l/menit ttp tdk mempengaruhi klirens
intrinsik, brp klirens hepatik obat pd penderita ini?
3. Jika penderita menerima pengobatan secara
bersamaan misalnya dg fenobarbital yg
meningkatkan Clint mjd 90 ml/mnt ttp tdk
mengubah aliran darah hepatik (1,5 l/mnt). Hitung
klirens hepatik obat pd penderita ini
MAKNA METABOLISME OBAT

Utuk mempertimbangkan apakah fraksi obat

dieliminasi melalui metabolisme dan apakah
fraksi dieliminasi melalui ekskresi

Obat-obat yg dimetabolisme dlm jumlah besar

menunjukkan perbedaan waktu paruh eliminasi
yg besar thd berbagai orang, sedangkan
ekskresi melalui ginjal relatif konstan.

Metabolisme obat bergantung aktivitas intrinsik

& enzim biotransformasi, dpt berubah oleh
genetik & faktor lingkungan
 EKSKRESI OBAT SECARA BILLIER

Sel-sel hepatik sepanjang kanikuli empedu

bertanggung jawab untuk produksi empedu.
Produksi empedu merupakan suatu proses
sekresi aktif.

Obat dg BM > 500, diekskresi melalui

empedu
Obat dg BM 300 500, diekskresi melaui
empedu dan urin
Obat dg BM < 300, hampir semuanya di
ekskresikan melaui ginjal
 SIRKULASI ENTEROHEPATIK
Obat atau metabolit yang disekresi ke dalam
empedu akhirnya akan diekskresi kedalam
duodenum lewat kandung empedu. Kemudian
obat atau metabolitnya dapat diekskresi
dalam tinja atau direabsorbsi dikenal sebagai
sirkulasi enterohepatik.

Beberapa obat yang diekskresi sebagai

konjugat glukuronida akan mengalami
hidrolisis dalam dinding usus kembali ke obat
induk oleh enzim -glukuronidase yang ada
dalam bakteri usus.