Kinetika Metabolit

KINETIKA METABOLIT

KELOMPOK 2
Latifah Dyah Utami (066119153)
Siti Salwah (066119169)
Zahriani (066119178)
Nurul Safira (066119179)
Julmudia Nurul A. (066119192)
Lydia Evangelista (066119199)
 KINETIKA METABOLIT

Farmakokinetika mempelajari
perubahan-perubahan konsentrasi
dari obat dan metabolitnya di
dalam darah dan jaringan sebagai
fungsi dari waktu. Metabolisme
atau biotransformasi obat adalah
proses tubuh mengubah komposisi
obat sehingga menjadi lebih larut
air untuk dapat keluarkan dari
tubuh. Dengan perubahan ini obat
aktif umunya diubah menjadi
inaktif, tapi sebagian dapat

2
Kinetika Metabolit

berubah menjadi lebih aktif,

kurang aktif, atau menjadi toksik.
Metabolit obat dapat
menyebabkan perubahan respon
farmakologi. Pertama yaitu
metabolit dapat menghasilkan
respons farmakologi yang sama
dengan respons farmakologi obat
asalnya sehingga meningkatkan
efeknya, seterusnya dapat
menimbulkan efek toksik terhadap
pasien. Kemudian yaitu metabolit
dapat bersifat tidak aktif secara
farmakologi, namun bersifat
sebagai inhibitor, memperpanjang

3
Kinetika Metabolit

ataupun memperbesar efek

pengobatan. Selain itu metabolit
juga dapat mempengaruhi
disposisi (metabolisme) obat
dengan cara menggeser ikatan
antara molekul obat dengan
protein plasma ataupun jaringan
sehingga mempengaruhi efek
terapi.
1. Metabolisme
Biotransformasi atau
metabolisme obat ialah proses
perubahan struktur kimia obat
yang terjadi di dalam tubuh dan
dikatalis oleh enzim1. Metabolisme

4
Kinetika Metabolit

obat mempunyai dua efek penting

yaitu:
a. Obat menjadi lebih hidrofilik.
Hal ini dapat mempercepat
ekskresinya melalui ginjal
karena metabolit yang kurang
larut lemak tidak mudah
direabsorpsi dalam tubulus
ginjal.
b. Metabolit umumnya kurang
aktif daripada obat asalnya.
Akan tetapi, tidak selalu seperti
itu, kadang-kadang metabolit
sama aktifnya (atau lebih aktif)
daripada obat asli2.

5
Kinetika Metabolit

2. Jalur Metabolisme Obat

Metabolisme obat diperlukan
untuk melindungi tubuh terhadap
akumulasi yang tidak diinginkan
yaitu mencegah terjadinya efek
obat-obatan dan bahan kimia non-
nutrisi lainnya (Xenobiotik) yang
diberikan kepadanya dari
lingkungannya. Sebab banyak obat
yang ditolak secara substansial
dari tubuh melalui ginjal dan
saluran pencernaan karena
memiliki gugus fungsi lipofilik
(contohnya alkil, fenil) yang
mendorong reabsorpsi.

6
Kinetika Metabolit

Sehingga tujuan utama

metabolisme obat adalah untuk
mengubah obat menjadi bentuk
yang lebih polar sehingga mudah
dieksresi. Organ hati hususnya
pada sub-seluler reticulum
endoplasma yang bertanggung
jawab dalam metabolisme sebelum
obat mencapai sirkulasi sistemik.
Akan tetapi metabolisme juga
dapat berlangsung pada organ
lainnya seperti ginjal, membran
saluran pencernaan, sirkulasi darah
dan kulit. Tabel 1 dibawah

7
Kinetika Metabolit

menjelaskan organ yang

menghasilkan enzim metabolisme.

Tabel 1. Enzim metabolisme

Dilakukannya metabolisme
obat dengan tujuan Pada tahapan
metabolisme sendiri terdiri dari 2
fase, yaitu reaksi fase I dan reaksi
fase II. Reaksi fase I biasanya
merubah obat induk menjadi
metabolit yang lebih polar dengan
memperkenalkan atau
memunculkan suatu gugus
8
Kinetika Metabolit

fungsional (-OH, -NH2, -SH). Jika

sudah cukup polar, metabolit fase I
mudah dieksresikan. Reaksi dalam
fase I dan fase II dijelaskan pada
Gambar 1. berikut

Gambar 1. Reaksi fase I dan fase

II, serta eliminasi langsung, dalam
biodisposisi obat
Sumber : (Hodiamont et al., 2022).
Namun, banyak produk fase I
tidak di eliminasi dengan cepat

9
Kinetika Metabolit

dan mengalami reaksi berikutnya

dengan suatu substrat endogen
seperti asam glukuronat, asam
sulfur, asam asetat, atau asam
amino berikatan dengan gugus
fungsional yang baru untuk
membentuk konjugat yang sangat
polar. Reaksi konjugasi atau
sintetik ini merupakan ciri utama
metabolisme fase II 3.
1. Reaksi Fase I (Reaksi Non
Sintetik)
a. Oksidasi: aldehida asam,
alkohol dan zat hidratarang
dioksidasi menjadi CO2 dan air.

10
Kinetika Metabolit

Sistem enzim oksidatif

terpenting di dalam hati adalah
cytochrom P450, yang
bertanggung jawab atas
banyaknya reaksi perombakan
oksidatif.
b. Reduksi: misalnya, klorhidrat
direduksi menjadi trikloretanol
dan vitamin C meniadi dehidro
ascorbat.
c. Hidrolisa: molekul obat
mengikat 1 molekul air dan
pecah menjadi dua bagian,
misalnya penyabunan ester oleh
esterase, gula oleh karbohidrase

11
Kinetika Metabolit

(maltese, dil) dan asam

karbonamida oleh amidase.
2. Reaksi Fase II (Reaksi
Sintetik/Reaksi Konjugasi )
Molekul obat bergabung
dengan suatu molekul yang
terdapat di dalam tubuh sambil
mengeluarkan air. (asetilasi,
sulfatasi, glukuronidasi, metilasi).
contohnya seperti senyawa
endogen menjadi kolekalsiferol.
Vitamin D3 Sifat metabolit pada
umumnya lebih polar daripada
senyawa induknya atau senvawa
asalnya, sehingga lebih mudah

12
Kinetika Metabolit

diekskresi atau lebih mudah

dikeluarkan bersama urine, dan
pada umumnya aktifitas
farmakologinya lebih lemah dari
pada senyawa asalnya4.
3. Interaksi metabolisme obat
Induksi Enzim Ketika barbiturat
secara luas digunakan sebagai
hipnotik, perlu terus dilakukan
peningkatan dosis seiring waktu
untuk mencapai efek hipnotik yang
sama, alasannya bahwa barbiturat
meningkatkan aktivitas enzim
mikrosom sehingga meningkatkan
laju metabolisme dan ekskresinya5.

13
Kinetika Metabolit

a. Inhibisi enzim Inhibisi enzim

menyebabkan berkurangnya
metabolisme obat, sehingga
obat terakumulasi di dalam
tubuh. Berbeda dengan induksi
enzim, yang mungkin
memerlukan waktu beberapa
hari atau bahkan minggu untuk
berkembang sepenuhnya,
inhibisi enzim dapat terjadi
dalam waktu 2 sampai 3 hari,
sehingga terjadi perkembangan
toksisitas yang cepat. Jalur
metabolisme yang paling sering
dihambat adalah fase I oksidasi

14
Kinetika Metabolit

oleh isoenzim sitokrom P450.

Signifikansi klinis dari banyak
interaksi inhibisi enzim
tergantung pada sejauh mana
tingkat kenaikan serum obat.
Jika serum tetap berada dalam
kisaran terapeutik interaksi
tidak penting secara klinis5.
b. Faktor genetik dalam
metabolisme obat peningkatan
pemahaman genetika telah
menunjukkan bahwa beberapa
isoenzim sitokrom P450
memiliki polimorfisme genetik,
yang berarti bahwa beberapa

15
Kinetika Metabolit

dari populasi memiliki varian

isoenzim yang berbeda
aktivitas. Contoh yang paling
terkenal adalah CYP2D6, yang
sebagian 28 kecil populasi
memiliki varian aktivitas
rendah dan dikenal sebagai
metabolisme lambat.Sebagian
lainnya memiliki isoenzim
cepat atau metabolisme
ekstensif. Kemampuan yang
berbeda dalam metabolisme
obat-obatan tertentu dapat
menjelaskan mengapa beberapa
pasien berkembang mengalami

16
Kinetika Metabolit

toksisitas ketika diberikan obat

sementara yang lain bebas dari
gejala5.
c. Interaksi isoenzim sitokrom
P450 dan obat yang diprediksi
Siklosporin dimetabolisme oleh
CYP3A4, rifampisin
menginduksi isoenzim ini,
sedangkan ketokonazol
menghambatnya, sehingga tidak
mengherankan bahwa
rifampisin mengurangi efek
siklosporin sementara
ketokonazol meningkatkannya5.
4. Kinetika Inhibisi Enzim

17
Kinetika Metabolit

Beberapa obat dapat bekerja

untuk menghambat enzim
memetabolisme obat-obat lain
dalam tubuh. Suatu penghambatan
dapat menurunkan laju
metabolisme obat melalui
beberapa mekanisme yang
berbeda. Penghambatan dapat
berkombinasi dengan suatu
kofaktor seperti NADPH2 yang
diperlukan untuk aktivitas enzim.
Penghambatan enzim dapat
reversibel atau irreversible6.
Penghambatan ini terbagi menjadi:

18
Kinetika Metabolit

a. Inhibisi enzim kompetitif,

penghambatan dan substrat obat
berkompetisi untuk pusat aktif
yang sama pada enzim. Obat
dan penghambatan dapat
mempunyai struktur kimia yang
serupa. Suatu peningkatan
konsentrasi obat (substrat)
dapat mendesak penghambatan
dari enzim dan pengembalian
pengahambatan secara sebagian
(parsial) atau secara penuh.
b. Inhibisi enzim nonkompetitif,
penghambatan dapat
menghambatan enzim melalui

19
Kinetika Metabolit

kombinasi pada satu site pada

enzim yang berbeda dari site
aktif (suatu site allosterik).
Kasus ini didasarkan oleh
konsentrasi peghambatan6.
Pada reaksi fase 1 mencakup
konversi prodrug, yang secara
farmakologis senyawa tersebut
tidak aktif, dan dirubah menjadi
bentuk aktifnya. Prodrug
digunakan untuk berbagai alasan
seperti stabilitas, penyerapan, atau
keuntungan tertentu lainnya.
Contohnya, enalapril adalah
prodrug yang dengan cepat

20
Kinetika Metabolit

dimetabolisme di hati menjadi

enalaprilat, bentuk aktif yang
menghambat konversi
angiotensinn-converting enzym
(ACE). Enalaprilat sendiri dapat
diberikan secara intravena, tetapi
bila menggunakan rute oral
prodrug, enalapril maleat
diberikan. Untuk memungkinkan
sistem yang lebih baik penyerapan
dan dengan demikian konsentrasi
serum, prodrug maleat enalapril
diubah melalui hidrolisis etil ester
menjadi enalaprilat, yang
kemudian dapat menghambat

21
 Kinetika Metabolit

ACE. Kebanyakan obat,

metabolisme melalui sistem CYP
dapat menimbulkan pembentukan
inaktif/kurang aktif 7.
Perubahan laju metabolisme obat
melalui sistem enzimatik CYP
dipengaruhi oleh genetika, fungsi
hati, dan obat lain, yang dapat
mengakibatkan peningkatan atau
penurunan paparan obat. Enzim
CYP yang paling umum terlibat
dengan interaksi obat adalah
CYP3A4. Kebanyakan obat jantung
mekanismenya sebagi penghambat,
termasuk amiodaron, sebagian besar

22
 Kinetika Metabolit

statin, dan beberapa penghambat

saluran kalsium. Ketika inhibitor
CYP3A4 diberikan dengan
CYP3A4 substrat, hal ini dapat
mengakibatkan peningkatan paparan
obat, mengakibatkan potensi
toksisitas7.
Berikut ringkasan penting
substrat dan inhibitor enzim
CYP450 :

23
Kinetika Metabolit

Tabel 2. Substrat dan Inhibitor

Terpilih dari Sistem CYP450
5. Kinetika Produksi Metabolit
Hubungan kinetika
pertumbuhan dan pembentukan
produk tergantung dari peranan
produk dalam metabolisme sel.
Terdapat tiga pola hubungan antara
pertumbuhan sel dengan
pembentukan produk yang
terdapat pada Gambar 2.
a. Pola pertumbuhan sel
berasosiasi dengan
pembentukan produk.

24
Kinetika Metabolit

Gambar 2. Hubungan antara

konsentrasi dan waktu pada pola
pertumbuhan sel yang berasosiasi
dengan pembentukan produk

1. Pada umumnya produk

merupakan hasil langsung suatu
jalur katabolik.
2. Substrat langsung dikonversi
menjadi produk.

25
Kinetika Metabolit

3. Laju pembentukan produk

berbanding proposional dengan
laju pertumbuhan sel. Contoh :
metabolit primer, gula menjadi
alkohol.
b. Pola pertumbuhan sel tidak
berasosiasi dengan
pembentukan produk.

Gambar 3. Hubungan antara

konsentrasi dan waktu pada pola
pertumbuhan sel yang tidak

26
Kinetika Metabolit

berasosiasi dengan pembentukan

produk
Kurva diatas menjelaskan
hubungan antara konsentrasi dan
waktu yaitu :
1. Laju pembentukan produk
cenderung berbanding
proposional dengan konsentrasi
sel daripada dengan laju
pertumbuhan sel.
2. Pembentukan produk terjadi
pada fasa akhir pertumbuhan
sel, Contoh : metabolit
sekunder (antibiotika).

27
Kinetika Metabolit

c. Pola campuran pertumbuhan

berasosiasi dan tidak
1. Laju pembentukan produk
berbanding lurus baik dengan
konsentrasi sel maupun dengan
laju pertumbuhan sel. Contoh :
produksi asam laktat

Gambar 4. Hubungan antara

konsentrasi dan waktu pada pola
campuran pertumbuhan sel yang
berasosiasi dan tidak dengan
pembentukan produk

28
Kinetika Metabolit

6. Faktor yang Mempengaruhi

Metabolisme Tubuh
a. Faktor Genetik
Faktor keturunan (genetik)
bisa mempengaruhi ukuran
serta perkembangan dari
jaringan otot pada tubuh. Hal
tersebut yang bisa
mempengaruhi pembakaran
energi ataupun metabolisme
dari tubuh.
b. Faktor Umur
Semakin usia bertambah,
jumlah otot menjadi berkurang
tetapi sebaliknya jumlah

29
Kinetika Metabolit

lemak menjadi meningkat.

Sehingga bisa memperlambat
metabolisme ataupun
pembakaran kalori ataupun
proses pembakaran kalori
untuk menjadi energi.
c. Faktor Jenis Kelamin
Energi lebih banyak terbakar
pada tubuh pria dibandingkan
dengan wanita. Dikarenakan
pada pria terdapat banyak
jaringan otot serta memiliki
lemak yang lebih sedikit
dibandingkan pada wanita.

30
Kinetika Metabolit

d. Faktor Ukuran dan

Komposisi Tubuh
Pada tubuh orang yang lebih
besar serta berotot dapat
membakar energi yang lebih
banyak, bahkan saat posisi
tubuh saat beristirahat. Hal
tersebut diakibatkan pada saat
proses metabolisme, jaringan
otot akan lebih aktif jika
dibandingkan pada jaringan
lemak.
e. Faktor Hormon
Yang memiliki peran
mengatur metabolisme tubuh

31
Kinetika Metabolit

dinamakan hormon tiroid.

Sehingga jika terdapat
gangguan produksi ataupun
kerja hormon tiroid mampu
meningkatkan ataupun
menurunkan kerja
metabolisme tubuh.
f. Faktor Suhu Tubuh
Saat suhu tubuh turun
(hipotermia) yang biasa terjadi
saat tubuh mengalami
kedinginan maka secara alami
metabolisme tubuh secara
alami mengalami peningkatan.
Yang memiliki tujuan

32
Kinetika Metabolit

menaikan suhu tubuh menjadi

normal kembali, dan organ
yang terdapat pada tubuh pun
berfungsi dengan baik.
g. Faktor Asupan Kafein
(Stimulant)
Saat mengkonsumsi minuman
yang memiliki kandungan
stimulant contohnya kafein
maka metabolisme tubuh akan
meningkat. Pada teh dan kopi
zat alami tersebut biasanya
ada. Saat mengkonsumsi obat-
obatan yang memiliki
kandungan stimulant

33
Kinetika Metabolit

contohnya metilfenidat dan

amfetamin metabolisme tubuh
juga dapat meningkat.
h. Kehamilan
Pada wanita hamil biasanya
metabolisme menjadi
meningkat untuk menunjang
proses perkembangan jaringan
serta organ dari janin.
Metabolisme pada ibu hamil
meningkat saat usia kehamilan
mencapai 15 minggu sampai
trimester ketiga.
i. Faktor Tingkat Aktivitas

34
Kinetika Metabolit

Ketika tubuh melakukan

berbagai bentuk aktivitas fisik
dan berbagai jenis olahraga
secara rutin dapat memicu
tubuh dalam membakar lebih
banyak energi.
j. Faktor Konsumsi
Makanan dan Minuman
Saat tubuh kurang
mengkonsumsi makanan serta
minuman maka akan
menyebabkan metabolisme
tubuh menjadi lambat.
Sedangkan jika tubuh
mengkonsumsi banyak makan

35
Kinetika Metabolit

serta minum yang memiliki

kandungan kalori serta nutrisi
yang banyak (protein) dan
antioksidan contohnya
poliferol dapat meningkatkan
proses metabolisme.
7. Faktor-faktor Penentu
Jumlah Metabolit di dalam
Tubuh
Untuk mengetahui jumlah
metabolit di dalam tubuh, setelah
diberikan secara intravena dosis
tunggal, dapat diketahui
berdasarkan skema pembentukan
metabolit seperti pada gambar 6.

36
Kinetika Metabolit

Gambar 6. Skematis
pembentukan metabolit
keterangan :
A =Jumlah obat didalam
tubuh
Am =Jumlah metabolit didalam
tubuh
Ame =Jumlah metabolit yang
dieliminasi
Obat di dalam tubuh (A)
menghasilkan sejumlah metabolit
(Am) yang mempunyai kecepatan
konstanta metabolisme (k), serta

37
Kinetika Metabolit

metabolit yang dihasilkan

dieliminasikan dalam bentuk tidak
berubah (Ame)8.
Kedua tahap di atas yaitu proses
metabolisme obat dan eliminasi
metabolit dapat dicirikan sebagai
reaksi order pertama yang
mempunyai konstanta berturut-
turut k dan km. Kecepatan
perubahan jumlah metabolit di
dalam tubuh dapat ditulis sebagai
berikut:
Kecepatan perubahan = kecepatan
pembentukan– kecepatan eliminasi

38
Kinetika Metabolit

Metabolit di dalam tubuh = k . A -

km . Am
Kecepatan pembentukan metabolit
(kA) juga merupakan kecepatan
masuknya metabolit ke dalam
sirkulasi darah.
km . Am = kecepatan eliminasi
metabolit.
Jumlah tahapan yang terlibat di
dalam eliminasi metabolit tidak
begitu penting, akan tetapi yang
penting adalah di tahapan mana
berlangsung paling lambat.
Jumlah metabolit yang dihasilkan
ditentukan oleh proses yang paling

39
Kinetika Metabolit

lambat berlangsung diantara kedua

tahap tersebut. Untuk memperjelas
tentang prinsip tersebut dapat
dilihat dari skema metabolisme
obat A pada Gambar 6

Gambar 6. Skema metabolism

obat A. Konstanta Kecepatan
Metabolisme Dinyatakan dalam
jam-1
Berdasarkan Gambar diatas dapat
dilihat bahwa ada 3 tahap dalam
proses metabolisme obat A untuk
menjadi metabolit D. Tahap
penentu kecepatan metabolisme
40
Kinetika Metabolit

obat A menjadi metabolit D

ditentukan oleh metabolisme
metabolit B menjadi menjadi
metabolit C yaitu sebesar 0.05
jam9.
a. Kecepatan Metabolisme
Sebagai Penentu Jumlah
Metabolit
Jumlah metabolit di dalam
tubuh akan ditentukan oleh
kecepatan metabolisme apabila:
1. Waktu paruh eliminasi obat
lebih panjang dari waktu paruh
metabolit. Waktu paruh
eliminasi suatu obat adalah

41
Kinetika Metabolit

parameter farmakokinetik yang

didefinisikan sebagai waktu
yang diperlukan untuk
menurunkan konsentrasi obat
dalam plasma atau jumlah total
dalam tubuh sebesar 50%.
Dengan kata lain, setelah satu
waktu paruh, konsentrasi obat
dalam tubuh akan menjadi
setengah dari dosis awal.
2. Jumlah obat di dalam tubuh
lebih banyak dibanding dengan
jumlah metabolit
3. Kecepatan eliminasi metabolit
hampir sama dengan kecepatan

42
Kinetika Metabolit

pembentukannya, sehingga
didapatkan persamaan sebagai
berikut :
Km.Am sebanding dengan k.A
Am = k/km. A
4. Jumlah metabolit di dalam
tubuh sebanding dengan jumlah
obat. Hubungan antara
konsentrasi dengan waktu jika
dilihat dalam kurva maka akan
terlihat sebagai berikut :

43
Kinetika Metabolit

Gambar 7. Hubungan antara

konsentrasi dengan waktu, I = obat
di dalam tubuh;
II = metabolit di dalam tubuh; III =
obat pada lokasi absorpsi
Pada kurva terlihat seolah-olah
waktu paruh metabolit sama
dengan waktu paruh obat. Namun
jika metabolit diberikan secara

44
Kinetika Metabolit

tunggal, akan mempunyai waktu

paruh yang lebih singkat dibanding
dengan waktu paruh obat sendiri.
Misal situasi dimana kecepatan
metabolisme obat sebagai faktor
penentu pembentukan metabolit
adalah pemberian obat tolbutamide
secara intravena. Tolbutamide
adalah salah satu antidiabetes.
Tolbutamide dimetabolisme
melalui oksidasi menjadi metabolit
aktif yaitu hydroxytolbutamide.
Pada proses metabolismenya
dalam tubuh, hampir seluruh
tolbutamide diubah menjadi

45
Kinetika Metabolit

metabolit dengan persentase yaitu

mendekati 100%. Clearance
hydroxytolbutamide lebih besar
(kira-kira 20 kali lipat)
dibandingkan dengan clearance
tolbutamide, hal ini disebabkan
volume distribusi tolbutamide dan
hydroxytolbutamide hampir sama
yaitu 0,15 – 0,30 liter, maka
oksidasi tolbutamide menentukan
eliminasi hydroxytolbutamide.
Metabolit ini akan segera
diieksresikan dari dalam tubuh,
maka dengan demikian metabolit

46
Kinetika Metabolit

ini tidak begitu serius

dipertimbangkan dalam terapi9.
b. Kecepatan Eliminasi sebagai
Faktor Penentu
Sejumlah kondisi dapat
meningkatkan atau menurunkan
jumlah metabolit sehinnga hal ini
dapat dijadikan suatu penentu. Ada
beberapa kondisi yang dapat
menentukan jumlah metabolit,
salah satunya adalah kecepatan
eliminasi. Hal-hal yang menjadi
pendukung bahwa kecepatan
eliminasi dapat menentukan
jumlah metabolit dapat

47
Kinetika Metabolit

digambarkan dalam kurva dibawah

ini :

Gambar 8. Kurva perbandingan

konsentrasi metabolit dengan
waktu
I = metabolit di dalam tubuh; II =
obat pada lokasi absorbsi; III =
obat di dalam tubuh
Pada grafik diatas menggambarkan
kurva obat acetohexamide yang
memilki metabolit aktif

48
Kinetika Metabolit

hydroxyhexamide, pada gambar

saat obat acetohexamide telah
habis dieliminasi, efek pada
hydroxyhexamide masih
berlangsung dengan periode waktu
tertentu.
Dapat dikatakan sebagai penentu
jumlah metabolit ketika
mengalami keadaan sebagai
berikut :
1. Waktu paruh eliminasi lebih
panjang daripada waktu paruh
obat
2. Terjadi akumulasi metabolit
dalam tubuh9.

49
Kinetika Metabolit

c. Konsentrasi Metabolit di
dalam Plasma
Umumnya jumlah metabolit di
dalam tubuh tidak dapat dihitung
karena volume distribusinya tidak
dapat diketahui. Namun,
konsentrasi metabolit di dalam
plasma (C) dapat diukur, maka
nilai clearance (Cl) dapat dihitung
dengan mengaplikasikan
persamaan berikut:
Kecepatan Eliminasi = Cl x C
Nilai clearance metabolit dapat
dijadikan sebagai indikator
akumulasi metabolit di dalam

50
Kinetika Metabolit

tubuh. Sebagai contoh adalah

glutethimide (suatu sedatif
hipnotik). Overdosis glutethimide
dapat mengakibatkan koma.
Penanggulang pasien koma akibat
overdosis glutethimide merupakan
kasus yang rumit karena tidak ada
korelasi antara konsentrasi
glutethimide dengan lamanya
respons. Lamanya koma lebih dari
yang diperkirakan. Keadaan ini
dapat dijelaskan melalui
pengkajian akumulasi
metabolitnya yaitu 4-hydroxy
glutethimide. Metabolit ini

51
Kinetika Metabolit

mempunyai nilai clearance yang

lebih kecil dari clearance
glutethimide sehingga
mengakumulasi di dalam darah,
akibatnya bersifat toksik9.
d. Interpretasi Data Metabolit
Pada Interpretasi data dilakukan
dengan aplikasi metode area,
namun tidak dapat diaplikasikan
untuk kasus keracunan karena
jumlah obat yang masuk dan
diabsorbsi dalam tubuh tidak dapat
diketahui.
Rumus :

52
Kinetika Metabolit

Kecepatan perubahan metabolit

didalam tubuh = Clm x C - Cl (m)
x C (m)
Keterangan :
Clm = Clearence obat melalui
metabolisme
Cl(m) = Clearence total metabolit
C = Konsentrasi obat didalam
plasma
Cm = Konsentrasi metabolit
didalam plasma
fm = fraksi obat yang
dimetabolisme

53
Kinetika Metabolit

Jika persamaan diatas di

integralkan antara 0 sampai tak
terhingga maka persamaannya :
Rumus :
Nilai fm tidak boleh >1, maka nilai
clearence metabolit akan <1.
8. Implikasi Terapi
Implikasi terapi tergantung
pada aktivitas obat dan
metabolitnya.
9. Prodrug Tidak Aktif dan
Metabolit Aktif
Prodrug adalah derivat molekul
obat yang mengalami
biotransformasi enzimatis atau

54
Kinetika Metabolit

kimia menjadi senyawa dalam

bentuk aktif didalam tubuh,
sebelum memberikan efek
farmakologi. Pelepasan bentuk
aktif obat dikendalikan dan dapat
terjadi sebelum atau setelah
absorbsi atau pada tempat aksi
obat yang spesifik tergantung pada
tujuan rancangan obat10, 11.
Promoiety adalah suatu gugus
fungsional yang digunakan untuk
memodifikasi struktur yang aktif
secara farmakologi. Promoiety
yang digunakan idealnya aman dan
segera diekskresikan dari tubuh.

55
Kinetika Metabolit

Promoeity yang akan direaksikan

diseleksi berdasarkan sifat yang
ingin diperbaiki dari senyawa
induknya. Ilustrasi mengenai
gugus-gugus Promoiety yang dapat
dibuat menjadi senyawa prodrug
dengan senyawa obat yang
memiliki gugus fungsi tertentu.
Senyawa induk yang bersifat
lipofilik (suka akan minyak atau
lemak), mempunyai kemampuan
menembus membran biologis
besar akan tetapi kelarutannya
dalam air kecil. Sebaliknya
senyawa induk yang bersifat

56
Kinetika Metabolit

hidrofilik (suka akan air),

mempunyai kelarutan yang besar,
tetapi kemampuan untuk
menembus membran biologis
kecil11.
Sekitar 5-7% obat yang
disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) dapat
diklasifikasikan sebagai prodrug
dan pada saat ini implementasi
pendekatan prodrug pada tahap
awal penemuan obat bertumbuh
pesat. Pendekatan rancangan
prodrug disesuaikan dengan tujuan
yang ingin dicapai, Prodrug yang

57
Kinetika Metabolit

diinginkan untuk melepas senyawa

induk dengan segera, dirancang
untuk mendapat ikatan lemah
antara senyawa induk dengan
promoeity. Dengan demikian
proses biokonversi dari bentuk
prodrug menjadi senyawa induk
dapat diperoleh sesaat setelah obat
digunakan. Proses biokonversi di
dalam tubuh dimediasi oleh
adanya enzim-enzim yang terdapat
di dalam darah, hati dan jaringan
lainnya 10, 12.
Pendekatan prodrug yang
digunakan disesuaikan dengan

58
Kinetika Metabolit

sifat-sifat fisikokimia,
biofarmasetika, farmasetika dan
farmakokinetika obat induk yang
akan diperbaiki pendekatan
prodrug yang ditujukan untuk
meningkatkan kelarutan senyawa
sukar larut dalam air adalah:
1. Menurunkan titik lebur
senyawa induk dengan
derivatisasi
2. Menambahkan promotery polar
yang dapat terionkan pada
senyawa induk11.
Jika prodrug aktif dan metabolit
tidak aktif maka mulai kerja obat

59
Kinetika Metabolit

akan lebih cepat dicapai serta

menghasilkan efek yang lebih
besar jika diberikan per oral
dibandingkan secara parenteral.
Contohnya seperti propranolol
(merupakan antihipertensi beta
blocker) dimetabolisme di hati.
Salah satu dari metabolit aktifnya
adalah 4 hydroxypropanolol. Obat
dengan nilai ketersediaan hayati
(F) yang kecil artinya
menghasilkan metabolit yang lebih
banyak.
10. Obat aktif dan metabolit
tidak aktif

60
Kinetika Metabolit

Obat aktif dan metabolit tidak

aktif yaitu jika metabolit tidak
aktif maka dibutuhkan dosis obat
per oral yang lebih besar
dibanding dosis intravena agar
dicapai efek terapi yang sama.
Adapun metabolit obat yang aktif
secara farmakologi :
- Terdapat juga obat-obat yang
baru mempunyai efek
farmakologis setelah obat
tersebut mengalami
metabolisme di hear.
Contohnya seperti : Azatioprin
di dalam tubuh akan

61
Kinetika Metabolit

dimetabolisme oleh hepar

menjadi merkaptopurin yang
aktif sebagai obat sitostatika.
- Obat- obat yang aktif setelah
dimetabolisme oleh hepar
disebut Prodrug.
- Ada juga obat-obat yang
metabolitnya mempunvai efek
farmakologis yang sama dengan
obat asal. Contohnya seperti
Fenasetin akan dimetabolisme
dalam hepar menjadi
paracetamol yang sama-sama
mempunyai efek analgesik4.

62
Kinetika Metabolit

11. Contoh Soal Kinetika

Metabolit :
1. Seorang pasien penderita
Diabetes Melitus 2 mulai
menggunakan
acetohexamide secara oral
karena sudah
diperbolehkan pulang dan
memulai rawat jalan. Saat
dirawat, pasien tersebut
diberikan tolbutamide
secara intravena. Dosis
pemberian acetohexamide
dan tolbutamide sama yaitu
1,5 mg/hari. Namun durasi

63
Kinetika Metabolit

yang dihasilkan juga sama,

bagaimana hal itu bisa
terjadi?
Jawaban :
Acetohexamide dan
tolbutamide sama-sama
memiliki mekanisme yang
sama yaitu menurunkan
produksi kadar gula darah
didalam tubuh. Metabolit
aktif dari kedua obat ini
adalah hydroxyhexamide.
Dalam teorinya, durasi dari
efek obat dipengaruhi oleh
rasio besarnya clearance

64
Kinetika Metabolit

obat dengan clearance

metabolit aktif obat.
Clearence Acetohexamide
lebih besar daripada
clearance
hydroxyhexamide,
sehingga lama efek terapi
yang diberikan lumayan
panjang. Berbanding
terbalik dengan
tolbutamide, . Clearence
tolbutamide lebih kecil
daripada clearance
hydroxyhexamide,
sehingga lama efek terapi

65
Kinetika Metabolit

yang diberikan sama

dengan acetohexamide.
Berdasarkan kedua nilai
clearance metabolit-
metabolit tersebut dapat
diambil kesimpulan bahwa
tidak semua obat yang
diberikan secara intravena
menghasilkan efek yang
lebih lama dibandingkan
dengan obat yang diberikan
per oral. Jadi nilai
clearance metabolit aktif
harus menjadi bahan

66
Kinetika Metabolit

pertimbangan dalam
pemilihan obat.
2. Seorang pasien mulai
mendapat infus IV suatu
obat. Untuk mencapai efek
yang segera, kecepatan
metabolisme harus diubah.
Diketahui waktu paruh
eliminasi dari obat tersebut
adalah 1,31/jam. Tentukan
tetapan metabolisme obat
jika diketahui laju eksresi
obat sebesar 1,4/jam
Jawaban :
Diketahui :

67
Kinetika Metabolit

t1/2 = 1,31/jam
k = 1,4/jam
Ditanya :
Km?
K = Km + Ke
Ke = 0,693/1,31 =
0,529/jam
1,4/ jam = Km + 0,529/jam
Km = 1,4/jam - 0,529/jam
Km = 0,871/jam

DAFTAR PUSTAKA
1 Hinz, B. (2005). Bioavailability
of Diclofenac Pottassium at Low

68
Kinetika Metabolit

Doses. Germany: Department of

Experimental and Clinical
Pharmacology and Toxicology,
Friedrich Alexander University
Erlangen-Nurnberg, Fahrstrasse
17, D- 91054 Erlangen. Hal 80-
81
2 Mutschler, E., 1986, Dinamika
Obat, diterjemahkan oleh
Widiyanto, M.B. dan Ranti,
A.S., Ed. V, 88-93, Instrtut
Teknologi Bandung.
3 Hodiamont, C. J., van den
Broek, A. K., de Vroom, S. L.,
Prins, J. M., Mathôt, R. A. A., &

69
Kinetika Metabolit

van Hest, R. M. (2022). Clinical

Pharmacokinetics of Gentamicin
in Various Patient Populations
and Consequences for Optimal
Dosing for Gram-Negative
Infections: An Updated Review.
Clinical Pharmacokinetics,
61(8), 1075–1094.
https://doi.org/10.1007/s40262-
022-01143-0
4 Setianto, R., Wardani, T.S., dan
Permatasari, D.A.I. 2022.
Farmakokinetika. Yogyakarta:
Pustakabaru Perss.

70
Kinetika Metabolit

5 Stockley, I.H. (2008). Stockley’s

Drug Interaction. Edisi
kedelapan. Great Britain:
Pharmaceutical Press. Halaman
1-9.
6 Shargel, Leon, Susanna Wu-
Pong, dan Andrew B. C. 2012.
Biofarmasetika dan
Farmakokinetika Terapan. Edisi
5. Surabaya: Universitas
Airlangga Press.
7 Sleder, A. T., Kalus, J., &
Lanfear, D. E. (2016).
Cardiovascular
Pharmacokinetics,

71
Kinetika Metabolit

Pharmacodynamics, and
Pharmacogenomics for the
Clinical Practitioner. Journal of
Cardiovascular Pharmacology
and Therapeutics, 21 (1), 20–26.
https://doi.org/10.1177/1074248
41 5590196
8
9 Nasution, A. 2015.
Farmakokinetika Klinis. Medan:
USU Press.
10 Stella, V. J., & Nti-Addae,
K. W. (2007). Prodrug strategies
to overcome poor water
solubility. Advanced Drug

72
Kinetika Metabolit

Delivery Reviews, 59(7), 677–

694.https://doi.org/10.1016/j.add
r.2007.05.013
11 Rautio, J., Laine, K.,
Gynther, M., and Jouko, S.
2008. Prodrug Approaches for
CNS Delivery. Journal The
AAPS. 10 (1): 92-102
12 Rautio, J., Kumpulainen,
H., Heimbach, T., Oliyai, R.,
Dooman, O., Järvinen, T., and
Savolainen, J. 2008. Prodrugs:
design and clinical applications.
Nature. 7: 255-270

73
Kinetika Metabolit

.
LAMPIRAN

74
Kinetika Metabolit

75
Kinetika Metabolit

(Stella & Nti-Addae, 2007)

76
Kinetika Metabolit

77
Kinetika Metabolit

78
Kinetika Metabolit

79
Kinetika Metabolit

80
Kinetika Metabolit

81
Kinetika Metabolit