CHELATION DI LOGAM INTOKSIKASI

Abstrak: Terapi khelasi adalah pengobatan pilihan untuk mengurangi efek racun dari logam.
Agen chelating mampu mengikat ion logam beracun untuk membentuk struktur kompleks yang
mudah dikeluarkan dari tubuh mengeluarkan mereka dari ruang intraseluler atau ekstraseluler.
2,3-Dimercaprol telah lama menjadi andalan terapi khelasi untuk memimpin atau keracunan
arsenik, namun efek samping yang serius telah menyebabkan peneliti untuk mengembangkan
analog kurang beracun. Chelators hidrofilik seperti asam meso-2,3 dimercaptosuccinic efektif
mempromosikan ekskresi logam ginjal, tetapi kemampuan mereka untuk mengakses logam
intraseluler lemah. Strategi baru untuk mengatasi kelemahan ini seperti terapi kombinasi
(penggunaan agen chelating struktural berbeda) atau tugas pembantuan antioksidan telah
dilaporkan baru-baru ini. Dalam ulasan ini kami menyediakan update dari agen chelating yang
ada dan berbagai strategi yang tersedia untuk pengobatan logam berat dan intoksikasi metalloid.

Kata kunci: agen chelating; terapi kombinasi; stres oksidatif; antioksidan; succimer; monoesters;
logam berat

1. Pendahuluan

Logam merupakan bagian integral dari banyak komponen struktural dan fungsional dalam tubuh,
dan peran penting dari logam dalam proses fisiologis dan patologis selalu menarik bagi peneliti.
Berlangsung yang terakhir telah mengilhami strategi terapi baru berdasarkan perubahan dari
konsentrasi logam pada organ tubuh tertentu dan / atau badan berkembang seluruh cabang seperti
metallotoxicology dan metallopharmacology. Penggunaan logam untuk mengembalikan normal
dan sehat fisiologi tubuh baik dengan pemerintahan langsung dari logam esensial, atau dengan
chelating keluar kelebihan atau logam beracun, atau menggunakan mereka sebagai pembawa
untuk pengiriman obat yang ditargetkan, atau untuk penandaan biomolekul untuk diagnostik,
semua teknik yang dapat diklasifikasikan ke dalam pos umum Metallo-farmakologi. Namun,
dalam review ini kami akan membatasi pembahasan kita untuk chelation Terapi yang merupakan
konsep penting dan alat untuk memodifikasi konsentrasi logam dalam tubuh. Chelation berawal
di chele kata Yunani yang berarti cakar lobster, sehingga menggambarkan konsep menempel
atau memegang dengan pegangan yang kuat. The chelate Istilah ini pertama kali diterapkan oleh
Sir Gilbert T. Morgan dan HDK Drew pada tahun 1920. Mereka menyarankan istilah untuk
kelompok caliper seperti yang berfungsi sebagai dua unit menghubungkan dan mengikat pada
atom pusat sehingga menghasilkan cincin heterosiklik [1].

Toksisitas logam dapat terjadi karena kelebihan logam esensial atau paparan logam berat dari
berbagai sumber. Kebanyakan logam mampu membentuk ikatan kovalen dengan karbon,
sehingga logam-organik senyawa. Logam dan senyawa logam mengganggu fungsi berbagai
sistem organ seperti Sistem saraf pusat (SSP), sistem haematopoietic, hati, ginjal, dll pengujian
diagnostik untuk kehadiran logam berat, dan kemudian menurun beban tubuh dari zat-zat ini,
harus menjadi bagian integral dari rejimen pengobatan secara keseluruhan untuk individu dengan
keracunan logam simtomatologi atau paparan diketahui zat ini.

2. Chelation: Konsep dan Kimia

Meskipun konsep chelation didasarkan pada kimia koordinasi sederhana, evolusi ideal chelator
dan terapi khelasi yang benar-benar menghapus logam beracun dari situs yang diinginkan dalam
tubuh melibatkan pendekatan desain obat terpadu. Agen chelating yang organik atau anorganik
senyawa yang mampu mengikat ion logam untuk membentuk struktur cincin-seperti kompleks
yang disebut 'kelat'. Agen chelating memiliki "ligan" mengikat atom yang membentuk baik dua
hubungan kovalen atau salah satu kovalen dan satu koordinasi atau dua hubungan koordinasi
dalam kasus kelat bidentat. Terutama atom seperti S, N dan O berfungsi sebagai atom ligan
dalam bentuk kelompok kimia seperti -SH, -SS, -NH2,= NH, -OH, -OPO3H, atau> C = O.
Bidenate atau ligan multidentat membentuk struktur cincin yang mencakup ion logam dan atom
dua-ligan yang melekat pada logam [2] (Gambar 1). Banyak donor bertindak sebagai bidentat
ligan. Beranggota lima cincin khelat secara khusus stabil dan mereka sering dibentuk oleh ligan
dengan Skeltons YCCY seperti Y-CH2-CH2-Y, Y-CO-CH2-Y dll di mana Y adalah OR, NR2,
O, S, NR, dll Ada juga contoh ligan khelat anorganik yang membentuk cincin beranggota lima
dengan ion logam. Lain jenis chelating ligan yang mungkin, seperti EDTA4-, yang merupakan
ligan hexadentate. Dalam sederhana kasus proton (H +) yang dapat menyerap pasangan elektron
dari ligan mengikat atom (s) dari chelator mungkin terlibat dalam pembentukan kompleks
koordinasi. Namun, muatan positif pada proton tetap karena tidak ada kerugian atau keuntungan
dari elektron dalam proses.

Gambar 1. Pembentukan kompleks ligan logam dengan menggunakan ligan mono, bi dan
polidentat.
Yang terakhir ini mungkin juga dikenal sebagai 'muatan ionik bersih' kompleks, yang
memainkan peran penting dalam yang mengatur nasib farmakokinetik dan akhirnya perilaku
toksikologi kompleks seperti di vivo. Dalam lingkungan biologis kation logam yaitu. Na +, Mg
+, Cu +, Cu2 +, dan Zn2 + dan khusus logam transisi seperti Mn, Fe dan Co mungkin terlibat
dalam pembentukan kompleks tersebut. Meskipun stabilitas kompleks tersebut bervariasi, faktor
penentu didasarkan pada sifat-sifat baik zat pengkelat dan logam chelated. Stabilitas konstan
kompleks dapat menjadi kuantitatif dinyatakan dalam nilai-nilai persamaan keseimbangan, yang
tergantung pada struktur atom dari logam chelated. Sebagai contoh, konstanta stabilitas untuk
logam yang berbeda dengan EDTA yang pada skala yang ditunjukkan pada Tabel 1, di mana
logam dengan tinggi k konstan bersaing untuk agen chelating dengan logam stabilitas yang lebih
rendah nilai dan akhirnya menghilangkan kedua.

Tabel 1. EDTA-logam konstanta stabilitas kompleks.

Namun, variabel lain seperti jumlah dering heterosiklik terbentuk dan konsentrasi relatif juga
memainkan peran, itu sebabnya Ca2 +, yang sudah tersedia dalam cairan tubuh, mengikat secara
istimewa dengan Na2EDTA meskipun lebih tinggi stabilitas konstan Pb. Selain itu, terlepas dari
semua properti yang dikenal diinginkan dalam chelator yang ideal prediktabilitas hasilnya
terbatas. Sebuah entitas kimia yang memenuhi syarat sebagai chelator yang ideal in vitro
mungkin tidak membuktikan begitu in vivo, baik karena pertimbangan racun atau karena dengan
adanya zat endogen (hemoglobin, sitokrom, dll) yang dapat logam juga chelate ion dan dengan
demikian menawarkan kompetisi.

Selanjutnya, pH juga merupakan faktor penting yang mempengaruhi pembentukan kompleks dan
kestabilan. Kebanyakan agen pengkelat tidak stabil pada pH rendah, sedangkan pada pH tinggi
logam cenderung membentuk hidroksida tidak larut yang kurang diakses agen chelating. Fitur ini
menjadi signifikan dalam kondisi patologis yang menyebabkan asidosis atau alkalosis. Optimal
chelation efektif dapat dicapai berdasarkan beberapa kombinasi dari sifat dasar dari kedua ion
logam, bahan pengkelat dan kompleks logam yang dihasilkan. Seorang agen chelating yang akan
menempati posisi yang telah koordinasi ion logam umumnya akan (tetapi tidak selalu)
memberikan kompleks stabilitas yang lebih besar daripada sebaliknya. Demikian pula,
sedangkan muatan ionik bersih chelator mendefinisikan penyerapan, distribusi dan kemampuan
untuk mencapai ion logam untuk mengikat; muatan ionik bersih kompleks memutuskan
eliminasi dari situs tertentu dan ekskresi dari tubuh. Dengan demikian, adalah penting bahwa
chelator yang memenuhi kriteria yang memungkinkan untuk: (1) transportasi di seluruh
hambatan fisiologis dalam kompartemen di mana ion logam beracun terkonsentrasi, (2)
membentuk kompleks stabil dengan logam setelah mengeluarkannya dari chelator biologis, jika
diperlukan di lokasi dan (3) membentuk kompleks chelation yang sifatnya itu tidak membuat
beracun dan memfasilitasi ekskresi, bukan hanya dari situs deposisi, tetapi juga dari tubuh.

3. Agen pengkelat umum : Farmakologi dan Toksikologi

Sebuah kelat ideal harus memiliki kelarutan yang tinggi dalam air, ketahanan terhadap
biotransformasi, kemampuan untuk mencapai situs penyimpanan logam, mempertahankan
kemampuan chelating pada pH cairan tubuh dan milik membentuk kompleks logam yang kurang
beracun dari ion logam bebas (Gambar 2).

Gambar 2. Karakteristik agen pengkelat ideal untuk khelasi yang lebih baik dari logam
berat.

Karakteristik dari chelator Ideal

Affinity beasr, Keracunan rendah

Kemampuan untuk bersaing dengan
chelator
Kemampuan untuk menembus membran sel
penghapusan cepat dari logam beracun
kelarutan air yang tinggi
Kapasitas untuk membentuk kompleks tidak
beracun
distribusi Sama seperti logam

Selama Perang Dunia Kedua, dimercaprol (juga bernama British Anti-Lewisite atau BAL), suatu
senyawa tiol organik, dikembangkan sebagai penangkal eksperimental terhadap Lewisite gas
beracun berbasis arsenik. Setelah Perang Dunia II, keracunan timbal massal diamati pada
sejumlah besar personil angkatan laut, kemudian diidentifikasi sebagai akibat dari pekerjaan
mereka mengecat lambung kapal. Ini memperkenalkan penggunaan medis EDTA sebagai zat
pengkelat memimpin. BAL telah mendominasi resep medis untuk keracunan logam umum
karena kemanjuran tinggi untuk arsenik manusia dan keracunan merkuri. Pada tahun 1960, BAL
dimodifikasi menjadi meso asam 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA), sebuah dithiol terkait dengan
efek samping yang lebih sedikit. Dithiol lain, sodium 2,3-dimercaptopropane 1-sulfonat (DMPS),
diperkenalkan sebagai agen merkuri pengkelat oleh para peneliti di bekas Uni Soviet. Terapi
khelasi secara historis telah digunakan dalam upaya untuk mengurangi beban tubuh logam
beracun pada pasien yang sangat simtomatik dengan tanda-tanda biologis tinggi [4-6]. Agen
chelating dapat mempengaruhi toksisitas logam dengan memobilisasi logam beracun terutama ke
dalam urin. Sebuah zat pengkelat membentuk kompleks yang stabil dengan logam beracun dapat
melindungi target biologis dari ion logam, sehingga mengurangi toksisitas lokal [7] (Gambar 3).
Desferioksamin (DFOA), seorang chelator besi, benar-benar meliputi permukaan Fe3 + selama
pembentukan kompleks, sehingga mencegah reaksi radikal bebas besi-katalis [8]. Namun,
terkadang chelator mungkin mengekspos logam untuk lingkungan biologis dan dengan demikian
meningkatkan toksisitas logam (Gambar 3). Etilenadiamina-tetraacetic acid (EDTA) tidak
mampu melindungi permukaan Fe3 + ion, tetapi membentuk (keranjang kompleks) terbuka yang
kompleks, sehingga meningkatkan kapasitas katalitik Fe3 + untuk menghasilkan stres oksidatif
[9]. Struktur berbagai agen chelating disajikan pada Gambar 4.

Gambar 3. Struktur dua kompleks berbeda dari logam dengan agen chelating. (A) Stabil
kompleks mencegah interaksi logam dengan bio-molekul, (B) kompleks Basket
meningkatkan interaksi logam dengan bio-molekul. Simbol yang digunakan: B- Bio-
molekul; Agen C-Chelating; M Logam.

Ligan disukai untuk ion lembut dan batas seperti Pb2 +, Hg2 +, Cd2 + dan As3 + adalah thiolates
dan amina. Akibatnya, situs logam pengikat dikenal dalam banyak kasus mengandung Cys atau
residu-Nya. Banyak dari situs ini terdiri dari peregangan singkat bersebelahan sekuens asam
amino yang tumpang tindih antara peptida tetangga dengan aktivitas mengikat yang digunakan
untuk sementara menentukan motif mengikat utama. Mayoritas protein dan peptida yang
berfungsi dalam penyerapan, distribusi, penyimpanan atau detoksifikasi ion logam esensial dan
non-esensial memiliki satu atau beberapa situs logam-mengikat. Itu -Cys-XX-Cys- dan -Cys-
Cys- motif dari berbagai protein yang terkenal untuk logam mengikat berat sifat mereka [10,11].
Telah lama mengakui bahwa senyawa sulfhidril yang mengandung memiliki kemampuan untuk
chelate logam. Belerang yang mengandung asam amino metionin dan sistein, N-acetylcysteine,
analog asetat dari sistein, metionin metabolit S-adenosylmethionine, asam -lipoic, dan
tripeptide glutation (GSH) semua berkontribusi terhadap chelation dan ekskresi logam dari tubuh
manusia.
Gambar 4. Struktur berbagai agen chelating yang digunakan untuk mengobati kasus
keracunan logam berat.

3.1. Kalsium Dinatrium Ethylenediaminetetraacetic Acid (CaNa2EDTA)

Kalsium dinatrium etilendiamin asam tetraacetic (CaNa2EDTA) adalah agen chelating yang
paling umum digunakan. Ini adalah turunan dari asam tetraacetic etilenadiamina (EDTA); asam
poliaminokarboksilat-polikarboksilat sintetis dan sejak 1950 telah menjadi salah satu andalan
untuk pengobatan memimpin anak keracunan [12]. Obat telah diklaim bermanfaat dalam
penyakit vaskular sejak 1955. Hal ini diyakini bahwa terapi khelasi dapat mengubah morfologi
plak dan volume, atau memperbaiki fungsi endotel, dan menyarankan bahwa mungkin
menggantikan bypass arteri koroner rancangan operasi [13]. Beberapa teori telah diajukan untuk
mendukung terakhir terutama berfokus pada kalsium khelasi. EDTA dikatakan bekerja dalam
kondisi pembuluh darah baik dengan menghilangkan kalsium ditemukan dalam plak lemak baik
secara langsung melalui efek khelasi atau bergantian dengan merangsang pelepasan hormon
yang pada gilirannya menyebabkan penghapusan kalsium atau menurunkan kadar kolesterol.
Teori lain menunjukkan bahwa terapi EDTA dapat mengurangi cedera oksidatif stres dan
peradangan pada dinding pembuluh darah.

Meskipun sejumlah uji coba yang dilakukan menunjukkan utilitas CaNa2EDTA penyakit jantung
koroner, bukti dengan tidak adanya uji coba terkontrol ini tidak meyakinkan. Mengingat laporan
di mana perbaikan gejala telah sebanding dengan efek plasebo dan risiko yang terkait dengan
terapi, telah menghadapi kritik [15]. The American Heart Association telah menyatakan bahwa
"tidak ada, terkontrol, diterbitkan studi ilmiah yang memadai dengan menggunakan metodologi
ilmiah saat ini disetujui untuk mendukung terapi ini untuk penyakit jantung koroner.
Menggunakan bentuk pengobatan yang belum terbukti untuk penyakit jantung koroner dapat
menghilangkan pasien manfaat mapan dari banyak metode berharga lainnya untuk mengobati
penyakit ini "[13,16] untuk program untuk menilai strategi pengobatan alternatif untuk mencapai
kesehatan jantung (PATCH) peneliti juga menyimpulkan setelah uji coba terkontrol secara acak
dengan 84 pasien bahwa tidak ada bukti untuk mendukung efek menguntungkan dari terapi
khelasi kalsium dengan EDTA pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, angina stabil dan
tes treadmill yang positif untuk iskemia. Lain sub-studi di bawah PATCH menolak manfaat yang
diusulkan dari EDTA dalam kombinasi dengan vitamin untuk meningkatkan gangguan
tergantung endotelium arteri brakialis flow-mediated vasodilatasi pada pasien dengan penyakit
arteri koroner . api uji klinis baru-baru ini semua acak telah kurang bertenaga dan NCCAM dan
National Heart, Lung, and Blood Institute meluncurkan Percobaan untuk Menilai Chelation
Therapy (kebijaksanaan). Kebijaksanaan adalah yang pertama terbesar, studi multicenter untuk
menilai keamanan dan kemanjuran terapi khelasi EDTA untuk pasien dengan penyakit arteri
koroner. , Percobaan double-blind placebo-controlled ini telah mulai merekrut peserta, bertujuan
2372 ukuran sampel, usia 50 tahun dengan infark miokard sebelum menguji apakah terapi
khelasi EDTA, terapi vitamin A dosis tinggi, atau keduanya efektif dalam pencegahan sekunder.
Penelitian ini dimulai pada tahun 2003 dan diperkirakan akan selesai dalam 5 tahun [14].
Namun, uji coba sedang berlangsung dan hasil yang konklusif tidak diharapkan sebelum Juni
2012.

CaNa2EDTA dapat berharga untuk pengobatan keracunan oleh logam yang memiliki afinitas
yang lebih tinggi untuk chelating agen daripada Ca2+. Keberhasilan penggunaan CaNa2EDTA
dalam pengobatan keracunan timbal ini disebabkan, sebagian, dengan kapasitas memimpin untuk
menggantikan kalsium dari khelat tersebut. Awalnya EDTA diperkenalkan sebagai natrium
garam (NaEDTA) yang bila diberikan secara in vivo menghasilkan ekskresi kalsium yang
mengarah ke hipokalsemia dengan risiko tetani karena pembentukan kompleks kalsium-nya.
Untuk mengatasi bahaya ini, CaNa2EDTA diperkenalkan untuk pengobatan keracunan timah.
The Pb-EDTA kompleks memiliki stabilitas tinggi yang konstan sehingga CaNa2EDTA
ditemukan memimpin chelate dari cairan tubuh, buang air PbNa2EDTA meninggalkan Ca
belakang.

CaNa2EDTA kurang diserap di saluran pencernaan (<5%) sehingga hanya dapat dikelola oleh
parenteral rute. Intravena ini hasil obat dalam penyerapan yang baik tetapi sangat menyakitkan di
tempat suntikan. Oleh karena itu injeksi intravena dapat diberikan baik dengan cara pengenceran
di 5% dekstrosa atau salin (iv infus) [12]. CaNa2EDTA didistribusikan terutama di cairan
ekstraselular, yang membatasi kemampuannya untuk chelate keluar logam dari dalam sel. Yang
terakhir juga berkontribusi terhadap salah satu kelemahan utama yang mendistribusikan kembali
memimpin dari jaringan lain ke otak. Pelaporan yang sama, Flora et al. [18] dianjurkan
menghindari penggunaan CaNa2EDTA untuk tes mobilisasi timbal pada anak-anak. Disarankan
bahwa CaNa2EDTA bila diberikan pada hewan kronis terkena untuk memimpin, memobilisasi
logam disimpan dalam jaringan keras untuk khelasi. Ini beredar memimpin kemudian
memungkinkan dikerahkan untuk mendistribusikan di jaringan lunak seperti otak dan hati untuk
mencapai keseimbangan. CaNa2EDTA tidak signifikan dimetabolisme dan diekskresikan cepat
oleh filtrasi glomerulus, seluruhnya tidak berubah dalam urin, 50% dari yang muncul dalam
waktu satu jam [2]. Obat menunjukkan waktu paruh eliminasi 1,4-3 jam pada orang dewasa dan
sepenuhnya diekskresikan dalam waktu 24 jam.

Risiko yang terkait dengan terapi CaNa2EDTA yang substansial, termasuk kegagalan ginjal,
aritmia, tetani, hipokalsemia, hipotensi, depresi sumsum tulang, waktu perdarahan
berkepanjangan, kejang, pertahanan saluran pernapasan, dll [16]. Meskipun nefrotoksisitas oleh
CaNa2EDTA dosis MAA dan reversibel setelah penghentian terapi belum melebihi dosis harian
maksimal 75 mg / kg bisa berakibat fatal. Namun, ada juga laporan yang menyoroti keberhasilan
EDTA pada penyakit arteri ginjal kronis [19,20]. Efek samping lain mungkin termasuk
kelelahan, sakit kepala, demam, hidung tersumbat, lakrimasi, lesi mukokutan, glikosuria,
mialgia, hepatotoksisitas, peningkatan frekuensi kencing, hipotensi, perubahan abnormal pada
EKG dan gejala gastrointestinal [21]. Pengobatan jangka panjang dengan CaNa2EDTA
menghasilkan penipisan logam penting, terutama Zn, Cu dan Mn [22]. Telah dilaporkan bahwa
pemberian suplemen zinc selama dan setelah khelasi juga bermanfaat [23]. Meskipun seng
deplesi dengan terapi CaNa2EDTA adalah cepat reversibel oleh suplementasi zinc, itu dianggap
mekanisme kunci untuk efek teratogenik obat, terutama bila diberikan antara hari 11 sampai 14
pada dosis sebanding dengan manusia. Hal ini memungkinkan penggunaan EDTA sebagai alat
penelitian untuk mempelajari mekanisme dan peran seng molekul bergantung pada periode kritis
kehamilan. CaNa2EDTA memiliki nilai LD50 dari 16,4 mmol / kg pada tikus [12]. Obat ini
dikontraindikasikan pada kehamilan, penyakit ginjal aktif atau anuria, hepatitis, dan
hipersensitivitas terhadap tanpa gigi produk [21].
3.2. Kalsium Trisodium DTPA

Kalsium atau seng trisodium diethylenetriaminepentaacetate (CaNa3DTPA atau ZnNa3DTPA

masing-masing) telah digunakan untuk melawan plutonium dan elemen transuranic lain seperti
californium, amerisium, dan curium [24]. Obat ini efektif terhadap kobalt dan seng keracunan
pada model eksperimental [25,26]. Kemanjurannya terhadap keracunan kadmium akut
menjanjikan namun kurang efektif dibandingkan dengan carbodithioates [27,28].

Seperti CaNa2EDTA, CaNa3DTPA / ZaNa3DTPA kurang diserap di saluran pencernaan, dan

dengan demikian mereka parenteral diberikan dan didistribusikan secara ekstraseluler. Mereka
dapat diberikan oleh intravena atau intramuskular rute atau terhirup melalui nebulizer [24,29], di
mana mantan menyakitkan. CaNa3DTPA menunjukkan kelemahan diharapkan depleting Zn dari
sistem yang dapat diatasi dengan suplementasi atau menggunakan garam seng obat. Meskipun
kelemahan ini, meskipun CaNa3DTPA masih lebih disukai daripada bentuk Zn karena
kemanjurannya lebih tinggi, tidak dianjurkan untuk terapi jangka panjang. Meskipun
CaNa3DTPA ditoleransi dengan baik, beberapa efek samping dapat diamati, termasuk mual,
muntah, diare, menggigil, demam dan kram otot selama 24 jam pertama [29]. CaNa3DTPA
adalah teratogenik seperti CaNa2EDTA karena yang efek deplesi Zn dan Mn yang dikonfirmasi
oleh efek teratogenik ZnNa3DTPA dengan dosis 16 kali lebih rendah dari CaNa3DTPA. Jadi,
meskipun obat ini kontraindikasi selama kehamilan ZnNa3DTPA dapat secara hati-hati diberikan
jika tidak dapat dihindari. Kontraindikasi lainnya mencakup resep untuk anak-anak, pada pasien
dengan insufisiensi ginjal dan depresi sumsum tulang.

3.3. D-Penisilamin

D-Penisilamin (DPA; --metil sistein atau 3-merkapto-D-valin) adalah sulfhidril yang

mengandung asam amino dan produk degradasi penisilin. Hanya D-isomer digunakan karena L-
isomer menyebabkan neuritis optik. DPA digunakan terutama sebagai agen chelating toksisitas
logam berat yaitu. timbal, merkuri dan keracunan tembaga (penyakit Wilson).

DPA diabsorpsi dengan baik melalui saluran pencernaan dan dapat diberikan secara oral atau
dengan iv rute. Ini adalah sekitar 50% diserap secara lisan dan terutama mengikuti distribusi
ekstraseluler. Konsentrasi plasma puncak tercapai antara 1 dan 4 jam setelah pemberian oral.
Fraksi obat minimal under-pergi metabolisme hati untuk disulfida, dan sebagian besar obat ini
diekskresikan tidak berubah dalam urin. Eliminasi paruh berkisar dari 1 sampai lebih dari 7 jam.
Meskipun efek samping yang rendah telah dilaporkan, beberapa yang serius termasuk
trombositopenia dan leukocytopenia (insiden infeksi 5-15%), dan jarang anemia aplastik dapat
terjadi. Pengobatan DPA berkepanjangan dapat menyebabkan anoreksia, mual dan muntah.
Kegiatan ulcerogenic dari DPA pada tikus, yang mungkin melibatkan stimulasi histaminergic
(H1 dan H2) reseptor, telah dilaporkan [31]. Efek beracun lainnya dari DPA mencakup gangguan
gastrointestinal (10-30%), perubahan / hilangnya rasa (5-30%), rambut rontok (1-2%), dan
sebagian proteinuria (5-20%) [32]. Efek samping yang parah adalah fenomena autoimun seperti
pemfigus, DPA-induced lupus erythematosus, polymyositis / dermatomiositis, glomerulopathy
membran dan hipersensitivitas pneumonitis [32]. DPA adalah teratogen dikenal dengan baik dan
lathyrogen yang menyebabkan tulang, kulit dan kelainan paru [31]. Kontraindikasi yang paling
penting adalah pada pasien alergi terhadap penisilin dan dalam kasus-kasus insufisiensi ginjal.
Tugas pembantuan dari DPA untuk pasien yang menerima terapi emas, obat antimalaria atau
sitotoksik, fenil-butazone, atau oxyphenbutazone harus kontraindikasi karena dapat
menyebabkan efek samping yang lebih serius.

3.4. British Anti Lewisite (BAL)

2,3-Dimercaprol (BAL) adalah agen chelating tradisional yang dikembangkan oleh ahli biokimia
Inggris di Oxford University selama Perang Dunia II [33]. BAL memiliki 3 atom-karbon dengan
dua kelompok sulfhidril (-SH) dan kelompok hidroksil. Telah digunakan secara klinis sejak 1949
di arsenik, kadmium dan keracunan merkuri. Ini adalah, jelas, cairan tidak berwarna berminyak
dengan tajam, menyenangkan khas bau merkaptan. Ini mendetoksifikasi lewisite dengan
membentuk lima kompleks yang stabil beranggota dengan arsenik (Gambar 5). Pada manusia
dan model eksperimental, kemanjuran anekdot dari BAL telah terbukti paling efektif jika
diberikan segera setelah paparan. Selain mobilisasi cepat arsen dan merkuri dari tubuh,
menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam deposisi otak arsen dan merkuri senyawa
[34,35].

Gambar 5. Kimia reaksi lewisite dengan British Anti Lewisite (BAL) untuk memberikan
kompleks cincin 5- beranggota stabil.

Karena sifat berminyak nya, obat ini tidak diserap secara lisan dan administrasi BAL
membutuhkan injeksi intra-otot dalam yang sangat menyakitkan dan alergi. Ditemukan untuk
memobilisasi dan pindah menyebabkan otak, meningkatkan efek neurotoksik yang [36].
Meskipun pengobatan dengan dimercaprol meningkatkan ekskresi kadmium, ada peningkatan
seiring dalam konsentrasi kadmium ginjal, sehingga penggunaannya harus dihindari dalam
kasus-kasus keracunan kadmium. Obat ini memiliki waktu paruh pendek. Dengan demikian,
kelemahan utama dari UUPA meliputi:
1. indeks terapeutik rendah (margin kecil safety)
2. Kecenderungan untuk mendistribusikan arsenik ke otak dan testis
3. Kebutuhan (menyakitkan) injeksi intramuskular
4. bau tidak menyenangkan (telur busuk).
Efek samping umum lainnya termasuk demam, konjungtivitis (peradangan mata), lakrimasi
(robek), perasaan menyempit (dada, tungkai, rahang, perut), sakit kepala, parestesia (sensasi
kesemutan), tremor, mual, dan nyeri di tempat suntikan [37 ]. Komplikasi yang lebih serius
mungkin infeksi (abses) di tempat suntikan, kerusakan hati, tekanan darah tinggi dan detak
jantung, dan hemolisis (penghancuran sel darah merah) pada pasien dengan defisiensi fosfat
glukosa-6-(G6PD) [37].

3.5. Meso-2,3-Dimercaptosuccinic Acid (DMSA)

Sebuah turunan kimia dimercaprol yang telah mendapatkan perhatian lebih dan lebih, adalah
meso-2,3-dimercaptosuccinic asam (DMSA). DMSA adalah senyawa tiol (mengandung dua
sulfhidril, atau -SH, kelompok) dan analog dimercaprol (BAL). Itu 40 tahun yang lalu ketika
studi awal diidentifikasi DMSA sebagai penangkal efektif untuk keracunan logam berat.
Selanjutnya DMSA dipelajari selama lebih dari dua puluh tahun di Republik Rakyat Cina,
Jepang, dan Rusia sebelum para ilmuwan di Eropa dan Amerika Serikat "ditemukan" substansi
dan kegunaan potensinya dalam pertengahan 1970-an [38].

Sifat hidrofilik dari DMSA menyebabkan penyerapan yang cukup besar dalam saluran usus
gastro sehingga oral mungkin administrasi menciptakan keuntungan yang berbeda selama
bertahun BAL. Obat ini protein plasma 95% terikat, kemungkinan besar berdasarkan mengikat
salah satu kelompok sulfhidril untuk residu sistein pada albumin, meninggalkan -SH lain yang
tersedia untuk logam kelat [39]. DMSA memiliki jendela terapeutik yang besar dan adalah yang
paling beracun di antara senyawa dithiol [40]. Tidak ada kerugian yang signifikan dari logam
penting seperti seng, besi, kalsium dan magnesium yang diamati. Namun, metabolisme tembaga
dapat diubah pada manusia setelah pemberian DMSA [41]. Kekurangan utama yang terkait
dengan DMSA adalah distribusi ekstraseluler nya, karena tidak dapat melintasi membran sel.
Reaksi yang merugikan dari DMSA meliputi ketidaknyamanan pencernaan, reaksi kulit,
neutropenia ringan dan peningkatan enzim hati. Nilai LD50 dari garam natrium dari DMSA
adalah sekitar 3% lebih besar dari DMPS [38], pada tikus itu adalah: 2,4 untuk iv, 3,8 untuk im,
4,4 untuk ip, dan 8,5 gram / kg untuk rute oral.
 -Mercury yang terutama menyerap di paru-paru dan akhirnya akan didistribusikan ke
jaringan lunak.

- Metabolisme tembaga Perubahan chelation berikut dengan DMSA mungkin juga

berkontribusi terhadap redistribusi Hg dari jaringan lunak ke otak.

Banyak hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa pemberian DMSA meningkatkan ekskresi
merkuri kemih dan mengurangi darah dan jaringan konsentrasi merkuri [42-44]. Terapi khelasi
dengan DMSA harus dimulai segera setelah terpapar mencegah akumulasi dan menghindari
toksisitas. Studi pada hewan percobaan telah menunjukkan bahwa baik DMSA maupun lainnya
chelating atau memobilisasi agen mampu memperbaiki beban otak merkuri [45,46]. Pengobatan
dengan DMSA setelah terpapar merkuri anorganik menyebabkan elevasi peningkatan merkuri ke
akson motorik mungkin karena redistribusi merkuri, yang dimobilisasi dari jaringan non-saraf
(misalnya, ginjal dan hati) (Gambar 6) [46].

3.6. Sodium 2,3 Dimercaptopropane-l-sulfonat (DMPS)

Sodium 2,3-dimercaptopropane sulfonat (DMPS) adalah analog lain BAL. DMPS tidak dianggap
sebagai obat yang tepat terhadap toksisitas timbal. Sebuah studi percontohan DMPS dalam
memimpin keracunan anak-anak dengan Gersl dan rekan kerja menunjukkan efisiensi kurang
dari CaNa2 EDTA dan DMSA [47]. DMPS, meskipun dikenal efikasi cegah terhadap merkuri,
juga telah dilaporkan memiliki khasiat yang terbatas untuk mengobati memimpin dan keracunan
arsenik [18,48]. Obat ini terdaftar di Jerman untuk pengobatan merkuri keracunan, tetapi tidak
disetujui di Amerika Serikat, jadi kecuali izin khusus diberikan oleh US Food and Drug
Administration, merupakan pelanggaran hukum bagi dokter untuk menggunakannya di Amerika
Serikat, atau adalah halal bagi apotek untuk senyawa itu. Namun, DMPS sedang secara ilegal
digunakan oleh anggota industri kesehatan alternatif untuk mengobati orang yang diduga
menderita keracunan merkuri, paling sering diklaim karena amalgam tambalan gigi.

DMPS, menjadi hidrofilik di alam, terutama didistribusikan di ruang ekstraselular tetapi dapat
masuk sel dengan mekanisme transportasi tertentu. Dengan demikian, DMPS dikenal untuk
didistribusikan baik dalam ekstraseluler dan sampai batas kecil dalam ruang intraseluler [2].
DMPS tampaknya bio-transformasi pada manusia untuk asiklik dan siklik disulfida. Obat dan
metabolitnya cepat dieliminasi dari tubuh melalui ginjal. Penting untuk dicatat bahwa obat ini
tidak mendistribusikan arsenik, timbal, atau merkuri anorganik ke otak [49]. Tidak ada efek
samping utama setelah pemberian DMPS pada manusia atau hewan telah dilaporkan [49]. Efek
samping selama pengobatan dengan DMPS termasuk ketidaknyamanan pencernaan, reaksi kulit,
neutropenia ringan, dan peningkatan enzim hati. Beberapa pasien, terutama mereka dengan
gejala asma alergi, dapat mengembangkan hipersensitivitas terhadap DMPS [50]. Selanjutnya,
pemberian oral DMPS tidak merugikan mempengaruhi kehamilan terlambat, partus atau laktasi
pada tikus dewasa dan perkembangan janin dan bayi tampaknya tidak terpengaruh.

3.7. New DMSA Analoginya

Dikenal zat pengkelat The DMSA telah ditemukan memiliki efek samping yang lebih sedikit
dengan keberhasilan yang lebih besar. pengkelat properti logam berat dari DMSA adalah karena
kehadiran kelompok-kelompok thiol vicinal yang juga dapat bertindak sebagai scavenger radikal
oksigen dan dengan demikian menghambat peroksidasi lipid, memberikan keuntungan tambahan
pertempuran logam berat stres oksidatif yang disebabkan. Namun, sifat hidrofilik tidak
memungkinkan untuk melintasi membran sel. Baru-baru ini mengamati bahwa ester dari DMSA
mungkin penangkal yang lebih efektif untuk toksisitas logam berat. Sejumlah besar ester dari
DMSA telah disintesis bertujuan untuk mencapai khelasi dan transportasi efek yang optimal,
dibandingkan dengan DMSA. Ester ini terutama mono dan diester dari DMSA yang telah
dipelajari secara eksperimental dengan tujuan meningkatkan penyerapan jaringan agen chelating.
Dalam rangka untuk membuat senyawa-senyawa yang lebih lipofilik, panjang rantai karbon dari
DMSA induk meningkat dengan esterifikasi dikontrol dengan alkohol yang sesuai (metil, etil,
propil, isopropil, butil, isobutil, pentil, isopentil dan heksil) (Gambar 7). Ini juga telah
melaporkan bahwa mono ini dan diester memiliki lebih potensial dalam memobilisasi logam
berat dari jaringan pada tikus [51]. Walker et al. [51] mempelajari efek dari tujuh ester monoalkil
berbeda DMSA pada mobilisasi timbal pada tikus dan mengamati bahwa setelah dosis parenteral
tunggal DMSA chelator ada penurunan 52% dalam konsentrasi memimpin sementara dengan
monoesters pengurangan bervariasi dari 54% sampai 75%. Dalam sebagian besar laporan yang
diterbitkan, telah diamati bahwa analog DMSA mampu melintasi biomembranes dan lebih
efektif dalam mengurangi beban arsenik dalam intoksikasi akut dan sub-kronis. Studi-studi ini
juga telah menyarankan bahwa monoesters mungkin lebih disukai daripada DMSA diesters
karena keberhasilan mereka lebih tinggi terhadap keracunan arsenik dan toksisitas yang lebih
rendah.
3.7.1. Mono Isoamyl DMSA (MiADMSA)

Monoisoamyl DMSA was synthesized by controlled esterification of DMSA with isoamyl

alcohol. Controlled esterification made MiADMSA, a C5 branched chain alkyl monoester of
DMSA which was lipophilic in nature as compared to the parent DMSA. Chelation studies with
MiADMSA found it to be highly effective in reducing heavy metal burden from various organs
in heavy metal exposed animals [52,53].

MiADMSA adalah calon obat potensial yang masih dalam tahap perkembangan yang demikian,
profil farmakologis yang seluruh belum ditetapkan. Namun, penelitian sampai saat ini menyoroti
efikasi dan keamanan molekul baru dalam memimpin dan arsen toksisitas akut dan kronis pada
hewan percobaan. Hasilnya menunjukkan bahwa administrasi MiADMSA meningkatkan
aktivitas ALAD, memimpin spesifik toksisitas biomarker dalam semua kelompok usia dan
meningkatkan kadar GSH darah pada tikus muda. MiADMSA juga ditemukan mempotensiasi
sintesis MT di hati dan ginjal dan tingkat GSH dalam hati dan otak, secara signifikan
mengurangi tingkat GSSG dalam jaringan. MiADMSA mampu memobilisasi intraseluler terikat
kadmium [54] dan terlihat untuk menyediakan fungsi antioksidan dengan menghapus kadmium
dari situs reaksi oksidasi yang merusak. Kelompok sulfhidril yang berkurang dalam senyawa ini
juga dapat berpartisipasi dalam reaksi antioksidan dan propagasi mungkin menghambat
kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh kadmium. Terakhir Flora dan Mehta [55]
menyarankan pembalikan arsenik yang diinduksi dysfunctioning dengan pengobatan seiring
MiADMSA in vitro dan in vivo. Mempekerjakan spektroskopi IR mereka berpendapat bahwa
MiADMSA mengikat arsenik untuk membentuk aduk yang mencegah arsenik dari mengerahkan
efek toksik pada kedua model. Mehta dan Flora, [56] melaporkan untuk pertama kalinya
perbandingan peran dalam redistribusi logam agen chelating yang berbeda (tiga amino dan empat
chelators tiol) dari hepatotoksisitas dan stres oksidatif pada pengkelat diinduksi metallothionein
pada tikus. Interaksi MiADMSA dan DMSO dengan logam esensial adalah sama. MiADMSA
ditemukan aman pada tikus dewasa diikuti oleh tikus muda dan tua [57]. Kelompok kami
melaporkan untuk pertama kalinya data toksikologi dari MiADMSA, bila diberikan dalam tikus
jantan dan betina melalui lisan maupun intraperitoneal (ip) dengan rute (25, 50 dan 100 mg / kg
selama tiga minggu). Rute oral administrasi ditemukan lebih baik bila dibandingkan dengan ip
berdasarkan studi histopatologi jaringan hati dan ginjal rute. MiADMSA dipandang sedikit lebih
beracun dalam hal penurunan tembaga dan beberapa variabel biokimia dalam jaringan hati pada
wanita dibandingkan dengan tikus jantan [58,59]. Penelitian menyimpulkan bahwa pemberian
MiADMSA pada tikus betina yang bingung dengan efek samping dan mungkin memerlukan
kehati-hatian selama penggunaannya. Tidak ada tingkat efek samping yang diamati (NOAELs)
untuk toksisitas ibu dan perkembangan MiADMSA adalah 47,5 mg / kg dan 95 mg / kg / hari,
masing-masing, menunjukkan bahwa MiADMSA tidak akan menghasilkan perkembangan
toksisitas pada tikus dengan tidak adanya toksisitas ibu [60]. Mehta et al. [61] telah menyarankan
bahwa MiADMSA tidak berpengaruh pada panjang kehamilan, sampah-ukuran, rasio jenis
kelamin, kelangsungan hidup dan menyusui. Taubeneck et al. menunjukkan bahwa toksisitas
perkembangan DMSA dimediasi terutama melalui metabolisme tembaga terganggu dan ini
mungkin juga berlaku untuk MiADMSA. Hal ini melaporkan bahwa toksisitas DMSA dengan
LD50 dari 16 mmol / kg jauh lebih rendah dari toksisitas MiADMSA dengan LD50 dari 3 mmol
/ kg, tetapi lebih rendah dari BAL (1,1 mmol / kg).

3.7.2. Monomethyl DMSA (DMSA) dan Mono Cyclohexyl DMSA (Mch DMSA)

MmDMSA memiliki kelompok rantai metil lurus dan bercabang, sementara McAdams memiliki
rantai karbon siklik. Dengan demikian, mereka berdua memiliki karakteristik lipofilik yang lebih
baik dan mungkin menembus sel lebih mudah yang ekstrasel bertindak zat pengkelat seperti
DMSA. Kedua agen chelating aktif secara oral. Jones et al. [54] di mereka studi in vivo pada
tikus albino jantan terkena kadmium selama tujuh hari, mengamati bahwa pemberian MDMA
dan Mch DMSA menghasilkan penurunan yang signifikan pada seluruh tingkat kadmium tubuh.
Selanjutnya, ada redistribusi kadmium di otak diamati. Evaluasi in vivo dari monoesters ini
berasal dari alkohol yang lebih tinggi (C3-C6 monoesters) ternyata memiliki khasiat yang lebih
baik dibandingkan dengan monoesters berasal dari yang lebih rendah (C1-C2 monoesters) [54].
Kemampuan mereka untuk diberikan secara oral menunjukkan bahwa mereka mungkin memiliki
keuntungan yang cukup besar dalam pengobatan klinis toksisitas timbal namun; Studi ekstensif
lebih lanjut diperlukan untuk mencapai kesimpulan akhir.
3.8. Deferoxamine (DFO)

Deferoxamine adalah asam hydroxamic tri, siderophore disekresi oleh Streptomyces pilosus,
jamur. Zat pengkelat ini dikenal untuk afinitas pengikatan yang kuat untuk besi trivalen dan
kurang afinitas untuk logam lainnya sehingga agen chelating spesifik untuk penyakit besi terkait
seperti thalassemia mayor serta keracunan aluminium yang terkait dengan dialisis ginjal kronis.

Penyerapan DFO dalam saluran pencernaan rendah dan dengan demikian diberikan terutama
melalui injeksi intravena atau infus. Hal ini terutama didistribusikan ekstrasel dan protein yang
mengikat dalam plasma rendah (<10%). Hal Kompleks dengan besi dan diekskresikan dengan
cepat sebagai ferrioxamine, terutama melalui ginjal dan sepertiga kedalam empedu melalui
wajah. Dengan demikian, keberhasilan perusahaan juga ditentukan oleh produksi urine yang
memadai dan dapat difasilitasi oleh dialisis dalam kasus dysfunctioning. Obat ini umumnya
ditoleransi dengan beberapa kasus di mana efek samping termasuk mata dan pendengaran
toksisitas, infeksi bakteri dan jamur, perubahan dalam histologi darah, reaksi alergi dan kulit
selain beberapa melaporkan efek buruk pada paru-paru, ginjal dan sistem saraf [63]. Total dosis
intravena deferoxamine umumnya harus tidak melebihi 80 mg / kg / 24 jam. Rute intramuskular
administrasi tidak dianjurkan di negara-negara kejutan peredaran.

3.9. Deferiprone (L1)

Deferiprone (L1; CP20, 1,2-dimetil-3-hydroxypyridin-4-one) adalah chelator besi dan dianggap

sebagai alternatif yang cocok untuk deferoxamine dalam kelebihan zat besi trasfusional [64]. Hal
ini relatif lebih murah daripada deferoxamine. Studi klinis menunjukkan bahwa pemberian
gabungan deferoxamine dan deferiprone selama tiga hari per minggu sangat efektif dalam
depleting kelebihan zat besi disertai dengan peningkatan dalam fungsi jantung dalam transfusi
pasien thalassemia tergantung. Dapat dicatat bahwa deferoxamine dikenal untuk pembalikan
disfungsi jantung, dan deferiprone juga telah menunjukkan efek melindungi jantung. Ini
mungkin disebabkan pengurangan kelebihan zat besi Namun, mekanisme spesifik tidak jelas.
Selain itu, karena insiden yang lebih tinggi agranulositosis, pengobatan harus diawasi secara
ketat.

Keuntungan utama termasuk oral dan penyerapan cepat melalui saluran pencernaan. L1 terutama
diekskresikan oleh ginjal rute dan memiliki waktu paruh 47-134 menit. Dosis 75-100 mg / kg
berat badan / hari L1 telah dianggap efektif untuk menjaga keseimbangan besi yang stabil dan
untuk mengurangi kadar feritin serum dalam waktu satu tahun pengobatan pada pasien
thalassemic besi kelebihan beban. L1 dengan cepat diserap terutama dari perut dan mencapai
sirkulasi cepat. Namun, mereka mungkin kemungkinan interaksi makanan-obat atau faktor
lambung lain yang menunda penampilan obat dalam darah setelah pemberian oral. L1 terutama
dimetabolisme sebagai konjugat glukuronida dan dikeluarkan dari urine. Variasi luas dalam
metabolisme dan pembersihan L1 antara pasien telah diamati, yang terutama tergantung pada
kelebihan zat besi dan ketersediaan besi chelatable [66]. Efek samping yang dilaporkan utama
selama terapi deferiprone adalah artropati, gejala gastrointestinal, sakit kepala, dan defisiensi
zinc moderat. Efek samping ini biasanya terbalik pada pengurangan dosis atau penghentian obat.
Kecuali untuk gejala sendi yang parah di beberapa pasien, sebagian besar mata pelajaran dalam
uji klinis yang berbeda telah mampu melanjutkan terapi L1 untuk jangka panjang. Yang paling
parah, tapi jarang komplikasi administrasi berikut deferiprone adalah agranulositosis atau
neutropenia.

3.10. TETA

Trietilenatetramina atau trientine adalah obat pilihan untuk keracunan tembaga akut. Meskipun
saat ini ada kurang menggunakan peralatan tembaga, di zaman kuno penggunaan peralatan
tembaga dapat menyebabkan paparan luas untuk tembaga. Peningkatan ekskresi tembaga kemih
telah dilaporkan setelah pemberian TETA [2].

Biasanya TETA diberikan melalui rute oral tetapi penyerapannya relatif miskin, seperti yang
ditunjukkan oleh terlihat dari pemulihan diamati dalam urin dan caracass setelah pemberian dosis
oral C14-berlabel TETA. Dua metabolit utama TETA telah diidentifikasi, yaitu, N1-asetil
trietilenatetramina (MAT) dan N1, trietilenatetramina N10-diasetil (ITU). Mantan memainkan
peran penting dalam mekanisme molekul dengan yang TETA ekstrak tembaga dari sistem. The
5-18% dari TETA yang secara sistemik diserap dikatakan ekstensif dimetabolisme, dengan
mayoritas yang diekskresikan dalam urin sebagai metabolit (s) [67,68]. Penyakit Wilson ditandai
dengan gangguan dalam homeostasis tembaga yang diturunkan dan menyebabkan peningkatan
progresif akumulasi tembaga dan bahkan dapat berakibat fatal jika tidak diobati. Penyakit
Wilson awalnya diobati dengan DPA tapi TETA adalah chelator yang lebih baik dan ditemukan
untuk menjadi berpotensi bebas dari efek samping seperti yang DPA. Dosis yang dianjurkan
untuk mengobati pasien penyakit Wilson adalah 0,75-2 g / hari. LD50 oral untuk tikus untuk
TETA adalah 2,5 g / kg berat badan dan sangat dekat dengan dosis yang dianjurkan untuk
pengobatan penyakit Wilson.

3.11. Asam Nitrilotriacetic (NTA)

Asam Nitrilotriacetic (NTA, C6H9NO6), adalah asam karboksilat poliaminokarboksilat dan juga
digunakan sebagai zat pengkelat yang membentuk senyawa koordinasi (kelat) dengan ion logam
seperti Ca2 +, Cu2 + atau Fe3 +. Pemanfaatan NTA cukup mirip dengan EDTA. Namun,
berbeda dengan EDTA, NTA mudah biodegradable. NTA tersedia dalam dua bentuk, yang
merupakan turunan sodium (Na3NTA) dan besi lain (FeNTA). Kedua bentuk ini telah digunakan
sebagai bahan pengkelat.

NTA telah digunakan terbukti memiliki kemampuan untuk memobilisasi nikel dari otak, jantung,
ginjal dan hati tikus nikel beracun. Dalam studi banding dengan agen pengikat enam logam,
NTA sangat efektif dalam mendialisis keluar nikel dari fraksi subselular hati, ginjal dan darah
sel-sel pada tikus yang terkena nikel sulfat [70]. Selain mobilisasi nikel, dosis tunggal NTA telah
dicoba dalam penghapusan mangan dari berbagai organ dan plasma pada tikus. Hasil dari
penelitian ini menunjukkan bahwa NTA mengikat cepat ke Mn dan membentuk kompleks stabil
dan diffusible yang mengakibatkan ekskresi cepat Mn dari tikus [71]. Sejak NTA dianggap non-
mutagenik in vitro [72] mekanisme epigenetik diasumsikan, didasarkan pada kenyataan bahwa
ada ditopang sitotoksisitas transfer ion seng untuk saluran kemih [72]. Sel vakuolisasi terutama
tubulus proksimal merupakan lesi awal [73], diikuti oleh peluruhan, nekrosis / apoptosis, dan
proliferasi [74-76]. Dengan aplikasi kronis tingkat dosis tinggi, perubahan ini mengarah sebagai
kontinum untuk fokus hiperplastik, adenoma, dan adenokarsinoma [77]. Ini kemampuan kedua
NTA untuk membentuk tumor tidak dapat dikesampingkan. Studi namun telah menunjukkan
bahwa kemampuan pembentukan tumor kedua NTA sangat dengan rute dan dosis dependented.
Sementara FeNTA menyebabkan kelebihan zat besi dan peroksidasi lipid dalam sel dan
genotoksik [78,79], Na3NTA terutama mengikat seng dan kalsium, sehingga mengerahkan efek
racunnya [72].

4. Keterbatasan Chelation Therapy Current

Sebagian besar agen chelating saat ini digunakan memiliki efek samping yang serius [80].
Karena efek samping yang mungkin dan risiko yang terkait dengan chelators konvensional
digunakan telah disorot dalam bagian sebelumnya, keterbatasan mekanistik yang dibahas di sini.
CaNa2 EDTA adalah agen chelating umum yang Kompleks berbagai ion logam dan digunakan
secara klinis meskipun risiko yang terkait. CaNa2EDTA tidak dapat melewati membran sel dan
karena itu penggunaannya dibatasi dalam menghilangkan ion-ion logam dari kompleks mereka
di cairan ekstraselular. Demikian pula secara konvensional digunakan succimer, DMSA
meskipun dianggap lebih aman, itu saham pembatasan distribusi ekstraseluler. Yang terakhir
membuat obat yang efektif dalam kasus-kasus yang lambat, dosis rendah, keracunan logam
kronis (terutama memimpin dan arsen) sejak logam mencapai kompartemen selular di balik
hambatan fisiologis termasuk sawar darah otak. Salah satu contoh klasik seperti ditunjukkan
selama uji klinis yang dilakukan di Bangladesh di mana DMSA ditemukan tidak efektif pada
pasien kronis terkena arsenik [81]. Oleh karena itu, perhatian kesehatan lingkungan segera untuk
mengidentifikasi batasan agen chelating yang tersedia saat ini dan mengembangkan obat baru
yang lebih efektif dalam kasus rendah, paparan jangka panjang untuk logam beracun. Meskipun
pengobatan dengan DMSA dan DMPS telah menunjukkan efek samping yang lebih rendah,
kehilangan logam penting khususnya tembaga dan seng dapat dianggap sebagai salah satu
keterbatasan penting yang serius. Kekhususan untuk logam sasaran mungkin domain lain yang
perlu ditangani selama pengembangan obat baru. D-Penisilamin (DPA) menunjukkan kerugian
dari risiko yang mungkin menyebabkan reaksi anafilaksis di pasien alergi terhadap penisilin.
Juga penggunaan jangka panjang dari DPA dapat menyebabkan beberapa lesi kulit,
dermatomiositis, efek buruk pada kolagen, kekeringan, dll Kami telah merangkum bermanfaat
dan kelemahan yang terkait dengan terapi khelasi disajikan pada Gambar 8.
 Gambar 8. Manfaat dan kelemahan dari terapi khelasi.

Chelation

Kerugian
Manfaat - Redistribusi logam beracun
- Kerugian logam esensial
- Efektif terhadap - Tidak ada penghapusan
keracunan akut logam dari situs intraseluler
- Membentuk kompleks - Hepatotoksisitas dan
non-toksik nefrotoksisitas
- Hapus logam dari - Pemulihan klinis yang
jaringan lunak buruk
- Terapi oral tersedia - Efek pro-oksidan (TDAP)
Sakit kepala, mual, tekanan
darah meningkat

Pemeriksaan retrospektif berbagai penangkal mengungkapkan bahwa tidak ada kebulatan suara
global pendapat tentang kemanjuran rejimen pengobatan tertentu. Hal ini terutama disebabkan
oleh kondisi percobaan yang berbeda, protokol uji dan spesies hewan yang digunakan dalam
mengevaluasi berbagai penangkal. Adopsi pengobatan tertentu di suatu negara ditentukan oleh
berbagai faktor termasuk badan pengawas dan peraturan perundang-undangan. Juga, toksisitas
rejimen pengobatan tertentu diabaikan di negara tertentu di mana seperti di negara-negara lain itu
adalah alasan untuk penolakan. Keberhasilan pengobatan bergantung pada fakta bahwa: (i) itu
adalah cepat bertindak, (ii) memiliki setengah panjang dan rak kehidupan, (iii) memiliki efek
samping yang minimal dan (iv) memiliki kemudahan aplikasi.

Alasan untuk mencari penangkal yang lebih baru adalah bahwa: (i) tidak ada pra-pengobatan
yang efektif dan aman yang tersedia yang dapat dilembagakan sebagai tindakan pencegahan
terhadap kemungkinan paparan arsenik, (ii) perawatan disarankan memiliki keterbatasan serius
seperti efek samping atau kontraindikasi untuk berbagai kasus keracunan logam berat, (iii)
sebagian besar perawatan yang tersedia yang akan diberikan secara intravena oleh praktisi medis
dan dalam keadaan korban dapat resor untuk bantuan diri, (iv) tidak ada pengobatan oral yang
aman dan efektif yang tersedia dan (v) tidak ada obat penawar cepat bertindak tersedia yang
dapat segera menghapus logam beracun dari darah dan jaringan lunak. Dengan demikian jelas
dari atas bahwa sebagian besar chelators konvensional terganggu dengan banyak efek samping
dan kekurangan dan tidak ada pengobatan yang aman dan efektif yang tersedia untuk keracunan
logam berat.

5. Strategi Baru: Terapi Kombinasi

Sebuah tren baru dalam terapi khelasi adalah dengan menggunakan dua chelators struktural
berbeda (Tabel 2). Konsep terapi kombinasi terletak pada kenyataan bahwa dua obat yang
diresepkan akan bertindak melalui mekanisme yang berbeda tindakan, sehingga mengakibatkan
efek tambahan, atau kadang-kadang mereka dapat mendukung modus sama lain tindakan yang
mengarah ke sinergisme. Ide untuk menggunakan pengobatan gabungan didasarkan pada asumsi
bahwa berbagai agen chelating cenderung memobilisasi logam beracun dari kompartemen
jaringan yang berbeda dan hasil karena itu lebih baik bisa diharapkan [18,82]. Terapi kombinasi
adalah sebuah pendekatan untuk memastikan mobilisasi ditingkatkan logam dari tubuh,
pengurangan dosis potensial chelators beracun, dan tidak ada redistribusi logam beracun dari
satu organ ke berikut lain paparan logam kronis [18,83-85]. Mekanisme Prinsip di balik
pemberian dua agen chelating struktural berbeda adalah diilustrasikan pada Gambar 9. Flora et
al. [18] mengamati bahwa pemberian gabungan DMSA dan CaNa2EDTA terhadap kronis
menyebabkan keracunan timbal dari eliminasi lebih jelas timbal dan lebih baik dalam memimpin
pemulihan diubah variabel biokimia sensitif selain ada redistribusi menyebabkan organ lainnya,
sudah diketahui. Co-administrasi DMSA dan MiADMSA dosis rendah (0,15 mmol / kg) adalah
yang paling efektif tidak hanya dalam mengurangi stres oksidatif arsenik-diinduksi tetapi juga
dalam depleting arsenik dari darah dan jaringan lunak dibandingkan dengan perawatan lain [86].

Mengobati hewan percobaan dengan MiADMSA bersama dengan DMSA, kita tidak hanya bisa
memastikan ditingkatkan arsenik penghapusan tetapi juga meminimalkan banyak efek samping
yang serius, yang mengarah ke keberhasilan terapi yang lebih baik dari chelators [87]. Karena
MiADMSA adalah lipofilik dapat chelate logam beracun intraseluler dan membuatnya dapat
diakses ekstrasel tersedia DMSA yang kemudian dapat memfasilitasi ekskresi cepat logam dari
tubuh. DMSA dan MiADMSA selain bertindak sebagai chelator logam juga dapat bertindak
sebagai antioksidan [88]. Kelompok-kelompok sulfhidril hadir dalam chelators ini dapat
berinteraksi dengan oksigen radikal bebas atau dengan produk peroksidasi lipid seperti
hidroperoksida lipid dan aldehida yang dihasilkan oleh logam berat sehingga mengurangi stres
oksidatif.
 Gambar 9. Efek menguntungkan dari terapi kombinasi.

Lipofilik
Terapi + lipofob
kombinasi
(Intraselular Logam)
(Penggabungan Dua (ekstraseluler
agen chelating Logam)
struktural
berbeda)

Lipofilik + lipofob
(Intraselular Logam) (ekstraseluler Logam)

Peningkatan decorporation logam

Pengurangan besarnya dosis
Redistribusi Lesser elemen penting

Selain itu, administrasi gabungan DMSA dan MiADMSA di kronis arsenik terkena hewan juga
dapat melindungi terhadap kerusakan DNA hati. Pengamatan ini sangat memperkuat
kemungkinan bahwa tugas pembantuan dari dua agen chelating tidak hanya memberikan khasiat
yang lebih baik dalam hal pemulihan dari stres oksidatif yang disebabkan arsenik tetapi juga
membantu dalam mengurangi dosis dari chelator yang berbahaya, sehingga meminimalkan efek
samping yang mungkin [87 ]. Dosis dikurangi agen chelating yang ditemukan untuk menjadi
bermanfaat terhadap toksisitas timbal, dengan khasiat yang optimal dalam variabel biokimia
berubah dan beban tubuh timbal [87]. Baru-baru ini telah dilaporkan bahwa pemberian gabungan
chelator thiol (MiADMSA) dan CaNa2EDTA menguntungkan terhadap toksisitas timbal kronis
dalam hal mengubah tingkat neurotransmitter, perubahan neurobehavioral, dan penanda
apoptosis [83]. Itu juga bermanfaat dalam mengurangi tubuh memimpin beban dan kematian sel
neuron [83]. Administrasi Gabungan DMSA dan MiADMSA telah ditemukan sangat efektif
dalam tidak hanya mengurangi beban memimpin tetapi juga menyediakan pemulihan klinis yang
lebih baik terutama di otak daripada monoterapi [89]. Dengan demikian, administrasi gabungan
DMSA dan MiADMSA direkomendasikan untuk mencapai efek optimal terapi khelasi. Gambar
10 menggambarkan efek dari paparan logam akut dan kronis dan berbagai langkah-langkah
pencegahan dan terapi terhadap hal itu.
 Gambar 10. akut dan gejala paparan kronis dari keracunan logam dan kemungkinan
langkah-langkah pencegahan dan terapi terhadap mereka.

6. Stres oksidatif di Logam Keracunan dan Peran Antioksidan

Arsenik adalah salah satu logam yang paling ekstensif dipelajari yang menginduksi ROS
generasi dan menghasilkan stres oksidatif. Hasil percobaan menunjukkan bahwa ion radikal
superoksida dan H2O2 diproduksi setelah terpapar arsenit di berbagai sistem selular [48,86,90].
Shi et al. [91] memberikan bukti bahwa arsenik menghasilkan radikal bebas yang menyebabkan
kerusakan sel dan kematian melalui aktivasi jalur sinyal oksidatif sensitif. ROS memainkan
peran penting dalam mengubah sinyal jalur transduksi dan faktor transkripsi regulasi. Sejumlah
laporan telah menunjukkan bahwa arsenik mempengaruhi faktor transkripsi baik oleh aktivasi
atau inaktivasi berbagai kaskade sinyal transduksi [92,93] Arsenik dikenal tidak hanya untuk
menghasilkan ROS, tetapi juga, oksida nitrat (NO ) radikal peroksil dimethylarsinic (CH3)
2AsOO dan juga dimethylarsinic radikal (CH3) 2As [94,95].

DNA oksidatif yang disebabkan oleh arsenik diamati baik secara in vivo [96] dan in vitro [97,98]
studi. Dalam sebuah studi oleh Schiller et al. [99] itu menunjukkan arsenit yang dapat
menghambat piruvat dehidrogenase (PDH) aktivitas melalui mengikat tiol vicinal baik enzim
murni dan ekstrak jaringan. Mekanisme toksisitas arsenit yang dilaporkan karena dampaknya
pada generasi radikal hidroksil [100]. Kadmium, tidak seperti logam berat lainnya tidak dapat
menghasilkan radikal bebas dengan sendirinya, namun laporan telah menunjukkan superoksida
radikal, radikal hidroksil dan nitrat oksida radikal dapat dihasilkan secara tidak langsung [101].
Watanabe et al. [102] menunjukkan generasi non-radikal hidrogen peroksida yang dengan
sendirinya menjadi sumber signifikan dari radikal bebas melalui kimia Fenton. Kadmium dapat
menggantikan besi dan tembaga dari sejumlah protein sitoplasma dan membran seperti feritin,
yang pada gilirannya akan melepaskan dan meningkatkan konsentrasi besi atau tembaga ion
terikat. Ion-ion ini bebas berpartisipasi dalam menyebabkan stres oksidatif melalui reaksi Fenton
[103-105]. Intoksikasi akut hewan dengan kadmium telah menunjukkan peningkatan aktivitas
enzim pertahanan antioksidan seperti tembaga-seng yang mengandung superoksida dismutase,
katalase, glutation peroksidase, glutation reduktase dan glutation-S-transferase [106].

Meskipun berbagai mekanisme telah diusulkan untuk efek racun dari Hg, tidak ada mekanisme
tunggal menjelaskan semua hasil patologis. Reaktivitas kimia logam menunjukkan bahwa stres
oksidatif mungkin terlibat dalam toksisitas Hg-diinduksi. GSH, antioksidan intraseluler utama,
terbukti habis dan memiliki gangguan fungsi di Hg toksisitas [107].

Stres oksidatif dapat dianggap sebagai salah satu mekanisme kontribusi utama dalam toksisitas
logam dan dengan demikian memberikan alasan yang kuat untuk termasuk antioksidan selama
terapi khelasi (Tabel 2). Suplementasi antioksidan dengan agen chelating telah ditemukan
bermanfaat dalam meningkatkan mobilisasi memimpin dan memberikan pemulihan variabel
biokimia diubah [108109]. Terapi Kombinasional dengan antioksidan seperti N-acetylcysteine
(NAC) [53], lipoic acid (LA) [109], melatonin [53], dan gossypin [110] telah menunjukkan janji
yang cukup besar dalam meningkatkan pemulihan klinis pada hewan model. MiADMSA sendiri
atau dalam kombinasi dengan captopril secara signifikan efektif dalam membalikkan memimpin
diinduksi apoptosis [111]. Kami mencatat pengaruh yang signifikan dari taurin dalam menipis
darah, hati, ginjal dan memimpin otak dan kadar arsenik, masing-masing, saat bersama-dikelola
dengan DMSA atau MiADMSA [112113]. Hal ini menunjukkan bahwa kapasitas antioksidan
taurin menjadi paling efektif bila diberikan bersama dengan chelators tiol atau taurin mungkin
memfasilitasi masuknya chelator ke situs intraseluler sehingga mengurangi konsentrasi arsenik.
NAC dikenal memiliki sifat logam-pengkhelat dan telah digunakan dalam beberapa kondisi
klinis [114]. Kelompok thiol hadir di NAC bertindak untuk mengurangi radikal bebas dan
menyediakan situs pengkhelat logam. Administrasi gabungan dari NAC dan pasca succimer
paparan arsenik menyebabkan omset yang signifikan dalam variabel indikasi stres oksidatif dan
penghapusan logam beracun (arsen) dari organ lunak [115]. Pande et al. [116] menyarankan
bahwa NAC dapat digunakan baik sebagai pencegahan maupun sebagai agen terapi bersama
dengan MiADMSA / DMSA dalam pencegahan atau pengobatan keracunan timbal pada tikus.
Tugas pembantuan dari vitamin C dan MiADMSA dalam mengurangi hati dan ginjal arsenik
beban mendukung pandangan bahwa vitamin C bertindak sebagai detoksifikasi agen dengan
membentuk kurang terionisasi tapi larut kompleks [108]. Baru-baru ini kami juga telah
melaporkan bahwa interaksi non-logam (fluoride) dengan metalloid (arsenik) juga menyebabkan
beberapa efek antagonis [117]. Lipoic mungkin juga memiliki kemampuan untuk mengganggu
penyerapan arsenik. Peran menguntungkan LA terhadap timbal [109] dan GaAs [118] toksisitas
dalam hal memimpin dan khelasi arsenik.

bentuk darah dan jaringan lunak juga telah dilaporkan. Baru-baru ini, pentingnya klinis obat
herbal telah menerima banyak perhatian (Tabel 2). Pengobatan kombinasi dengan chelator tiol
dan antioksidan alami Centella asiatica terbukti bermanfaat dalam pemulihan dari stres oksidatif
yang disebabkan timah, termasuk tingkat amina biogenik dan tubuh memimpin beban
dibandingkan dengan monoterapi [119].

Tabel 2. Strategi Terapi untuk mengatasi keterbatasan dalam terapi khelasi konvensional.
Administrasi C. asiatica selama khelasi diberikan efek lebih jelas, terutama dalam pemulihan
parameter stres oksidatif, menunjukkan bahwa dengan penghapusan timbal dari jaringan target,
antioksidan ini menyediakan pembalikan efektif dalam parameter yang berubah menunjukkan
stres oksidatif. Sejumlah penelitian telah dilaporkan di mana tugas pembantuan dari nutrisi
makanan seperti vitamin misalnya, tiamin [120], seorang yaitu logam penting. zinc [121122]
atau asam amino metionin seperti [123] dengan memimpin agen chelating banyak efek
menguntungkan seperti menyediakan pemulihan klinis yang lebih baik serta mobilisasi logam
berat. Suplementasi jejak logam telah ditemukan untuk menjadi lebih efektif jika diberikan
selama terapi khelasi dibandingkan dengan agen chelating saja [23124]. Besi, in vitro, adalah
chelator baik arsenik [125]. Suplementasi simultan seng ditemukan untuk secara efektif
membalikkan penghambatan seng sensitif enzim tergantung memimpin Alad pada tikus Wistar
jantan [126127]. Ketika zinc diberikan sebelum arsenik, ada penurunan konsentrasi arsenik di
beberapa bagian organisme tikus dewasa, memberikan kontribusi bagi penurunan toksisitas dari
logam [128]. Itu juga mapan bahwa biosintesis metallothionein dapat dipengaruhi oleh seng.
Peran suplemen zinc selama khelasi timbal [23] dan kadmium [129130] telah dilaporkan
memiliki banyak manfaat. Sebuah penghapusan lebih efektif arsenik hati dan pemulihan dalam
indeks biokimia arsenik sensitif setelah pemberian gabungan seng dan MiADMSA [124]
mungkin menawarkan jawaban terhadap masalah dibesarkan dengan MiADMSA monoterapi
[56,57]. Berbagai tren dalam terapi kombinasi dan aspek menguntungkan mereka telah diringkas
dalam Gambar 11.

Gambar 11. menunjukkan kemungkinan mekanisme yang terlibat untuk keberhasilan

terapi yang lebih baik dari terapi khelasi digabungkan dalam keracunan timbal / arsenik
menggunakan dua agen chelating yang berbeda.

Senyawa fenolik bertindak sebagai antioksidan dapat berfungsi sebagai terminator rantai radikal
bebas dan sebagai chelators ion logam redoks-aktif yang mampu mengkatalis lipid peroksidasi
[131]. Mishra dan Flora [132] juga melaporkan bahwa pengobatan dikombinasikan dengan
kuersetin dan MiADMSA tidak hanya mampu chelate arsenik dari sel tetapi juga memperbaiki
tingkat oksidan, yaitu, pengurangan efek toksik arsenik. Perawatan dikombinasikan dengan
MiADMSA + NAC dan MiADMSA + manitol yang efektif baik dari segi pemulihan parameter
stres oksidatif dan penurunan darah dan jaringan beban kadmium [133]. Perawatan ini
dikombinasikan juga efektif dalam sebagian mengoreksi cadmium disebabkan hilangnya hati dan
otak seng endogen. Telah dilaporkan bahwa co-pengobatan dengan NAC mengurangi
peroksidasi lipid dan mencegah Cd-induced hepatotoksisitas [134]. NAC selain mencegah
hepatotoksisitas dan mengurangi laju pelepasan CdMT dari hati, melindungi langsung dengan
membentuk kompleks dengan Cd [135], atau tidak langsung oleh radikal bebas [136] atau
dengan melayani sebagai donor sistein untuk GSH sintesis.

7. Rekomendasi Terapi untuk Heavy Metal Keracunan

Keracunan logam mungkin akut, sub akut atau kronis. Biasanya keracunan akut didefinisikan
dengan baik dan dapat diidentifikasi, dengan manifestasi yang cepat serius yang dapat dipulihkan
dengan perhatian medis segera. Namun, sub kronis yang dapat dikonversi ke toksisitas logam
kronis dapat didefinisikan sebagai sakit sakit umum dan tidak dapat diidentifikasi sebagai salah
sindrom klasik. Selain itu, toksisitas kronis mungkin reversibel atau ireversibel menyebabkan
memperlambat perkembangan manifestasi seperti kanker atau malformasi teratogenik setelah
periode laten. Pengobatan keracunan logam akut melibatkan perawatan medis darurat yang
mungkin tidak dijelaskan dalam tinjauan ini. Tinjauan ini akan mengikuti garis besar umum dan
khusus manajemen keracunan logam. Prinsip-prinsip dasar penawaran manajemen toksisitas
logam dengan langkah demi langkah protokol, untuk memudahkan pemahaman yang berikut
seperti di bawah:

(1) Pencegahan penyerapan logam lebih lanjut ke dalam sistem

(2) Penghapusan logam dari sirkulasi
(3) Inaktivasi logam bioavailable dalam sistem

Langkah 1 dan 2 yang lebih berlaku pada kasus keracunan logam akut dan langkah 3 lebih
mengarah ke sub toksisitas logam kronis atau menahun [137].

7.1. Pencegahan Logam lanjut Penyerapan dalam Sistem

Ukuran yang paling penting dan mendesak adalah untuk menghapus pasien dari paparan
tersebut. Logam beracun dapat diserap oleh berbagai rute paparan termasuk inhalasi, dermal atau
oral. Tergantung pada intensitas dan tingkat paparan perawatan lebih lanjut diputuskan. Dalam
kasus paparan logam setinggi uap Hg atau asap pekat Pb atau Sebagai gas, mencabut segera
pasien tidak hanya dari situs tetapi penghapusan pakaian, dekontaminasi kulit, mata, rambut dan
daerah sekitar diikuti oleh bantuan medis darurat mungkin diperlukan, sedangkan dalam kasus
eksposur kronis kerja, atau paparan akibat gaya hidup (rumah tangga, air minum yang
terkontaminasi, makanan, peralatan, dll) penghapusan dari paparan yang mungkin atau mungkin
tidak diikuti dengan terapi segera diperlukan. Sistem ekskresi normal dapat mengusir logam
untuk memberikan pemulihan bertahap dari toksisitas ringan. Dalam kasus menelan logam
beracun, kasus akut akan membutuhkan pengosongan perut dalam waktu empat jam menelan
logam, atau inaktivasi logam di perut lebih dari empat jam atau ketika pengosongan lambung
tidak mungkin. Berbagai penangkal Inactivating, termasuk arang aktif, susu, putih telur, natrium
bikarbonat, natrium atau magnesium sulfat, Prussian Blue, dll dapat digunakan untuk logam
tertentu yang tidak dibahas di sini.

7.2. Penghapusan Logam dari Sirkulasi

Setelah penyerapan logam ke dalam sirkulasi dalam kasus-kasus akut dapat dihilangkan dari
tubuh untuk menghindari distribusi lebih lanjut dan penetrasi pada jaringan; sehingga
mengurangi kerusakan serius. Teknik seperti mendorong diureses, modulasi pH urin untuk
ekskresi logam, mempekerjakan agen kompleks untuk meningkatkan ekskresi feses untuk logam
menjalani sirkulasi enterohepatik luas atau hemodialisis dapat digunakan.

Meskipun teknik ini suara menjanjikan ada penerapan dan efektivitas bervariasi tergantung pada
sifat fisikokimia logam, rute paparan, intensitas dan tingkat eksposur dan kondisi pasien.

7.3. Inaktivasi Logam Bioavailabilitas di Sistem

7.3.1. timbal

Manifestasi klinis toksisitas timbal disebut 'plumbism' dan telah dikenal sejak zaman kuno.
Anak-anak lebih rentan untuk memimpin paparan daripada orang dewasa karena frekuensi
tangan ke mulut aktivitas (pica), dan tingkat yang lebih tinggi dari penyerapan usus dan retensi.
Timbal dalam darah telah dilaporkan mengganggu jalur metabolik normal pada anak-anak pada
tingkat yang sangat rendah [138]. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit menetapkan
bahwa kegiatan pencegahan primer pada anak harus dimulai di tingkat timbal dalam darah
(BLL)> 10 ug / dL [139]. Timbal (Pb) mengikat sulfhidril dan komponen kelompok amida
enzim, mengubah konfigurasi mereka dan mengurangi kegiatan mereka. Hal ini juga dapat
bersaing dengan kation logam penting untuk situs mengikat, menghambat aktivitas enzim, atau
mengubah transportasi kation penting seperti kalsium [83]. Timbal menghasilkan berbagai efek,
terutama pada sistem haematopoietic, sistem saraf, dan ginjal. Timbal menghambat banyak
tahapan dalam sintesis hem jalur. Asam -aminolevulinic dehidratase (ALAD), yang,
mengkatalisis pembentukan porphobilinogn dari asam -aminolevulinic (ALA) dan
ferrochelatase, yang menggabungkan besi menjadi protoporfirin [140]. ALA dalam urin telah
digunakan selama bertahun-tahun sebagai indikator eksposur, penghambatan haematopoiesis
kalangan pekerja industri, dan diagnosis keracunan timbal [140141]. Ferrochelatase
mengkatalisis penggabungan besi ke dalam cincin porfirin. Sebagai hasil dari toksisitas timbal,
enzim dihambat dan seng menggantikan besi, dan konsentrasi seng protoporfirin meningkat
[142]. Target yang paling rentan keracunan timbal adalah sistem saraf. Timbal ensefalopati
jarang terjadi pada timbal dalam darah di bawah 100 mg / dL. Salah satu mekanisme yang
penting diketahui untuk memimpin diinduksi neurotoksisitas adalah gangguan metabolisme
kalsium. Stres oksidatif, kondisi yang menggambarkan produksi radikal oksigen melampaui
ambang batas untuk netralisasi antioksidan yang tepat, telah terlibat sebagai kondisi patologis
toksisitas timbal. Penelitian telah menunjukkan bahwa timbal menyebabkan stres oksidatif
dengan menginduksi generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dan melemahkan sistem pertahanan
antioksidan sel [143144]. Menipisnya cadangan utama sel 'sulfhidril tampaknya menjadi
mekanisme tidak langsung penting untuk stres oksidatif yang disebabkan oleh logam redoks-
aktif [145146].

Selain terapi suportif untuk memimpin terkena mata pelajaran, terapi khelasi dianjurkan dalam
kasus gejala atau di mana kadar timbal dalam darah yang tinggi (50-60 mg / dL) [12]. Dosis yang
dianjurkan dari CaNa2EDTA dewasa asimtomatik dan pasien anak dengan kadar timbal dalam
darah di bawah 70 ug / dL tetapi di atas 20 mg / dL adalah 1.000 mg / m2 / hari diberikan secara
intravena (iv) atau dengan intramuskular (im) dengan. Administrasi iv dari CaNa2EDTA harus
selalu sebagai infus selama 8-12 jam, di mana oleh im rute obat ini diberikan sebagai dua dosis
diberikan pada interval jam 8-12. Namun, pada pasien dengan kadar timbal dalam darah lebih
tinggi dari 70 mg / dL monoterapi dengan CaNa2EDTA mungkin sebenarnya memperburuk
gejala. Kasus-kasus ini harus menerima perlakuan kombinasi CaNa2EDTA dengan BAL.
Demikian pula, untuk memimpin ensefalopati pada bayi, segera iv CaNa2EDTA infus (1.500 mg
/ m2 / hari) adalah diberikan selama lima hari dan gratis BAL (450 mg / m2 / hari) dianjurkan
empat jam sebelum dan selama pengobatan CaNa2EDTA untuk menghindari memimpin
redistribusi otak. Meningkat terapi awal kemih memimpin ekskresi dan mengurangi beban timbal
dalam darah yang biasanya diikuti oleh rebound konsentrasi timbal darah tinggi pada chelation
penghentian. Hal ini terjadi berdasarkan redistribusi (mobilisasi) logam dari waduk seperti sistem
kerangka. Dengan demikian, setelah interval dua hari kursus kedua terapi yang diresepkan untuk
memungkinkan redistribusi timbal dan pengisian seng dan logam penting lainnya. Selanjutnya,
obat anticonvulsive (misalnya, Phenytoin) atau hyperosmotic (misalnya, Deksametason) terapi
dapat ditambahkan ke CaNa2EDTA infus jika diperlukan. CaNa2EDTA meskipun efektif tetapi
kontraindikasi pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Karena kompleks timbal-EDTA
diekskresikan oleh filtrasi glomerulus memperburuk kemungkinan gagal ginjal. Pada orang
dewasa dengan nefropati timah, CaNa2EDTA mungkin diresepkan pada dosis 500 mg / m2 pada
berbagai interval waktu selama lima hari yang dapat diulang setelah interval bulan tergantung
pada kadar kreatinin serum. Dimercaprol awalnya diresepkan sebagai monoterapi dengan dosis 4
mg / kg, im pada berbagai interval sampai tujuh hari. Hal ini tidak lagi digunakan karena efek
dan ketersediaan chelators aman seperti DMSA yang merugikan. Dalam kasus kurang berat
DMSA (30 mg / kg / hari) dapat dengan mudah diresepkan untuk pemberian oral dan efek
samping yang lebih sedikit. DMSA telah disetujui oleh US Food and Drug Administration (US
FDA) untuk pengobatan keracunan timbal pada anak-anak dengan tingkat timbal dalam darah 45
mg / dL. Keuntungan utama dari DMSA adalah bahwa, memimpin tidak didistribusikan ke otak
dan organ vital lainnya setelah terapi di tikus mabuk dengan memimpin [18,84]. Penelitian pada
hewan menunjukkan bahwa DMSA adalah chelator efektif memimpin terkonsentrasi di jaringan
lunak tetapi tidak dapat chelate memimpin dari tulang [142]. Ercal et al. [148] menunjukkan
bahwa memimpin diinduksi stres oksidatif menanggapi cukup untuk pengobatan dengan DMSA
disertai dengan penurunan kadar timbal dari darah dan jaringan lunak. DMSA karena antioksidan
dan memimpin chelator yang kuat telah terbukti menguras signifikan memimpin dari
hippocampus yang mengarah ke pemulihan stres oksidatif dan apoptosis yang disebabkan oleh
timbal [149]. DMSA mengikat dengan timah memanfaatkan SH kelompok. Meskipun D-
penisilamin juga berbagi keuntungan dari pemberian oral ketika diresepkan pada 250 mg
diberikan empat kali selama lima hari terapi atau 40 mg / kg / hari untuk terapi kronis; itu tidak
lagi digunakan untuk pengobatan intoksikasi timbal sebagai aman profil succimer tersedia [12].
Penting untuk dicatat bahwa dalam kasus-kasus keracunan timbal okupasi, terapi khelasi dengan
eksposur yang sedang berlangsung tidak pernah dianjurkan. Sebaliknya pasien sangat terkena
memimpin dapat dihapus dari situs tersebut dan kemudian hanya maka terapi khelasi harus
diberikan.

7.3.2. arsenikum
Arsenik terdaftar sebagai prioritas kontaminan tertinggi pada daftar prioritas ATSDR /
EPA zat berbahaya pada situs Superfund [150]. Sumber antropogenik utama arsenik dalam
lingkungan meliputi operasi peleburan dan arsenat tembaga dikrom, berbagai pestisida yang
digunakan tekanan mengobati kayu untuk keperluan konstruksi. Arsenik dapat ditularkan
tidak hanya dengan minum air, tetapi juga oleh kontak langsung dengan kulit dan rambut.
Hal ini juga dapat ditularkan melalui makanan biji-bijian dan kemungkinan mengirimkan
arsenik melalui musim panas (Boro) padi ditanam di lembah Bengal adalah masalah
perdebatan [151]. Tingginya kadar arsenik telah ditemukan di 10 negara berkembang,
termasuk India [152153]. Di Bangladesh, 57,5% dari populasi yang diteliti telah lesi kulit
yang disebabkan oleh keracunan arsenik (n = 1.630 orang dewasa) [154]. Toksisitas arsenik
terkait dengan berbagai gangguan hati, ginjal, saraf dan kulit. Pada paparan kronis diketahui
juga menghasilkan efek karsinogenik. Arsenik cepat dan luas terakumulasi dalam hati, di
mana ia menghambat oksidasi NAD-terkait piruvat atau -ketoglutarat. Hal ini terjadi
dengan kompleksasi trivalen arsenik dengan tiol vicinal diperlukan untuk oksidasi substrat
ini [115]. Perubahan dermatologis berikut keracunan arsenik kronis adalah fitur umum dan
diagnosis klinis awal sering didasarkan pada pigmentasi hiper, palmar dan keratosis surya.
Efek racun dari arsenik juga mencakup perubahan perilaku, kebingungan, dan kehilangan
memori. Paparan arsenik dalam air minum telah dikaitkan dengan penurunan fungsi
intelektual pada anak-anak. Arsenik diklasifikasikan sebagai kelompok 1 karsinogen bagi
manusia berdasarkan bukti epidemiologi yang kuat [155]. Daerah di Bangladesh dan India
dengan arsenikosis menunjukkan tingginya jumlah kasus tumor pada penduduk setempat
[156]. Mekanisme yang arsen menyebabkan kanker pada manusia tidak dipahami dengan
baik. Baru-baru ini in vivo menunjukkan bahwa bentuk alkohol arsenik dapat berfungsi
sebagai co-karsinogen atau promotor tumor [157158]. Salah satu mekanisme penting dari
gangguan arsenik diinduksi adalah kemampuannya untuk mengikat dengan kelompok
sulfhidril (-SH) molekul yang mengandung.

Dimercaprol, dengan dosis 3-4 mg / kg im setiap 4 sampai 12 jam dapat diikuti oleh
penisilamin selama empat hari, empat dosis terbagi dapat diberikan sampai maksimal 2 gram
/ hari. Succimer aur DMSA telah dicoba dengan sukses pada hewan serta dalam kasus
manusia keracunan arsenik [159]. DMSA juga berkhasiat terhadap toksisitas arsenik namun
USFDA telah menyetujui DMSA hanya untuk khelasi memimpin pada anak-anak. Kami
juga melaporkan penurunan yang signifikan dari arsenik dan pemulihan yang signifikan
dalam variabel biokimia berubah tikus kronis arsenik terkena [140]. Studi percobaan Namun
dalam double blind, acak terkontrol dilakukan pada beberapa pasien yang dipilih dari
arsenik yang terkena Bengal Barat (India) daerah dengan pemberian oral DMSA
menyarankan bahwa DMSA tidak efektif dalam memproduksi manfaat klinis dan biokimia
atau perbaikan histopatologi lesi kulit [160].

7.3.3. kadmium
Kadmium (Cd) adalah salah satu ion logam yang paling beracun dari lingkungan kita
dan ditemukan di udara, makanan dan air. Ion Cd diserap oleh sebagian besar
jaringan tubuh dan menjadi terkonsentrasi terutama di hati dan ginjal dan memiliki
biologis paruh panjang 11 hingga 20 tahun pada manusia [161]. Kadmium terdaftar
oleh US Environmental Protection Agency sebagai salah satu dari 126 polutan
prioritas. Karakteristik yang paling berbahaya dari kadmium adalah bahwa hal itu
terakumulasi sepanjang hidup. Paparan kronis untuk Cd menghasilkan disfungsi
ginjal, anemia, disfungsi hati, osteotoxicities, dan kanker pada beberapa organ,
berpotensi termasuk ginjal [162163]. Karena sifat karsinogenik yang, kadmium telah
diklasifikasikan sebagai # 1 kategori karsinogen manusia oleh Badan Internasional
untuk Penelitian Kanker, Lyon, Prancis [164]. Kadmium adalah karsinogen manusia
kuat dan telah dikaitkan dengan kanker paru-paru, prostat, pankreas, dan ginjal.
Kadmium dapat menyebabkan osteoporosis, anemia, emfisema non-hipertrofi,
ireversibel cedera saluran ginjal, eosinofilia, anosmia dan rinitis kronis.
Nefrotoksisitas Cd-diinduksi jelas yang paling penting dan penyakit yang paling
sering terjadi pada manusia sebagai akibat dari paparan kronis logam [165]. Berbagai
efek beracun yang disebabkan oleh kadmium dan logam berat lainnya dalam sistem
biologis mungkin disebabkan karena perubahan dalam sistem pertahanan antioksidan
[166]. Kerusakan oksidatif yang disebabkan kadmium telah ditunjukkan oleh
peroksidasi lipid meningkat dan menghambat enzim yang diperlukan untuk mencegah
kerusakan oksidatif seperti [167]. Telah disarankan bahwa Mekanisme toksisitas Cd
akut melibatkan penipisan glutathione dan kelompok sulfhidril protein-terikat,
sehingga meningkatkan produksi ROS seperti ion superoksida, hidrogen peroksida,
dan radikal hidroksil [168169]. ROS telah terlibat dalam nefrotoksisitas kronis Cd
[170], imunotoksisitas [171], dan karsinogenesis [172]. Inflamasi Cd-diinduksi dalam
hati adalah mekanisme penting untuk Cd-diinduksi stres oksidatif [173]. Mitokondria
adalah target penting toksisitas Cd [174]. Telah diusulkan bahwa Cd awalnya
mengikat tiol protein dalam membran mitokondria, mempengaruhi permeabilitas
transisi mitokondria, menghambat reaksi rantai pernapasan, dan kemudian
menghasilkan ROS [175]. Akumulasi kadmium dalam otak menyebabkan perubahan
perilaku, yang diperburuk pada tikus diberi makan dengan diet rendah protein [176].
Metallothionein (MT), rendah berat molekul, kaya sistein, protein logam-mengikat,
telah terbukti memainkan peran protektif dalam Cd-induced hepatotoksisitas dan
nefrotoksisitas [177].

Terapi khelasi efektif terhadap kadmium belum diidentifikasi, tetapi CaNa2EDTA

juga telah direkomendasikan tanpa manfaat klinis terbukti. Disarankan agar
CaNa2EDTA pada dosis 75 mg / kg / hari dalam 3-6 dosis terbagi selama lima hari
(dosis total per lima hari tidak melebihi lebih dari 500 mg / kg) dapat diresepkan
segera setelah paparan Cd. Karena penurunan kemanjuran terapi kadmium terjadi
 secara paralel dengan distribusi logam dalam jaringan. CaNa3DTPA, penangkal
efektif terhadap kobalt juga ditemukan efektif terhadap toksisitas kadmium akut.
Namun, kurang efektif dibandingkan dengan carbodithioates [27,28]. Biasa dosis
yang diterima secara luas dari CaNa3DTPA atau ZnNa3DTPA adalah 1 gram / hari
dalam dosis tunggal, dua sampai lima hari seminggu melalui im administrasi.
Berbagai analog carbodithioates termasuk dietil (De), dimetil (Dm), dan diisopropil
(Di) -dithiocarbamates (DTC) telah diteliti untuk keberhasilan khelasi mereka
terhadap toksisitas kadmium. Analog meskipun yang efektif tetapi menunjukkan
keberhasilan yang lebih besar dengan injeksi tertunda menunjukkan interaksi dengan
Cd-thionein (terikat Cd) daripada ion Cd gratis. Selanjutnya, terapi kombinasi
DeDTC dengan DTPA menyebabkan ekskresi peningkatan konsentrasi Cd dalam
urin. Disarankan bahwa DTPA bekerja langsung dengan DeDTC di kompleksasi Cd
mana DTPA memberikan kontribusi dalam peningkatan ekskresi kompleks
berdasarkan polaritas [167].

7.3.4. air raksa

Merkuri merupakan konstituen alami dari kerak bumi dan ditemukan dalam beberapa
bentuk kimia dan fisik. Dalam unsur (logam) bentuknya, itu ada dalam keadaan cair
pada suhu kamar dan mudah volatilizes pada suhu standar (0 C) dan tekanan (1 atm)
untuk membentuk uap merkuri. Dalam beberapa tahun terakhir, unsur merkuri telah
terbukti menjadi sumber potensial dari toksikosis pada anak-anak [178179]. Dalam
lingkungan, manusia dan hewan yang terkena berbagai bentuk kimia merkuri,
termasuk uap raksa (Hg), mercurous anorganik [Hg (I)], merkuri [Hg (II)] dan
senyawa merkuri organik. Unsur merkuri dapat dilepaskan dari restorasi amalgam
gigi [180] dan kemudian dapat dikonversi menjadi merkuri anorganik dalam tubuh
yang dapat terakumulasi dalam otak [181]. Uap merkuri metalik baik neurotoxicant
dan nephrotoxicant. Paparan tingkat signifikan logam merkuri dapat menyebabkan
neurologis, pernapasan, ginjal, reproduksi, kekebalan, kulit, dan berbagai efek lainnya
[182]. Mercurous dan ion merkuri menanamkan efek toksikologi mereka terutama
melalui interaksi molekul dengan kelompok sulfhidril pada berbagai molekul seperti
GSH, metallothionein (MT) dan albumin [183-187]. Mercurials telah dilaporkan
menyebabkan apoptosis pada neuron berbudaya; Namun, jalur pensinyalan yang
mengakibatkan kematian sel belum ditandai dengan baik. Telah dilaporkan bahwa
otot rangka merupakan deposito penting MeHg [188] dan sistem pertahanan
antioksidan aktif sel menyediakan mekanisme kompensasi untuk stres oksidatif
HgCl2 diinduksi. Namun, fenomena tersebut belum dilaporkan dalam neuron [189]
dan karenanya Hg menunjukkan efek yang lebih neurotoksik [106].

Dimercaprol dan D-penisilamin telah agen khelasi yang ditentukan terhadap

keracunan merkuri anorganik dan unsur. Pengobatan yang direkomendasikan
meliputi, dimercaprol pada 5 mg / kg dosis im untuk pasien bergejala tingkat tinggi
dan D-penisilamin pada 250 mg / kg secara oral untuk pasien tanpa gejala atau
membungkus paparan tingkat rendah. Analog hidrofilik BAL, DMPS, dan DMSA
telah berhasil diuji untuk pengobatan toksisitas oleh senyawa lincah [190]. DMPS
telah menunjukkan mobilisasi efektif merkuri dari ginjal dan mengurangi setengah
hidupnya biologis [191]. DMPS adalah obat pilihan untuk mengurangi beban
 alkylmercury dari tubuh termasuk otak [191]. Selanjutnya, DMPS adalah obat yang
disetujui di Jerman untuk pengobatan merkuri itu juga telah digunakan untuk tes
provokatif. Penting untuk dicatat bahwa BAL dapat kontraindikasi pada merkuri
organik (phenyl- dan alkylmercury) keracunan sebagai kompleks larut lipid yang
dibentuk oleh dapat meningkatkan distribusi merkuri ke dalam jaringan dan otak
sehingga lebih merugikan.

7.3.5. Besi
Besi merupakan mikronutrien penting yang digunakan dalam hampir setiap aspek
fungsi sel normal dan sangat penting untuk konservasi energi. Besi adalah
hepatotoxin terkenal. Besi yang berlebihan adalah kondisi kurang sering, tapi
kandungan zat besi jaringan telah dikaitkan dengan beberapa kondisi patologis,
termasuk hati dan jantung penyakit [193], kanker [194], gangguan neurodegenerative
[195], diabetes dan gangguan imunologi [196] . Fibrosis hati dan sirosis adalah hasil
utama dari kelebihan zat besi kronis serta berulang transfusi darah [197]. Keracunan
besi dengan demikian secara umum dibagi menjadi lima tahap klinis, toksisitas
gastrointestinal, syok sirkulasi, relatif stabil, hepatotoksisitas dan jaringan parut
gastrointestinal. Keracunan besi dikaitkan dengan hemochromatosis primer, asupan
zat besi yang tinggi dan transfusi darah sering. Stres oksidatif adalah kondisi umum
pada pasien hemodialisis [198], injeksi intravena besi periodik menjadi faktor yang
berkontribusi terhadap stres oksidatif. Saluran pencernaan adalah situs target utama,
yang terjadi tanpa toksisitas sistemik. Kepala situs toksisitas sistemik adalah jantung
sementara hati rentan karena, tidak seperti organ lain ia mampu kliring
nontransferrin-terikat besi [199]. Syok toksik adalah penyebab paling umum kematian
di keracunan besi. Pada tahap awal ini hipovolemik karena kerugian yang signifikan
dari darah dan cairan dari saluran pencernaan. Nekrosis hati adalah penyebab umum
kematian berikutnya. Konsentrasi serum lebih dari 500 mg / dL adalah indikator
laboratorium dianjurkan. Gejala umum termasuk muntah dalam 30 menit pertama
untuk beberapa jam, diikuti dengan sakit perut, diare, hiper-glikemia dan demam.

Pengobatan keracunan besi melibatkan dekontaminasi gastrointestinal, perawatan

dukungan dan administrasi agen chelating. Deferoxamine adalah chelator spesifik dan
paling ampuh untuk besi dan dikenal afinitas tinggi untuk bentuk besi (Fe3 +) tetapi
memiliki afinitas yang sangat rendah kalsium (Ca2 +). Deferoxamine perlu diberikan
baik melalui intramuskuler (90 mg untuk 1 g / kg) atau intravena dengan kecepatan
15 mg / kg / jam. Penyerapan gastrointestinal yang sangat rendah. Terlepas dari jalur
administrasi dosis harian tidak melebihi 6 g. Pasien harus dipantau secara hati-hati
untuk komplikasi gastrointestinal dan shock setelah pengobatan selesai. Deferiprone
Oral (1,2-dimetil-3-hydroxypyrid-4-one) telah terbukti seefektif sc desferioksamin
dalam penghapusan besi pada manusia dan memiliki profil toksisitas yang sama tetapi
berbeda dari desferioksamin di kedua hewan dan manusia [200]. Ada beberapa
perkembangan menggembirakan belakangan setelah deferiprone pengenalan dalam
kombinasi dengan deferoxamine [201]. Dosis Variabel deferiprone (50-120 mg / kg)
dan deferoxamine (20-60 mg / kg) telah digunakan untuk mencapai toko besi tubuh
yang rendah dan aman tetapi efek dari perawatan ini adalah variabel pada pasien.
Berbagai studi terbaru menunjukkan keamanan dan kemanjuran chelator besi lain
 baru, Deferasirox dalam mengurangi beban besi pada pasien besi-kelebihan beban.
Deferasirox, sebuah chelator lisan tridentate disetujui untuk kelebihan zat besi kronis
menawarkan alternatif yang nyaman, efektif dan menjanjikan untuk deferoxamine
[66]. Chelator ini mungkin menjadi perkembangan yang signifikan dalam pengobatan
kelebihan zat besi transfusional, karena kemampuannya untuk menyediakan cakupan
khelasi konstan dan potensi untuk meningkatkan kepatuhan [202].

8. Peran Antioksidan dalam chelation

Induksi spesies oksigen reaktif oleh logam dan penipisan berikutnya pertahanan sel antioksidan
dapat mengakibatkan terganggunya pro-oksidan / keseimbangan antioksidan dalam jaringan
[203]. Dalam hal bahwa stres oksidatif dapat sebagian terlibat dalam toksisitas logam, strategi
terapi untuk meningkatkan kapasitas antioksidan sel dapat membentengi pengobatan yang efektif
jangka panjang. Hal ini dapat dilakukan dengan baik mengurangi kemungkinan logam
berinteraksi dengan biomolekul kritis dan merangsang kerusakan oksidatif, atau dengan
menyarungkan sel pertahanan antioksidan endogen melalui suplementasi molekul antioksidan.
Meskipun banyak peneliti telah mengkonfirmasi logam diinduksi stres oksidatif, kegunaan
antioksidan bersama atau bersama dengan terapi khelasi belum pernah diteliti belum. Vitamin,
logam esensial atau asam amino suplemen selama terapi khelasi telah ditemukan untuk menjadi
bermanfaat dalam meningkatkan mobilisasi logam dan memberikan pemulihan dalam jumlah
variabel biokimia diubah [204-206]. Antioksidan ini (vitamin C dan E, asam -lipoic dll) ketika
diberikan baik sendiri atau dalam kombinasi dengan agen Chelating terbukti efektif dalam
memobilisasi logam dari lembut serta jaringan keras [203]. Peran penting logam berat kerusakan
oksidatif menyarankan mekanisme baru untuk masalah lama, apakah logam yang terlibat dalam
kerusakan oksidatif makromolekul biologis. Meskipun beberapa mekanisme telah diusulkan
untuk menjelaskan logam berat toksisitas yang diinduksi, tidak ada mekanisme telah belum
didefinisikan secara eksplisit. Tidak langsung bukti vivo keterlibatan oksidatif dalam logam
diinduksi pathotoxicity adalah ditunjukkan oleh pengentasan stres oksidatif dalam eritrosit
setelah pengobatan dengan thiol mengandung antioksidan terbukti, N-acetylcysteine dan
succimer di arsenik terkena tikus [115]. Selain peran mikronutrien dalam memodifikasi toksisitas
logam, komponen gizi juga dapat bertindak sebagai agen chelating sebagai gratis (adjuvant)
meningkatkan efektivitas dari chelator diketahui, atau dengan bertindak secara independen.

9. Kesimpulan

Logam di satu sisi berfungsi sebagai komponen penting dari fisiologi kesehatan yang normal
namun di sisi lain, dapat menyebabkan manifestasi beracun yang serius. Terapi khelasi telah
menjadi pengobatan andalan terhadap keracunan logam. Terapi khelasi Kompleks logam dan
memungkinkan penghapusan kelebihan atau beracun logam dari sistem rendering segera beracun
dan mengurangi efek akhir. Meskipun berbagai chelators logam sekarang tersedia untuk
chelation logam beracun, pengembangan molekul yang dapat dikategorikan di mana saja dekat
dengan chelator yang ideal jauh dari kenyataan. Kebanyakan chelators memiliki kelemahan
banyak efek samping, ketidak nyamanan mengikat dan administrasi non-spesifik. Dalam dunia
peningkatan paparan logam meskipun terapi khelasi adalah alat penting dalam memerangi belum
gangguan penyimpanan logam kurangnya uji klinis yang lebih besar masih menawarkan
kontroversi manfaat klinis terapi nya. Namun, meskipun semua kelemahan itu adalah penting
untuk memahami kebutuhan untuk molekul khelasi lebih spesifik dan canggih untuk tidak hanya
menyelesaikan keracunan terjawab seperti toksisitas kadmium tetapi juga untuk mencapai
pemulihan klinis lengkap dalam kasus gangguan logam lainnya. Selanjutnya, strategi terapi baru
harus diselidiki yang dapat memberikan hasil yang lebih baik terapi. Mempekerjakan terapi
kombinasi dengan lebih dari satu zat pengkelat dan atau resep antioksidan atau nutraceuticals
dapat lebih serius dianggap sebagai rekomendasi penting dari terapi khelasi.