Lihat diskusi, statistik, dan profil penulis untuk publikasi ini di: https://www.researchgate.

net/publication/236006801

Prodrug: Pendekatan yang lebih baik Drug Delivery

Artikel Desember 2012

KUTIPAN Dibaca

1 1495

3 penulis . termasuk:

Vimal Arora Vikram Lohar

Lancer Gratis Pharmaceuticals torrent

20 PUBLIKASI 59 CITATIONS 12 PUBLIKASI 31 CITATIONS

MELIHAT PROFIL MELIHAT PROFIL

Semua konten berikut halaman ini diunggah oleh Vikram Lohar di 09 Maret tahun 2014.

Pengguna telah meminta peningkatan file yang didownload.

 International Journal of Research Farmasi
2012, Volume 4, Edisi 1, 15-21.
ISSN 0975-2366

Artikel Penelitian
Prodrug: Pendekatan yang lebih baik Drug Delivery Vikram

Lohar, * Sandeep Singhal, Vimal Arora.

Fakultas Pharamaceutical Sains, Universitas Nasional Jodhpur, Jodhpur (Raj.) India
* Penulis yang sesuai: E-mail lohar.vikram@gmail.com singhalsandeep87@yahoo.in Ph ada .: 07737596989
Diterima: 15/02/2011, Revisi: 15/03/2011, 25/03/2011
ABSTRAK
Prodrugs sebagai turunan kimia farmakologi aktif yang dapat digunakan untuk mengubah sifat physiochemical obat secara sementara atau untuk
meningkatkan kegunaan mereka dan untuk mengurangi toksisitas terkait. Sebuah prodrug yang senyawa yang terbentuk oleh modifikasi kimia dari senyawa
biologis aktif yang akan membebaskan senyawa aktif in vivo oleh proses enzimatik atau kimiawi. Dalam kedua penemuan obat dan pengembangan obat,
prodrugs telah menjadi alat yang didirikan untuk meningkatkan sifat fisikokimia, biofarmasi atau farmakokinetik agen farmakologis aktif yang mengatasi
hambatan untuk kegunaan obat ini. Untuk menggambarkan penerapan strategi prodrug, artikel ini menjelaskan kelompok-kelompok fungsional yang paling
umum yang setuju untuk desain prodrug, dan menyoroti contoh prodrugs yang baik diluncurkan atau sedang menjalani percobaan manusia, strategi
dieksplorasi sampai saat ini untuk situs pengiriman obat selektif, termasuk CNS, Hati, Ginjal ditargetkan pemberian obat, Antibodi berdasarkan penargetan,
menargetkan virus, penargetan Anti HIV, Colon menargetkan pengiriman obat dan novel pendekatan misalnya. prodrug sistem pengiriman dimasukkan
termasuk liposom, lipoprotein, emulsi dan nanopartikel lipid padat.

KATA KUNCI: Prodrug, pendekatan Novel, BBB, Colon ditargetkan pemberian obat

PENGANTAR
Banyak obat terapi memiliki sifat yang tidak diinginkan yang
mungkin menjadi farmakologi, farmasi, atau hambatan
farmakokinetik dalam aplikasi obat klinis. Di antara berbagai
pendekatan untuk meminimalkan
sifat obat yang tidak diinginkan sementara tetap mempertahankan
aktivitas terapeutik yang diinginkan, pendekatan kimia menggunakan
derivatisasi obat menawarkan mungkin fleksibilitas tertinggi dan telah
ditunjukkan sebagai sarana penting untuk meningkatkan khasiat obat.
Pendekatan prodrug, pendekatan kimia menggunakan derivatif
reversibel, dapat berguna dalam optimalisasi aplikasi klinis suatu obat.
Pada tahun 1958, Albert awalnya menciptakan prodrug istilah dan
menggunakannya untuk senyawa farmakologis aktif yang diubah oleh
sistem mamalia menjadi zat aktif dengan cara baik kimia atau
metabolisme [1]. Ini termasuk kedua senyawa yang dirancang untuk
menjalani transformasi untuk menghasilkan zat aktif dan mereka yang
ditemukan oleh serendipity untuk melakukannya. Kedua situasi
dibedakan oleh Harper, yang pada tahun 1959 memperkenalkan
latentiation obat istilah untuk merujuk ke obat-obatan yang secara
khusus dirancang untuk memerlukan bioaktivasi [2]. Jenis prodrug yang
akan diproduksi tergantung pada aspek tertentu dari kerja obat yang
memerlukan perbaikan dan jenis fungsi yang hadir dalam obat aktif [3].
Apa prodrug? Albert et al. Prodrugs digambarkan sebagai turunan
kimia farmakologi aktif yang dapat digunakan untuk mengubah sifat
physiochemical obat secara sementara atau untuk meningkatkan
kegunaan mereka dan untuk mengurangi toksisitas terkait. Sebuah
prodrug yang senyawa yang terbentuk oleh modifikasi kimia dari
senyawa biologis aktif yang akan librate senyawa aktif in vivo oleh
proses enzimatik atau kimiawi. Mereka juga telah disebut obat
latentiated, derivatif bioreversible dan biolabile konjugat obat-operator
[4-13]
persyaratan ideal prodrugs: Sebuah prodrug yang ideal harus memenuhi
persyaratan sebagai berikut:
Ini harus aktif atau kurang aktif daripada senyawa induk.
Keterkaitan antara obat dan operator harus dibelah in vivo. Molekul
pembawa dirilis in vivo harus tidak beracun. Fragmen metabolik
pembawa molekul selain obat harus tidak beracun. Saya t
seharusnya tidak
aktivitas farmakologi intrinsik yang berarti tidak harus mengubah
konfigurasi reseptor yang diperlukan untuk
respon farmakologi [14].
Karakteristik prodrugs
Hal ini dapat diidentifikasi oleh ikatan kovalen antara molekul
obat dan promoiety (kelompok carrier) .Prodrug kurang bentuk aktif
atau tidak aktif dari prodrug drug.The harus siap diangkut ke lokasi
aksi. Ini adalah bentuk modifikasi biologis reversibel dari promoiety
orangtua drug.The setelah rilis obat tidak harus menunjukkan efek
toksik, juga tidak harus menghasilkan tindakan farmakologis yang
[15].
KLASIFIKASI prodrugs
A.Depending pada konstitusi, lipofilisitas, metode bioaktivasi dan
katalis yang terlibat dalam bioaktivasi:
Prodrugs diklasifikasikan ke dalam dua kategori: 1. Carrier- Linked
prodrugs: Berisi obat aktif terkait dengan bagian transportasi (promoeity)
yang sebagian besar lipofilik di alam dan dihapus secara enzimatik.
Tergantung pada operator yang digunakan tersebut lebih lanjut dapat
diklasifikasikan menjadi: Bipartate - prodrugs ini terdiri dari satu
pembawa melekat pada zat aktif atau obat. Tripartate - Dalam prodrugs
ini, obat aktif terkait dengan bagian pembawa melalui kelompok spacer
atau konektor. reksa - Ini cosist dua aktif secara farmakologi, agen
biasanya sinergis digabungkan bersama untuk membentuk satu molekul
sehingga setiap bertindak sebagai pembawa untuk Benorylate other.eg
adalah prodrug saling NSAID aspirin dan parasetamol. 2. Bioprecursors:
atau prekursor metabolik (prodrug) diperoleh dengan modifikasi kimia
dari obat aktif tetapi tidak mengandung caarier a. jenis seperti prodrug
memiliki hampir

IJPR | Januari-Maret | 15
 Lohar et al / International Journal of Pharmaceutical Research 4 (1) 15-21

lipophilicity sama dengan obat induk bioactivated umumnya dengan biotransformasi cairan tubuh ekstraseluler ( misalnya, etoposid fosfat, valganciclovir,
redoks. misalnya Amine mendapatkan teroksidasi menjadi COOH, untuk membayar fosamprenavir) [22]
obat-obatan aktif [16, 17].
DESAIN DAN PENGEMBANGAN prodrug
Tabel 1: Hambatan Obat Kegunaan dan Tujuan Sesuai dari Banyak keberhasilan telah tercatat dalam desain prodrug dan berbagai
prodrug Desain. hambatan macam senyawa seperti telah membuktikan nilai terapi mereka. desain
Untuk Obat Tujuan Of prodrug Desain prodrug bertujuan mengatasi sejumlah hambatan untuk kegunaan obat
Kegunaan ini. Tujuan utama dari desain prodrug berasal dari
hambatan farmasi tujuan farmasi pertimbangan-pertimbangan ini dan juga tercantum dalam Tabel 1.
stabilitas kimia tidak cukup, Beberapa complementory pandangan adderessing prodrugs yaitu:
Poor kelarutan rasa peningkatan perumusan klasifikasi kimia -a.their:
menyinggung atau Bau, Iritasi (misalnya, meningkat (I) Pembawa terkait prodrugs (ii)
atau sakit hydrosolubility) Bioprecursors b. mekanisme mereka aktivasi: (i)
Peningkatan bahan kimia Enzimatis (ii) Non c.their enzimatis tisu
stabilitas selektivitas: (i) Brain penargetan (ii) Liver penargetan (iii) Ginjal penargetan (iv)
Peningkatan sabar Tumor penargetan (v) Antibodi berdasarkan penargetan (vi) Penargetan virus (vii)
penerimaan dan Colon menargetkan pengiriman produksi kemungkinan metabolit beracun [21].
pemenuhan
hambatan tujuan
farmakokinetik farmakokinetik PERTIMBANGAN GROUP FUNGSIONAL UNTUK derivatisasi
rendah lisan penyerapan, Peningkatan bioavailabilitas, durasi prodrug DAN REAKSI
jelas presystemic berkepanjangan tindakan prodrug struktur untuk yang paling umum
metabolisme, durasi pendek fungsionalitas, seperti karboksilat, hidroksil, amina, fosfat / fosfonat
tindakan Peningkatan selektivitas organ dan karbonil kelompok, termasuk ester, karbonat, karbamat, amida,
distribusi yang tidak menguntungkan fosfat dan Oxime. Namun, berbagai, lebih jarang, kelompok
dalam tubuh fungsional lainnya telah diteliti sebagai struktur berpotensi berguna
hambatan tujuan dalam desain prodrug. Tiol, misalnya, bereaksi dengan cara yang
farmakodinamik farmakodinamik sama seperti alkohol dan dapat diderivatisasi untuk tioeter dan
kebisaan efek samping menurun thioesters. Amina dapat diderivatisasi menjadi basis imina. Beberapa
struktur prodrug khas untuk fungsi yang paling umum diberikan pada
klasifikasi B. Kimia Gambar. II
Chemiclly prodrugs dapat dikategorikan ke dalam kelas berikut: a) Ester
prodrug: Dengan esterifikasi cocok molekul yang mengandung asam atau
gugus hidroksil karboksilat, adalah mungkin untuk mencapai derivatif Reaksi melibatkan selama desain prodrug

dengan hampir semua yang diinginkan hidrofobik, lipophilicity, dan in vivo kewajiban. Begitu banyak faktor biologis dapat mempengaruhi reaksi enzimatik

Contoh prodrugs ester termasuk bacampicillin, pivampicillin, pivmecillinam bahwa antarspesies dan antar yang dihasilkan

dan cefuroxime axetil Prednicarbate, candesartan cilexetil dll b) prodrug individu variabilitas merender desain prodrug
amina: Derivatisasi amina untuk memberikan amida belum banyak tidak dapat diandalkan dan kadang-kadang bahkan bermasalah. Untuk
digunakan sebagai prodrug karena stabilitas kimia tinggi amida dan menghindari kesulitan seperti, meningkatnya jumlah penelitian telah
kurangnya enzim amidase diperlukan untuk hidrolisis. Pendekatan yang diusulkan dan diteliti prodrugs diaktifkan dengan mekanisme murni
lebih umum adalah dengan menggunakan basis Mannich sebagai bentuk atau didominasi non-enzimatik. Prodrug jenis ini meliputi:
prodrug amina. Contoh: Hetacillin c) Azo prodrugs: (2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) metil ester basis Mannich oxazolidines ester
dengan rantai sisi dasar sterik mampu mengkatalisis ester hidrolisis
intramolekul dan amida menjalani intramolekul nukleofilik
Amina yang diderivatisasi untuk azo occasionally.Example linkage siklisasi-eliminasi.
prodrug: sulfasalazin prodrugs karbonil: fosforilasi lipidization
Karbonil fungsi seperti aldehid dan keton konversi ke prodrug belum esterifikasi pegylations [22-24].
menemukan utilitas klinis yang luas. Contoh: -Hexamine melepaskan
formaldehida dalam urin (pH asam), yang bertindak sebagai agen Kesulitan dalam desain prodrug

antibakteri [3, 14, 18-19]. Meminimalkan tidak ada itu. dari bertujuan calon. memaksimalkan
dieksplorasi ruang dari fisio bahan kimia atau
pharmacokineticproperties. Memperkecil itu tambahan
C. Klasifikasi Baru: Banyak agen terapeutik yang diproduksi dan sintetis jangkauan kerja Target fisio kimia profile.Reach farmakokinetik
diberikan dalam bentuk prodrug. Sebuah sistem klasifikasi baru untuk mendesak sasaran profile.Reach behaivior metabolisme di tingkat target
prodrugs diusulkan untuk memberikan informasi yang berguna tentang di tertentu aktivasi [23].
mana dalam tubuh prodrug sebuah diubah menjadi obat aktif. Dalam
sistem ini, prodrugs diklasifikasikan menjadi Tipe I atau Tipe II dan Limititions desain prodrug
masing-masing Subtipe IA, IB, IIA, IIB atau IIC berdasarkan situs mereka Bahkan jika desain prodrug saling telah terbukti sangat bermanfaat
konversi ke dalam bentuk obat aktif akhir. Untuk Tipe I prodrugs, konversi di mengatasi berbagai undesiarable
terjadi intraseluler ( misalnya, analog nukleosida antivirus, sifat obat, juga dapat memberikan sejumlah besar kesulitan yang
lebih baru terutama dalam penilaian farmakologi, farmakokinetik,
penurun lipid statin), sedangkan toksikologi dan
konversi prodrugs Tipe II terjadi ekstrasel, untuk contoh dalam cairan properties.One klinis masalah terbesar yang bisa timbul dalam desain
pencernaan, sirkulasi sistemik atau lainnya prodrug adalah toksisitas yang mungkin disebabkan Pembentukan ke-
metabolit tak terduga dari jumlah prodrug

16 | IJPR | Januari-Maret
 Lohar et al / International Journal of Pharmaceutical Research 4 (1) 15-21
yang mungkin beracun. Pembawa lembam dihasilkan berikut pembelahan
prodrug juga dapat berubah menjadi metabolit beracun. Selama tahap
aktivasi prodrug mungkin mengkonsumsi konstituen sel vital seperti
glutathione yang menyebabkan penurunan nya [23].
Tabel 2: prodrug dengan Peningkatan Taste
INDUK OBAT Prodrug DENGAN PENINGKATAN
RASA
kloramfenikol palmitat ESTER
CINDAMYCIN palmitat ESTER
sulfisoxazole ASETIL ESTER
triamsinolon diasetat ESTER
Prodrug INCORPORATED PENGIRIMAN SISTEM (NOVEL
PENDEKATAN)
Sistem pengiriman obat koloid bekerja sebagai pengiriman
terkendali dan berkelanjutan dengan melepaskan obat dikemas
sementara dalam sirkulasi atau setelah pengakuan oleh sel, sehingga
perlu bahwa sistem pengiriman harus berisi jumlah maksimum obat untuk
keberhasilan yang optimal. enkapsulasi tergantung pada sifat fisikokimia
yang sesuai dapat dimodifikasi dengan menghubungkan dengan
promoiety dan mengubah sebagai prodrug.
liposom
liposom yang terdiri dari lipid (terutama
fosfolipid) bilayer di mana antara lipid bilayer molekul air intervensi
yang hadir. Obat ini dimasukkan ke dalam baik kompartemen berair
atau di lapisan ganda lipid sebagai obat memiliki properti fisikokimia.
Pameran obat kurang hidrofobik
rendah
efisiensi penjeratan dan membuat mereka lebih hidrofobik oleh turunan
dari asam lemak, meningkatkan efisiensi jebakan dari sistem pengiriman
misalnya triamsinolon 21 palmitat (prodrug) menunjukkan efisiensi
penjeratan 85% dibandingkan dengan triamsinolon acetonite yang
memiliki efisiensi penjeratan 5%.
Liporotein
Lipoprotein adalah transporter endogen lipid dalam sirkulasi,
mereka adalah non lolos imunogenik pengakuan oleh sistem endotel
retikulo. komponen struktural mereka NeoHDL partikel yang terdiri dari
apolar trigliserida inti yang dikelilingi oleh fosfolipid monolayer di mana
apoprotein tertentu yang tertanam. Sejak apoprotein diperlukan untuk
pengakuan Low Density Lipoprotein sehingga obat harus ke bagian
lipid tetapi sebagian besar obat memiliki lipofilik tidak cukup sehingga
ada kebutuhan untuk mempersiapkan prodrug lipofilik.
Emulsi
Minyak dalam emulsi air digunakan sebagai pengiriman obat
berkelanjutan, dengan melewati ditargetkan makrofag dan penargetan aktif
dengan lampiran ligan, sehingga dalam hal ini lipophlicity obat yang
diperlukan untuk membuat minyak dalam emulsi air sebagai sistem
pengiriman berkelanjutan. misalnya esterifikasi fenolik 4 turunan hidroksi
dari etoposid digunakan sebagai prodrug lipofilik yang larut dalam emulsi
lipid di mana minyak kolesterol ester digunakan sebagai komponen minyak.
Padat Nano Partikel Lipid
Padat nanopartikel lipid terdiri dari lebur tinggi titik trigliserida
sebagai inti padat dan lapisan fosfolipid. Keuntungannya atas sistem lain
adalah penggunaan lipid alami dan penggabungan obat dalam inti
trigliserida yang mungkin berlaku untuk rilis yang berkepanjangan. Untuk
rilis yang berkepanjangan itu diinginkan untuk menggabungkan obat ke
dalam fase trigliserida emulsi. misalnya azidotimidin palmitat
ester prodrug penggabungan meningkat dibandingkan
dengan azidotimidin [25-26].
Tabel 3: prodrugs untuk Mengurangi Lambung Iritasi.
Prodrugs yang Menyebabkan Tidak ada
obat orang tua
Distress lambung
Asam salisilat Salsalat, Aspirin
Diethyl stilbestrol Fosfestrol
kanamisin kanamisin pamoat
fenilbutazon N-metil garam piperazine
asam nikotinat hudrazide asam nikotinat
oleandrin oleandrin asetat
APLIKASI
aplikasi Peningkatan farmasi rasa
Dua pendekatan dapat dimanfaatkan untuk mengatasi rasa tidak enak
obat. Pertama adalah pengurangan kelarutan obat dalam air liur dan yang lainnya
adalah untuk menurunkan afinitas obat terhadap reseptor rasa, sehingga
membuat kepahitan atau sifat pedas tak terlihat. 17 Contoh obat dengan
peningkatan rasa diberikan dalam Tabel 2.
Peningkatan bau
Bau obat tergantung pada tekanan uap-nya; cairan dengan tekanan
tinggi akan memiliki bau yang kuat. Etil merkaptan adalah salah satu obat
tersebut yang merupakan cairan berbau busuk dari Bp 35 . Hal ini,
berguna dalam pengobatan kusta, diubah menjadi ester ftalat nya,
diethyldithio-
isophthlate yang memiliki bp lebih tinggi dan kurang berbau. prodrug ini
dikelola dengan menggosok pada kulit. Setelah penyerapan, ester
dimetabolisme untuk obat induk oleh thioesterases [17].
Pengurangan GIT Iritasi
Meskipun penelitian intensif yang telah ditujukan pada pengembangan
NSAID, kegunaan klinis mereka masih dibatasi oleh efek samping GI
mereka seperti iritasi lambung, ulserasi, perdarahan, dan perforasi dan
dalam beberapa kasus dapat berkembang menjadi kondisi mengancam
kehidupan. Glycine metil ester konjugasi dari ketoprofen, dan histidin metil
ester konjugasi diklofenak, dan berbagai konjugat dari flurbiprofen dengan
asam amino seperti L-tryptophan, L-histidin, fenilalanin dan alanin sebagai
saling prodrugs dilaporkan memiliki kurang ulcerogenicity dengan baik anti
inflamasi / tindakan analgesik dibandingkan obat induknya. Emaxples dari
produgs dirancang untuk mengatasi masalah seperti tertekan lambung
diberikan dalam Tabel 3 [27-32].
Peningkatan Stabilitas Kimia
Sebuah obat dapat menggoyahkan baik selama kehidupan rak atau di
GIT ketika digunakan stabilitas secara lisan rak-hidup sangat penting dalam
kasus obat untuk infus. Desain prodrug dari agen tersebut juga merupakan
alternatif yang baik untuk meningkatkan stabilitas. Contoh dari ini adalah
obat neoplastik anti, azacytidine. Solusi dari obat ini adalah mudah
terhidrolisis tetapi prodrug bisulfat stabil degradasi seperti di
IJPR | Januari-Maret | 17
 Lohar et al / International Journal of Pharmaceutical Research 4 (1) 15-21
pH asam dan lebih larut dalam air dibandingkan dengan obat induk. prodrug
yang mengkonversi ke obat aktif pada pH fisiologis 7,4 [17].
Meningkatkan Penerimaan Pasien dan Kepatuhan
Salah satu alasan untuk kepatuhan pasien miskin, terutama dalam
kasus anak-anak, adalah kepahitan, keasaman atau sifat pedas obat. Dua
pendekatan dapat dimanfaatkan untuk mengatasi rasa tidak enak obat: 1)
Pengurangan kelarutan obat dalam air liur. 2) Turunkan afinitas obat terhadap
reseptor rasa. misalnya: Clindamycin memiliki rasa pahit, sehingga tidak
diterima dengan baik oleh anak-anak. Ditemukan bahwa dengan
meningkatkan panjang rantai dari 2-acylesters klindamisin, rasa meningkat
dari pahit dengan selera non pahit (Fosfat ester) [14].
Peningkatan encer larut
Banyak prodrugs larut dalam air untuk pengiriman obat oral
yang disempurnakan mencakup penambahan progroup terionisasi
untuk senyawa induk (seperti gugus fosfat), prodrugs fosfat oral
dibelah di perbatasan sikat usus oleh membran terikat alkali
fosfatase sesaat sebelum penyerapan pasif dari obat aktif melalui
membran usus, sehingga memberikan kekuatan pendorong
concentrational besar untuk penyerapan dalam lumen usus.
Tantangan untuk pengembangan prodrug fosfat lisan, terkait dengan
biokonversi miskin enzimatik (biasanya kelarutan air dari prodrug
fosfat ditingkatkan sedemikian rupa bahwa difusi pasif melalui
membran usus dicegah), pengendapan obat induk setelah enzimatik
belahan dada dalam lumen usus dan permeabilitas yang buruk dari
obat induk. Estramustine fosfat adalah prodrug fosfat ester dari
estramustine (Emcyt), yang diluncurkan pada pertengahan 1970-an
untuk pengobatan kanker prostat dan dipasarkan di kedua formulasi
injeksi dan oral. Setelah defosforilasi air
larut estramustine fosfat
estramustine, itu dimetabolisme untuk keton turunannya, estromustine.
metabolisme lebih lanjut dari estramustine dan estromustine menghasilkan
dua metabolit aktif,
estradiol dan estron. Jadi estramustine fosfat memiliki mekanisme
ganda tindakan, yaitu estramustine dan estromustine mengerahkan
sitotoksik (antimicrotubule) efek dan estradiol
dan estrone bertanggung jawab untuk
Kegiatan antigonadotropic. Setelah pemberian oral, fosfat
estramustine aku s cepat dikonversi untuk
estramustine di GItract, dan sekitar 75% dari obat ini diserap. The
biokonversi intravena estramustine fosfat untuk estramustine lebih
lambat dengan waktu paruh 1,3 jam dalam plasma [22, 33].
2) Aplikasi farmakokinetik
Peningkatan lipophilicity
Prodrugs adalah yang paling sering diterapkan untuk menutupi
kelompok polar dan terionisasi molekul obat dengan tujuan untuk
meningkatkan permeabilitas membran dan penyerapan oral. Oseltamivir
(Tamiflu) merupakan prodrug lisan aktif oseltamivir karboksilat, inhibitor
selektif neuramidase glikoprotein virus influenza A dan B dan telah
diusulkan untuk memiliki aktivitas antivirus juga terhadap virus H5N1
avian, virus yang bertanggung jawab untuk flu burung. Sebagai etil ester,
oseltamivir dengan cepat dan baik diserap dari GItract dan
meningkatkan bioavailabilitas oral oseltamivir karboksilat dari 5%
menjadi 79%. oseltamivir
18 | IJPR | Januari-Maret
mengalami biokonversi cepat untuk oseltamivir karboksilat kebanyakan
oleh carboxylesterase manusia 1 dan konsentrasi plasma maksimum
oseltamivir karboksilat tercapai dalam waktu 3 sampai 4 jam setelah
pemberian oral oseltamivir (eliminasi waktu paruh = 610 jam) [22, 34].
Prodrugs untuk durasi lama kerja obat
Meskipun berbagai formulasi farmasi sering digunakan untuk
memperpanjang durasi kerja obat, ada beberapa contoh di mana
prodrugs telah digunakan untuk tujuan ini. prodrugs sangat lipofilik dari
beberapa steroid (misalnya testosteron
nandrolone) dan neuroleptik (misalnya
fluphenazine, flupenthixol, dan haloperidol) adalah
perlahan dilepaskan dari tempat injeksi intramuskular dan hasilnya dalam
durasi berkepanjangan tindakan. Setelah dilepaskan dari tempat suntikan,
yang prodrugs biasanya cepat bioconverted, dalam banyak kasus tanpa
redaman tindakan terapi mereka. Sebagai contoh, timbulnya aksi
fluphenazine umumnya muncul antara 24 sampai 72 jam setelah injeksi
lipofilik decanoate ester prodrug nya, dan rilis sehingga bertahap terus
selama 1 sampai 8 minggu dengan durasi rata-rata 3 sampai 4 minggu
[14, 22] .
Operator dimediasi penyerapan
prodrugs ditargetkan terhadap membran tertentu
transporter dirancang untuk memiliki fitur struktural yang meniru
substrat alami dari transporter serapan endogen hadir pada epitel usus.
Target transporter tertentu sangat penting untuk obat yang baik
sehingga polar atau lebih menuduh bahwa mereka memiliki penyerapan
pasif diabaikan. transporter peptida tampaknya target menarik dalam
desain prodrug, karena mereka didistribusikan secara luas di seluruh
usus kecil dan menunjukkan kapasitas transportasi yang cukup tinggi
dan spesifisitas substrat yang luas. Valacyclovir (Valtrex) adalah
contoh wakil dari prodrug yang mengeksploitasi operator dimediasi
transportasi. Valacyclovir adalah L-valin asam amino ester prodrug lisan
asiklovir, agen antivirus digunakan untuk melawan virus herpes zoster.
Valacyclovir adalah substrat peptida transporter usus manusia
untuk
(HPEPT1), dan itu adalah cepat
diangkut di itu usus membran.
Biokonversi valacyclovir untuk acyclovir oleh valacyclovir hidrolase
(VACVase) efisien sebagai lebih dari 99% dari valacyclovir diubah
menjadi asiklovir. Bioavailabilitas asiklovir setelah pemberian oral
valacyclovir ditingkatkan dari 20% menjadi 54% dengan t max dari 2 jam
[22].
Prodrugs untuk meningkatkan pemberian intravena
Sedangkan contoh air dipasarkan prodrugs lisan larut jarang
terjadi, ada beberapa prodrugs sukses dengan sifat kelarutan
ditingkatkan untuk administrasi iv. Pendekatan yang paling umum
digunakan untuk meningkatkan kelarutan air dengan prodrugs adalah
untuk memperkenalkan terionisasi / promoiety kutub ke obat induk.
Sejumlah ester fosfat telah dikembangkan sebagai prodrugs larut
potensi air untuk administrasi iv dan kurang umum untuk lisan
administrasi Fosphenytoin (Cerebyx) adalah
fosfat ester prodrug fenitoin larut dalam air buruk untuk pengobatan
akut kejang, dan dapat digunakan baik iv atau intramuskular
administrasi. 22 Flukonazol adalah agen antijamur spektrum luas yang
aktif oleh kedua oral dan intravena untuk pengobatan infeksi
superfisial dan sistemik. Namun, formulasi IV yang tersedia adalah 2
mg / mL larutan encer dalam garam untuk infus. Prodrug
fosfluconazole adalah
 Lohar et al / International Journal of Pharmaceutical Research 4 (1) 15-21
dikembangkan untuk meningkatkan kelarutan obat induk untuk
produksi formulasi parenteral volume rendah, yang akan
memungkinkan akses ke administrasi bolus serta tinggi IV dosis.
Fosfluconazole adalah contoh yang unik dari prodrug fosfat dalam
saya tHasil dari langsung
fosforilasi dari alkohol tersier [34].
Prodrugs untuk pemberian topikal ditingkatkan
pemberian topikal obat mencakup semua membran eksternal,
meskipun okular dan pengiriman obat dermal adalah bentuk yang
paling banyak digunakan aplikasi prodrug topikal. Sifat fisikokimia yang
tidak menguntungkan dari molekul obat banyak menimbulkan
perembesan malang melintang di stratum korneum kulit atau
penghalang kornea dari jaringan intraokular. Fitur-fitur ini sering dapat
dicapai dengan pendekatan prodrug. Sebuah latanoprost analog
prostaglandin (Xalatan) merupakan kelas baru aktif agen hipotensi
okular untuk pengobatan glaukoma. Ini adalah ester prodrug lipofilik
isopropil yang
adalah cepat
dihidrolisis dalam jaringan mata untuk prostaglandin biologis aktif. Dalam
bentuk asam karboksilat yang, obat aktif buruk permeabel dan
menyebabkan iritasi sementara prodrug lipofilik mencapai penyerapan mata
ditingkatkan dan keamanan yang lebih baik [19, 34].
Prodrugs untuk situs pengiriman obat selektif
Situs pengiriman obat selektif adalah tujuan akhir dalam terapi obat.
selektivitas situs dapat dicapai dengan pengayaan obat pasif dalam organ,
melalui transporter dimediasi pengiriman, dengan aktivasi metabolik
selektif melalui enzim, dan dengan antigen penargetan. Misalnya CNS,
tumor dan penargetan hati dibahas lebih rinci di bawah.
CNS ditargetkan pemberian obat
Pergi ke ekstrem pada skala prekursor lipofilik, pilihan yang
mungkin untuk prodrugs CNS adalah kopling obat ke bagian lipid,
seperti asam lemak, gliserida atau
fosfolipid. Pendekatan prodrug seperti dieksplorasi untuk berbagai obat
yang mengandung asam, seperti levodopa, GABA, asam Niflumic,
valproate atau vigabatrin yang digabungkan untuk digliserida atau
digliserida dimodifikasi. Sementara peningkatan lipofilisitas dapat
meningkatkan gerakan melintasi BBB, juga cenderung meningkat
penyerapan ke jaringan lain, menyebabkan beban jaringan meningkat [36]
Levodopa (Dopar) dapat dianggap sebagai prodrug yang mencapai
pengiriman ditargetkan ke neuron dopaminergik sentral. Levodopa adalah
substrat untuk netral transporter asam amino (LAT1) menyatakan di BBB.
transporter serapan ini membawa levodopa ke jaringan otak, di mana
levopoda cepat dikonversi menjadi dopamine oleh enzim hanya hadir
dalam saraf. Setelah biokonversi itu, sebuah dopamin sangat hidrofilik
adalah
terperangkap ke dalam CNS, memungkinkan nya
efek farmakodinamik selektif dalam jaringan otak. Levodopa biasanya
diberikan bersama dengan perangkat inhibitor dopa dekarboksilase (DCI),
seperti carbidopa atau benserazide. Dengan demikian dekarboksilasi
perifer untuk dopamin, norepinefrin, dan epinefrin oleh dopa
dekarboksilase dapat dihindari yang mengarah ke risiko berkurang dari
yang tidak diinginkan efek samping kardiovaskular dan gastrointestinal
[22].
penargetan Colon
Prodrug kutub mengurangi penyerapan di perut dan usus sementara
selektif pembelahan oleh bakteri enzim hadir dalam usus besar untuk obat
yang lebih lipofilik berikut cepat
penyerapan melalui membran usus, sehingga menargetkan usus
dicapai, misalnya sulfasalazin yang dibentuk oleh kopling diazotisasi
sulphanilamide piridin dengan 5 amino asam salisilat (ASA). Pada
pemberian oral sulfasalazin utuh mencapai usus besar. The azo
reduktase terkait
dengan kolon mikroflora mengubah
sulfasalazin untuk entitas penyusunnya ini, spesies yang aktif 5-amino asam
salisilat (ASA) yang tersedia untuk penyerapan di usus besar, sementara
penyerapan precolonic bertanggung jawab untuk efek samping berkurang [25].
Seperti dijelaskan di atas, pendekatan prodrug yang ideal untuk pengiriman
kolon adalah untuk mengembangkan prodrug yang diangkut utuh melalui
lambung dan usus kecil tetapi dihidrolisis untuk melepaskan obat aktif dengan
aksi enzim yang dihasilkan oleh mikroflora bakteri dari usus besar [34-35] .
Hati pengiriman obat yang ditargetkan
Karena hati adalah organ metabolisme yang paling penting, ia
memiliki berbagai spesifik hati metabolisme enzim yang mampu
aktivasi prodrug. Pradefovir mesylate adalah asiklik 1, 3 propanyl ester
prodrug dari monofosfat nukleosida (NMP), adefovir, yang sedang diuji
untuk penggunaan dalam pengobatan hepatitis B. Pradefovir
mengalami P450 sitokrom (CYP) 3A4 katalis oksidasi terutama di
hepatosit hati. Hasil oksidasi dalam pembukaan cincin dan
penghapusan suatu keton aril vinyl. monofosfat adefovir yang dirilis
selanjutnya diubah oleh kinase nukleotida ke trifosfat nukleosida aktif
(NTP). Pada fase II uji klinis pada pasien hepatitis B, pradefovir telah
menunjukkan efikasi yang baik dengan tingkat adefovir sistemik yang
rendah, yang merupakan bukti tidak langsung untuk hati menargetkan
[22].
penargetan ginjal
Untuk pengobatan hipertensi Dopamine ginjal digunakan karena
mengikat hadir reseptor tertentu di ginjal tetapi indeks terapeutik kecil
karena endapan tekanan darah tinggi oleh interaksi dengan reseptor
-adrenergik. Hal ini dapat diatasi dengan keuntungan dari fakta
bahwa turunan glutamil mereka asam amino dan peptida selektif
menumpuk di ginjal. derivatif seperti pada mencapai ginjal
ditindaklanjuti oleh dua enzim yang hadir dalam konsentrasi tinggi
dalam jaringan ginjal, glutamyl transpeptidase dan L-aromatik asam
amino dekarboksilase untuk melepaskan obat aktif. Pelepasan tingkat
dopamin menghasilkan peningkatan yang ditandai dalam darah ginjal
penargetan berbasis antibodi
Prodrugs dapat dirancang untuk menargetkan enzim atau operator
tertentu dengan mempertimbangkan enzim spesifisitas substrat atau
carrier-spesifisitas substrat untuk mengatasi berbagai properti obat yang tidak
diinginkan. Jenis "target-prodrug" desain membutuhkan pengetahuan yang
cukup dari enzim tertentu atau
pembawa sistem, termasuk mereka
karakteristik molekuler dan fungsional. Baru-baru ini, kemajuan dalam
kloning gen dan teknik ekspresi gen dikendalikan dalam sel mamalia
memungkinkan penjelasan sifat molekul enzim dan protein pembawa
dan membuat desain yang lebih rasional kemungkinan
"ditargetkan-prodrugs. Monoklonal antibodi cara yang ideal menargetkan
sel-sel tumor. Dua pendekatan digunakan untuk menargetkan dan
mengaktifkan prodrug di lokasi tumor. ini disebut antibodi konjugasi obat
dan terapi antibodi diarahkan enzim prodrug (ADEPT) [6].
IJPR | Januari-Maret | 19
 Lohar et al / International Journal of Pharmaceutical Research 4 (1) 15-21
Antibodi immunoconjugate obat dibentuk dengan
menghubungkan agen sitotoksik untuk monoklonal antibodi aktif
dengan antigen tumor terkait. The immunoconjugate mengikat sel-sel
tertentu yang mengarah ke internalisasi konjugat dan obat dibelah dari
antibodi intraseluler (degradasi lisosomal) .suatu faktor pembatas
untuk ini
Pendekatan adalah heterogenitas dalam ekspresi antigen oleh sel-sel kanker,
tidak cukup internalisasi kompleks antigen antibodi atau pembelahan yang
tidak efisien linker bagian untuk melepaskan obat bebas.
Pendekatan kedua melibatkan administrasi enzim yang kovalen
dihubungkan dengan antibodi monoklonal, yang mengikat secara
selektif terhadap antigen terkait tumor masing-masing. Setelah
konjugasi enzim antibodi telah dilokalisasi dalam tumor dan telah
dibelah dari situs non sasaran,
prodrug yang substrat
Untuk enzim diberikan, ketika prodrug
kontak dengan enzim, waktunya akan diubah ke spesies obat aktif di
lokasi tumor. 25, 26, 38 Capecitabine (Xeloda) adalah karbamat prodrug
oral dari 5-fluoro Urasil, equiring riam tiga enzim untuk biokonversi
untuk obat aktif. Capecitabine diserap utuh dari usus dan mengalami
langkah terakhir dari jalur biokonversi dalam tumor, sehingga
menghindari toksisitas sistemik. The enzimatik biokonversi jalur
dimulai di hati, di mana karboksil esterase manusia 1 dan 2
membelah ikatan ester dari karbamat ini diikuti oleh, reaksi
dekarboksilasi spontan cepat menghasilkan pembentukan 5'deoxy
5-fluorocytidine (5'dFCyd) . Reaksi terus dalam hati, dan sampai
batas tertentu dalam tumor, oleh cytidine deaminase yang mengubah
5'dFCyd ke 49 5'deoxyuridine (5'dFUrd). Final Langkah aktivasi
berlangsung di tumor; dimana timidin fosforilase (dThdPase)
membebaskan aktif obat 5-fluorouracil. Bioavailabilitas 5-fluorouracil
setelah pemberian oral capecitabine hampir 100% dan profil
keamanan capecitabine jauh lebih menguntungkan dibandingkan
intravena 5-fluorouracil.
Menargetkan Virus
Antivirus obat Acyclovir telah ditargetkan melalui situs aktivasi
selektif oleh virus herpes pirimidin deoxynucleoside (timidin) kinase
enzim dikodekan, bertanggung jawab untuk mengubah asiklovir ke
bentuk monoester nya. Sekali lagi monoester diubah menjadi triester
oleh kinase selular. triester adalah farmakologi bentuk aktif. Konversi
enzimatik bentuk triester ditemukan dalam herpes yang
sel yang terinfeksi, sehingga Acyclovir menunjukkan tinggi
aktivitas terapeutik terhadap virus herpes dan aktivitas rendah terhadap sel
inang terinfeksi. HIV amprenavir protease inhibitor telah disetujui oleh FDA
pada tahun 1999 untuk digunakan pada orang dewasa dan anak-anak dengan
infeksi HIV, tetapi kelarutan air yang terbatas memerlukan penggunaan
formulasi softgel untuk pengiriman dan beberapa pil untuk dosis tunggal. Dan
Todd dari GlaxoSmithKline disajikan fosamprenavir kalsium sebagai prodrug
dari amprenavir dengan peningkatan kelarutan air. Setelah penyaringan 60
prodrugs in vitro dan in vivo
tes, prodrug fosfat, fosamprenavir kalsium (GW-433.908), dipilih
untuk kelarutan air yang tinggi, solusi dan stabilitas solid-state, dan
konversi cepat untuk obat induk di sisi apikal epitel. prodrug ini
disampaikan dari bentuk sediaan padat dengan beban pil yang lebih
rendah, dua tablet menggantikan delapan softgels amprenavir.
Fosamprenavir kalsium telah disetujui oleh FDA
20 | IJPR | Januari-Maret
pada bulan Oktober 2003 untuk digunakan dalam kombinasi dengan agen
antiretroviral lain untuk pengobatan infeksi HIV pada orang dewasa [25-26, 39-40].
3) farmakodinamik Aplikasi
efek samping menurun
Prodrugs dapat digunakan untuk membeli obat yang akan terlalu
beracun untuk diberikan langsung, fitur dari slow release. Propanaldehyde
berguna untuk terapi keengganan pada pasien kecanduan alkohol. Namun,
itu adalah bahan kimia yang sangat menjengkelkan dan menyebabkan
reaksi alergi. Sebagai alternatif, senyawa terkait erat, pargyline digunakan.
Prodrug yang dikonversi ke obat aktif di situs target itu sendiri sangat
berkurang efek samping dari obat yang sangat beracun [15].
Untuk meningkatkan transportasi membran
Barbiturat adalah kelompok senyawa yang bertanggung jawab untuk
obat penenang yang mendalam dan efek hipnotis. Mereka adalah asam lemah
di alam dan dikonversi ke garam natrium yang sesuai dalam larutan natrium
hidroksida. Garam natrium secara luas digunakan untuk
iv sifat anaestic.
asam barbiturat adalah anggota induk dari kelompok senyawa.
Hexobarbitone ditemukan menjadi obat yang efektif tetapi permeabilitas
membran ditemukan menjadi rendah. Namun N-metil hexobarbitone
turunan sederhana dari obat induk ditemukan memiliki permeabilitas yang
lebih baik [14].
KESIMPULAN
Prodrug telah menjadi konsep yang mapan dan alat yang ampuh dalam
mengoptimalkan mengatasi physiochemical, farmasi dan hambatan biofarmasi
untuk obat Kegunaan sehingga prodrugs dapat digunakan untuk membantu
dalam meningkatkan kelarutan air yang buruk, permeabilitas atau stabilitas
kimia, untuk memperpanjang durasi tindakan,
obat meningkatkan
penargetan, pengurangan iritasi GIT, pengurangan efek samping beracun.
Ada banyak pendekatan untuk pengiriman prodrug seperti prodrug di liposom,
di neosomes, di lipoprotein, dalam emulsi, di nanopartikel lipid padat,
menghubungkan obat untuk lipoprotein, misel membentuk prodrug polimer.
REFERENSI
1. Aspek Albert A. Kimia dari Selektif Keracunan.
Alam. 182; 1958.
2. Harper NJ. latentiation obat. J Med farmasi
Chem 1959; 1: 467-500. Wilson dan Giswold. Buku teks kimia
obat organik dan kimia farmasi. Lippincott dan Williams. 11;
2004.
3. obat bodor N. Lembut: prinsip-prinsip dan metode untuk
desain obat yang aman. Med Res Rev 1984; 4 (4): 449-
469.
4. Remington. Ilmu dan praktek farmasi.
Lippincott dan Williams. 21 (I); 2001.
5. Hyo-Kyung H. Target desain prodrug untuk mengoptimalkan
pengantar obat. AAPS Pharmasci 2000; 2 (I): 6.
6. Tripathi KD. Essentials farmakologi medis.
penerbit Jaypee Saudara Medis (P) Ltd New Delhi. 5; 2003.
7. Rautio J, Kumpulainen H, Heimbach T, et al.
prodrugs: desain dan aplikasi klinis. Nature Reviews Drug
Discovery 2007; 2: 255-270.
8. Rautio J, Laine K, et al. Prodrug pendekatan untuk
pengiriman CNS. AAPS 2008; 10: 92-102.
9. Ansel. bentuk sediaan farmasi dan obat
 Lohar et al / International Journal of Pharmaceutical Research 4 (1) 15-21
sistem pengantaran. Lippincott dan Williams. 8; 2007.
10. Martin. farmasi fisik dan farmasi
ilmu. Lippincott dan Williams. 2; 2004.
11. Banker GS, Rhodes CT. Farmasi modern.
Marcel Dekker, New York. 4; 2005.
12. Ali J, Khar RK, Ahuja A, et al. desain bentuk sediaan.
CBS Penerbit dan Distributers. Delhi. 1; 2004-05.
13. Nadendla RR. Prinsip obat oraganic
kimia. New Age International (P) Ltd .; 2005.
14. Verma A, Verma B, Prajapati SK. Prodrug sebagai
sistem pengiriman bahan kimia: tinjauan. AJRC 2009; 2 (II):
100-102.
15. Kulkarni VM, Bothara KG, et al. desain obat. Nirali
Prakashan. Pune. 4; 2006. Brahmankar DM, Jaiswal SB, et al.
Biopharmaceutics dan Pharmacokinetics- A risalah. CBS
Penerbit dan Distributers. Delhi. 1; 1995.
16. Burger. kimia obat dan penemuan obat.
Willey ilmu Inter. 6 (II); 2007.
17. Patrick GL. Sebuah pengantar untuk obat
kimia. Oxford University Press. 2; 2001.
18. Kuei- Meng WV. klasifikasi baru prodrug.
Perspectives.Pharaceuticals peraturan 2009; 2: 77-
82.
19. Swarbrick J. encylopedia of
teknologi. kesehatan Informa. 3 (V); 2004.
20. Kumpulainen H. Noval prodrugs struture untuk ditingkatkan
pengantar obat. 104; 2007.
21. pengiriman obat rilis Modified Rathbone M.
teknologi. kesehatan Informa. 2 (II); 2001.
22. Gomes Membelai Al. siklisasi
prodrug. Molekul 2007; 12: 2485.
23. Saraf S. prodrug: pengiriman obat kimia yang berkelanjutan
pendekatan. Pharmainfo. Bersih tahun 2007; 5: 1-6.
24. Jain NK. Kemajuan dalam obat dikendalikan dan novel
pengiriman. CBS Penerbit dan Distributers. 1; 2001.
25. Bhosle D, Bharambe S, Gairola N, et al. Saling
Konsep prodrug: fundamental dan aplikasi. IJPS
statistik publikasi
Lihat publikasi Lihat
2006; 3 (68): 286-294.
26. Dhaneshwar SS, Chaturvedi SC. Colon-spesifik,
saling azo prodrug asam 5-aminosalisilat dengan triptofan l-.
Obat India 1994; 31: 374-80.
27. Phillip AK. Pendekatan prodrug dioptimalkan: sarana
untuk mencapai potensi antiinflamasi ditingkatkan di
experimentlly diinduksi kolitis. Jurnal Obat
Targeting.2009; 17: 235-241.
28. Dhaneshwar SS, Dhaneshwar SR, Chaturvedi SC,
et al. Konsep prodrug saling: fundamental dan aplikasi.
Apoteker Timur 1996: 119.
29. Gairola N, Nagpal D, Dhaneshwar SS, et.al.
Saling Konsep prodrug: fundamental dan
aplikasi. India J. Pharm. Sci. 2005; 67: 369.
30. Ghodeswar SM, Pophalikar RN, Bhojani MR, et al.
India J. Pharm. Sci. 2004; 66: 773.
31. Heimbach T, Fleisher DK, et. Al. mengatasi miskin
kelarutan air obat untuk pengiriman oral. Dalam prodrugs:
tantangan dan manfaat, Stella V. 2007; 5: 155-212.
32. Stella VJ. Borchardt RT, et al. tantangan prodrug dan
imbalan. Springer AAPS Press. 1: 2007.
33. Jose S, Dhanya K, et al. Colon obat yang ditargetkan
pendekatan pengiriman. J Muda Pharm. 2009; 1: 13-
farmasi 19.
34. Patel B. Tren terbaru di otak yang ditargetkan pemberian obat
Sistem: gambaran. Pharmainfo.net. 2007; 5: Isu-2.
35. Dwibhshyam VSNM, Nagapa AN, et al. strategi untuk
pemberian obat ditingkatkan untuk SSP. IJPS. 2009; 145-146.
36. Pardridge WM. Kemajuan terbaru dalam darah-otak
diaktifkan transportasi penghalang. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1988; 28:
25-39.
37. Sharma SK, Melton RG, Sherwood RF, et al. Manusia
respon imun untuk antibodi monoklonal-enzim konjugat di uji
klinis percontohan ADEPT. Sel Biophy. 1992; 2: 109-120.
38. http://www.yki.se/en/research/prodrug.pdf
39. http://pipeline.corante.com/prodrug pro du_php
IJPR | Januari-Maret | 21