Disusun Oleh :

D e d e R e s t y Yu l y a r t i (1504015084)
Gina Amalia (1504015168)
Noviyanti Dwi Putri (1504015274)
Wulan Fitria Chairunnisa (1504015 436)
Putri Nur Alifa (1704019014)

Kelompok 7
Kelas: 7M “UJI KLINIS DAN GCP”
Dosen: Ibu Nurhasnah, M. Farm., Apt
 PHENYTOIN

Fenitoin adalah senyawa hidantoin yang terkait dengan

barbiturat yang digunakan untuk pengobatan kejang.
Fenitoin adalah antikonvulsan yang efektif untuk
pengobatan kronis tonik-klonik (grand mal) atau kejang
parsial dan pengobatan akut status epileptikus umum.
 KONSENTRASI TERAPETIK DAN
TOKSIK
 Konsentrasi Terapetik :
• Rentang terapeutik yang biasa untuk konsentrasi serum phenytoin total (terikat tanpa
batas) ketika obat digunakan dalam pengobatan kejang adalah 10-20 μ / mL.
• Dengan demikian, rentang terapeutik yang diterima secara umum untuk konsentrasi
fenitoin tidak terikat adalah 1-2 μg / mL, yang hanya 10% dari batas bawah dan atas
untuk rentang konsentrasi total, masing-masing.

 Konsentrasi Toksik :
• Di atas 15 µg / mL beberapa pasien akan mengalami efek samping depresi sistem saraf
pusat kecil seperti mengantuk atau kelelahan.
• Pada konsentrasi fenitoin total di atas 20 µg / mL, nystagmus dapat terjadi dan menjadi
sangat menonjol pada pandangan lateral.
• Ketika konsentrasi total melebihi 30 μg / mL, ataxia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi
mirip dengan keracunan etanol.
• Ketika konsentrasi fenitoin total di atas 40 μg / mL, perubahan status mental, termasuk
penurunan mentasi, kebingungan berat atau kelesuan, dan koma mungkin terjadi pada
konsentrasi lebih dari 50-60 μg / mL terjadi aktivitas kejang.
PARAMETER MONITORING KLINIS
• Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi frekuensi kejang
dan memaksimalkan kualitas hidup dengan efek samping obat yang minimal.
• Meskipun diinginkan untuk menghilangkan kejang, mungkin tidak dapat
dilakukan pada banyak pasien.
• Pasien harus dipantau untuk efek samping yang berhubungan dengan
konsentrasi (mengantuk, kelelahan, nystagmus, ataksia, bicara cadel,
inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan mentasi, kebingungan,
kelesuan, koma) serta reaksi merugikan dengan penggunaan jangka panjang
(perubahan perilaku, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat, fasies kasar,
penebalan kulit, defisiensi folat, hiperplasia gingiva, limfadenopati, hirsutisme,
osteomalasia).
• Efek samping idiopatik termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-Johnson, supresi
sumsum tulang, reaksi mirip lupus sistemik, dan hepatitis.
• Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada sebagian besar pasien. Karena
kejang (epilepsi) adalah keadaan penyakit episodik, dimana pasien tidak
mengalami kejang terus menerus.
PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIS
DASAR

• Phenytoin dimetabolisme utama dihati (lebih dari 95%) dan 5%

terdapat di urin sebagai obat yang tidak berubah.
• Waktu untuk phenytoin mencapai konsentrasi serum steady-state kira-
kira 5 hari pada tingkat dosis 300 mg/hari dan 15 hari pada dosis
tingkat 400 mg / hari.
• Phenytoin diberikan secara IV dan Oral (kapsul, tablet, suspensi.
Dengan sediaan 30 mg, 100 mg, 200 mg, dan 300 mg (kapsul) 50 mg
(tablet) dan 125 mg/5 mL (suspensi).
• Dosis dewasa fenitoin adalah 15-20 mg/kg . Dosis pemeliharaan awal
biasanya 5–10 mg / kg / hari untuk anak-anak (6 bulan - 16 tahun) dan
4-6 mg/kg/hari untuk dewasa. pada pasien lansia (>65 tahun) 200
mg/hari sebagai dosis awal.
 KEADAAN PENYAKIT DAN KONDISI YANG
MENGUBAH IKATAN PROTEIN PLASMA
PHENYTOIN

Kurangnya Perpindahan oleh Perpindahan oleh

Konsentrasi Albumin Senyawa Endogen Senyawa Eksogen
(Hipoalbuminemia)

• Penyakit hati • Hiperbilirubinemia • Interaksi obat

• Sindrom nefrotik • Penyakit kuning • Warfarin
• Kehamilan • Penyakit hati • Asam valproik
• Fibrosis kistik • Disfungsi ginjal • Aspirin (> 2 g/hari )
• Terbakar • NSAID dengan ikatan
• Trauma albumin tinggi
• Kurang gizi
• Penuaan
SKOR CHILD-PUGH UNTUK PASIEN
DENGAN PENYAKIT HATI
• pasien dengan fungsi hati normal adalah 5 sedangkan skor
untuk pasien dengan hati yang sangat tidak normal adalah
15.
• Skor Child-Pugh yang lebih besar dari 8 adalah dasar untuk
penurunan 25-50% dalam dosis obat harian awal untuk
fenitoin.
• Pasien lain juga rentan terhadap hipoalbuminemia: sindrom
nefrotik, pasien cystic fibrosis, dan individu yang kekurangan
gizi.
 INTERAKSI OBAT

• Cimetidine, asam valproat, amiodarone, choramphenicol, isoniazid,

disulfiram, dan omeprazole dapat menghambat metabolisme fenitoin
dan meningkatkan konsentrasi serum phenytoin.
• Obat-obatan dengan rentang terapeutik sempit yang dapat
meningkatkan metabolisme dengan pemberian fenitoin bersamaan
termasuk carbamazepine, phenobarbital, cyclosporine, tacrolimus, dan
warfarin
 EFEK SAMPING PHENYTOIN

• Konsentrasi (mengantuk, kelelahan, nystagmus, ataksia, bicara cadel,

inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan mentasi,
kebingungan, kelesuan, koma)
• Reaksi merugikan bergaul dengan jangka panjang penggunaan
(perubahan perilaku, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat,
fasies kasar, penebalan kulit, defisiensi folat, hiperplasia gingiva,
limfadenopati, hirsutisme, osteomalasia)
• Efek samping idiopatik termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-Johnson,
supresi sumsum tulang, reaksi mirip lupus sistemik, dan hepatiti
 KARBAMAZEPINE
Karbamazepine adalah turunan
iminostilbene terkait dengan
antidepresan trisiklik yang
digunakan dalam pengobatan
kejang tonik-klonik (grand mal),
parsial atau sekunder umum.

Jadi, obatnya digunakan terutama sebagai

agen profilaksis dalam terapi kronis
epilepsi. Karbamazepin juga merupakan
agen yang berguna untuk mengobati
neuralgia trigelminal dan gangguan afektif
bipolar.
 KONSENTRASI TERAPETIK DAN
TOKSIK

 Konsentrasi Terapetik :
• Rentang terapeutik yang diterima untuk carbamazepine adalah 4-12 μg μg / mL ketika obat
digunakan untuk pengobatan kejang.
• Pada pasien dengan konsentrasi normal dari protein ini, pengikatan protein plasma adalah 75-
80% menghasilkan fraksi bebas obat 20-25%.

 Konsentrasi Toksik :
• Di ambang atas rentang terapeutik (>8μg/mL) beberapa pasien akan mulai mengalami efek
buruk terkait konsentrasi pengobatan karbamazepine: mual, muntah, lesu, pusing, kantuk, sakit
kepala, penglihatan kabur, diplopia, ketidakseimbangan, ataxia, ketiadaan koordinasi.
• Karena karbamazepine menginduksi metabolisme hati mereka sendiri, ini merugikan efek yang
juga dapat dilihat pada awal selama periode titrasi dosis segera setelah dosis meningkat yang
dibuat.
PARAMETER MONITORING KLINIS
• Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi frekuensi kejang dan
memaksimalkan kualitas hidup dengan minimal efek obat yang merugikan.
• Meskipun diinginkan untuk menghilangkan kejang, mungkin tidak dapat dilakukan pada
banyak pasien.
• Pasien harus dipantau untuk efek samping yang berhubungan dengan konsentrasi (mual, ,
muntah, lesu, pusing, mengantuk, sakit kepala, penglihatan kabur, diplopia, goyah, ataksia,
inkoordinasi).
• Karena karbamazepine memiliki efek antidiuretik yang terkait dengan penurunan kadar
antidiuretik hormon, beberapa pasien dapat mengalami hiponatremia selama terapi kronis
dengan karbamazepine, dan konsentrasi natrium serum dapat diukur secara berkala.
• Konsentrasi serum carbamazepine harus diukur pada sebagian besar pasien.
• Karena epilepsi adalah keadaan penyakit episodik, pasien tidak mengalami dasar kejang terus
menerus.
• Dengan demikian, selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien menanggapi obat
terapi terapi atau hanya tidak mengalami semburan sistem saraf pusat abnormal di waktu itu.
PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIS
DASAR

• Karbamazepin terutama dihilangkan oleh metabolisme hati (> 99%) terutama melalui
Sistem enzim CYP3A4.
• Karbamazepine adalah penginduksi kuat dari enzim metabolisme obat hati , dan
menginduksi metabolisme sendiri, sebuah proses yang dikenal sebagai autoinduksi.
• Dosis pemeliharaan awal biasanya 10-20 mg / kg / hari untuk anak di bawah usia 6 tahun,
200 mg / hari untuk anak-anak berusia 6-12 tahun dan 400 mg / hari untuk dewasa.
• Dua kali dosis harian awalnya digunakan sampai terjadi autoinduction.
• Dosis meningkat untuk memungkinkan autoinduksi dilakukan setiap 2-3 minggu
tergantung pada respon dan efek samping.
• Kebanyakan orang dewasa akan membutuhkan 800–1200 mg / hari carbamazepine
sementara anak-anak yang lebih tua akan membutuhkan 400–800 mg / hari.
• Meskipun beberapa efek samping ringan terjadi, dosis pemuatan tunggal 8 mg / kg telah
diberikan kepada orang dewasa sebagai suspensi atau tablet pelepas segera untuk
mencapai konsentrasi terapeutik dalam waktu 2-4 jam setelah pemberian.
GRAFIK AUTOINDUKSI KARBAMAZEPINE
 LANJUTAN

• Karbamazepin menginduksi metabolismenya sendiri melalui sistem enzim

mikrosomal hati CYP3A4.
• Proses ini dikenal sebagai autoinduksi.
• Ketika dosis dimulai, serum konsentrasi meningkat sesuai dengan pembukaan awal
dan waktu paruh.
• Setelah beberapa dosis karbamazepine, autoinduksi telah cukup, terjadi bahwa
peningkatan clerance, waktu paruh berkurang, clerance terus meningkat dan paruh
waktu terus memendek.
• Sebagai hasil dari perubahan farmakokinetik ini konsentrasi karbamazepine
menurun, dan akhirnya stabil sesuai dengan clerance baru dan nilai waktu paruh.
• Autoinduksi maksimal biasanya terjadi 2-3 minggu setelah pemberian dosis
dimulai.
• Karena fenomena autoinduction, dosis pemeliharaan yang diinginkan tidak bisa
dimulai dengan dosis pertama.
• Autoinduksi tambahan terjadi dengan peningkatan dosis berikutnya.
DIFUNGSI HATI
• Pasien dengan sirosis hati / hepatitis akut → mengurangi pembersihan
carbamazepine karena kerusakan parenkim hati.
• Hilangnya sel-sel hati fungsional ini mengurangi jumlah CYP3A4 yang
tersedia untuk memetabolisme obat dan mengurangi pembersihan.
• volume distribusi mungkin lebih besar karena pengikatan protein
plasma yang berkurang.
• Pengikatan protein dapat dikurangi dan fraksi yang tidak terikat
mungkin meningkat karena hipoalbuminemia atau hiperbilirubinemia
(terutama albumin ≤3 g / dL dan / atau total bilirubin ≥2 mg / dL)
• Indeks disfungsi hati dapat diperoleh dengan menerapkan sistem
klasifikasi klinis Child-Pugh.
• Konsentrasi serum carbamazepine dan adanya
efek obat yang merugikan harus sering dipantau
pada pasien dengan sirosis hati.
 INTERAKSI OBAT

• Terapi karbamazepin juga meningkatkan klirens dan menurunkan

konsentrasi kadar mantap dari banyak obat lain termasuk kontrasepsi oral,
calcium channel blockers, antidepresan trisiklik, siklosporin, tacrolimus,
teofilin, dan warfarin.
• Sebagai aturan umum, ketika karbamazepine ditambahkan ke rejimen
obat pasien, hilangnya efek terapeutik dari salah satu obat lain yang
dipakai pasien harus dipertimbangkan, sebagai interaksi obat yang
mungkin dengan karbamazepine.
METODE PENETAPAN DOSIS AWAL
• Perhitungan asli dari dosis ini didasarkan pada metode dosis
farmakokinetik, dan dimodifikasi berdasarkan pengalaman klinis
• Secara umum, diharapkan carbamazepine Css untuk menghitung dosis
ini adalah 6-8 μg / mL.
• Dua kali dosis harian awalnya digunakan sampai terjadi autoinduction.
• Dosis meningkat untuk memungkinkan autoinduksi dilakukan setiap 2-3
minggu tergantung pada respon dan efek samping
800–1200 mg / hari (dewasa)
400–800 mg / hari (anak-anak)
• pasien memiliki disfungsi hati yang signifikan (skor Child-Pugh ≥8),
dosis pemeliharaan yang ditentukan menggunakan metode ini harus
dikurangi 25-50% tergantung pada seberapa agresif terapi yang
diperlukan untuk individu.
JURNAL PENELITIAN
KRITERIA SUBJEK
Jumlah Subyek : 94 pasien dengan penyakit epilepsi (34 pasien dengan
penyakit epilepsi simtomatik dan 60 pasien dengan penyakit epilepsi
kriptogenik) . Pasien-pasien ini terdiri dari 40 pria dan 54 wanita
Usia Subyek : rata-rata 38,26 tahun. Usia berkisar antara 14 sampai 80
tahun, dan pasien direkrut dari Neurology Department of Rumah
Sakit Pusat Universitas (CHU), Sousse, Tunisia selama 14 bulan antara
Februari 2010 dan April 2011.
Sebagian besar pasien menderita kejang fokal dengan atau tanpa
generalisasi sekunder (50 pasien, 53,19%), sedangkan sisa pasien
menderita umum kejang tonik-klonik (44 pasien, 46.80%).
METODE PENELITIAN
Semua pasien secara sistematis memiliki satu sampel darah yang
diambil sebelum inklusi untuk analisis konsentrasi plasma CBZ. Sampel
diambil di 8:00 sebelum pemberian dosis pagi. Sampel plasma
dianalisis dengan kinerja tinggi kromatografi cair (HPLC) .
Penentuan kadar plasma dari CBZ dan CBZ-E dalam plasma manusia
dilakukan menggunakan dijelaskan sebelumnya-kromatografi cair
kinerja tinggi (HPLC) tes berbasis.
HASIL PENELITIAN
1. Hubungan antara dosis harian dan jumlah kejang tahunan
Salah satu parameter yang berkaitan dengan spesifik dosis (mg / kg / hari) dari
CBZ dinilai. Mengingat hanya pasien yang mengalami kejang, dosis spesifik
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 tidak berkorelasi signifikan dengan
jumlah tahunan krisis (r = 0,0025, p = 0,30).
Selanjutnya, karbamazepin spesifik dosis pada pasien yang tidak mengalami
kejang dan pada pasien yang mengalami kejang dievaluasi sebagai 8,06 ± 3,03
mg / kg / hari dan 8,55 ± 3,78 mg / kg / hari, masing-masing. Perbedaan yang
tercatat secara statistik tidak signifikan (p = 0,08) (Gambar 2). Dengan
demikian muncul bahwa dosis khusus CBZ bukanlah parameter untuk
memprediksi kemanjuran terapeutik sebagaimana dinilai oleh jumlah kejang
tahunan yang terjadi. Dosis ini dipilih tergantung pada data empiris variabel
dan bervariasi dari satu pasien ke yang lain.
2. Hubungan antara carbamazepine konsentrasi plasma dan jumlah tahunan
kejang
Untuk mempelajari peran konsentrasi plasma carbamazepine sebagai
parameter yang berpotensi memprediksi kemanjuran terapeutik CBZ di
epilepsi pasien, ini dihubungkan dengan angka tahunan kejang yang terjadi.
Gambar 3 menunjukkan total tidak adanya korelasi (r = 0,1584, p = 0,38).
Perbandingan nilai rata-rata carbamazepine konsentrasi plasma pada pasien
dengan dan tanpa kejang (6,74 ± 2,52 µg / ml dan 5,69 ± 2.94 µg / ml, masing-
masing) menunjukkan perbedaan tidak signifikan (p = 0,07) (Gambar 4).
sehingga menunjukkan bahwa konsentrasi plasma carbamazepine tidak
memungkinkan skala individu untuk memprediksi respons terapeutik.
3. Hubungan antara konsentrasi plasma 10,11-epoxidecarbamazepine dan
jumlah kejang tahunan
Berbeda dengan konsentrasi plasma carbamazepine, konsentrasi plasma
CBZ-E ditemukan secara signifikan berkorelasi dengan angka tahunan kejang
(r = 0,34, p = 0,03) menggunakan regresi polinomial (Gambar 5). Menurut
hasil ini, efikasi terapeutik yang optimal sesuai dengan jumlah minimum
kejang dicatat ketika konsentrasi plasma CBZ-E sekitar 0,8 μg / ml. Dengan
demikian tampak bahwa konsentrasi plasma CBZ-E bisa menjadi penanda
respons terapeutik. Mempertimbangkan bahwa CBZ-E muncul sebagai
penanda yang lebih cocok daripada CBZ dalam memprediksi kemanjuran
terapeutik, setidaknya bisa karena sifatnya lebih polar daripada CBZ, dan
karena itu kurang terikat dengan protein plasma.
4. Hubungan antara rasio metabolik CBZ-E / CBZ dan jumlah kejang
tahunan
Salah satu parameter yang dapat mempengaruhi kemanjuran terapeutik
adalah salah satu yang terkait dengan aktivitas enzimatik CYP3A4 yang
bertanggung jawab untuk sebagian besar jalur metabolisme CBZ. Indeks
metabolik yang mencerminkan aktivitas seperti itu dapat diwakili oleh
rasio CBZ-E / CBZ. Gambar 6 menunjukkan bahwa itu berkorelasi baik
dengan jumlah kejang tahunan (r = 0,45, p = 0,008) menggunakan regresi
polinomial. Efisiensi optimal yang diperoleh untuk nilai rasio metabolik
CBZ-E / CBZ adalah sekitar 15%.
KESIMPULAN
Hasil penelitian menunjukkan tidak adanya korelasi yang signifikan
antara dosis tertentu (mg/ kg / hari), konsentrasi carbamazepine
plasma dan kemanjuran terapi ( r = 0,0025, p = 0,30; r = 0,1584, p =
0.38 masing-masing), sedangkan kedua plasma konsentrasi 10,11-
epoksida-carbamazepine dan 10,11-epoksida-carbamazepine untuk
rasio carbamazepine plasma berkorelasi erat dengan keberhasilan
terapi ( r = 0,34, p = 0,03; r = 0,45, p = 0,008 masing-masing). Respon
terapi optimal diamati di antara pasien yang secara bersamaan
memiliki konsentrasi plasma dari 0,8 ug / ml metabolit dan 5,5 ug / ml
carbamazepine.
Sehingga untuk mencapai respon terapi yang optimal kadar plasma dari
carbamazepine (CBZ) dan 10,11-epoksida-carbamazepine (CBZ-E)
harus diatur.