Nama : Fipit Fitriyati

Kelas : Konversi

Nim : 202001204P

Matkul : Biofarmasetika

PRODUK-PRODUK OBAT PELEPASAN-MODIFIKASI

Sebagian besar produk obat tradisional seperti tablet dan kapsul diformulasi untuk
melepaskan obat aktif dengan segera setelah pemakaian oral sehingga didapat absorpsi
sistemik obat yang cepat dan sempurna. Produk obat pelepasan segera (immediate-release)
tersebut menghasilkan absorpsi obat dan mula efek farmakodinamika terkait yang relatif
cepat. Akan tetapi, setelah absorpsi obat dari sediaan sempurna, konsentrasi obat dalam
plasma menurun menurut profil farmakokinetika obat. Akhirnya, konsentrasi obat dalam
plasma turun di bawahmengakibatkan hilangnya aktivitas terapeutik.

Istilah produk obat pelepasan- modifikasi digunakan untuk menggambarkan produk

yang mengubah waktu dan/ atau laju pelepasan bahan obat. Suatu sediaan pelepasan-
modifikasi didefinisikan sebagai salah satu karakteristik pelepasan obat dari perjalanan
dan/atau lokasi yang dipilih untuk mencapai tujuan terapeutik atau kenyaman yang tidak
diberikan oleh konvensional seperti larutan, salap atau sediaan yang melarut segera
sebagaimana diketahui saat ini (USP Subcommittee on Biopharmaceutics, 1998). Beberapa
jenis produk obat pelepasan-modifikasi yang dikenal adalah:

1. Produk obat extended-release (pelepasan diperpanjang). Suatu sediaan yang

memungkingkan paling sedikit pengurangan dua kali frekuensi dosis dibandingkan
obat yang ada sebagai suatu kesediaan pelepasan segera (konvensional). Contoh
sediaan extended release meliputi produk obat controlled-release (pelepasan
terkendali), sustained-release (pelepasan-lambat/dipertahankan), long-acting (kerja
panjang).
2. Produk obat delayed-release (pelepasan tertunda). Suatu sediaan yang melepas suatu
bagian obat pada suatu waktu atau pada waktu selain segera setelah pemakaian, walau
 satu bagian dapat dilepas dengan segera setelah pemakaina. Sediaan enterik
merupakan produk obat pelepasan-pelepasan yang lazim.
3. Produk obat targeted-release (pelepasan-target). Suatu sediaan yang melepas pada
atau dekat site aksi fisiologis yang diingkan. Sediaan targeted release dapat
mempunyai karakteristik immediate extended release.

Istilah produk obat controlled-release sebelumnya digunakan untuk menggambar

berbagai tipe sediaan laju extended release, meliputi sustained-release, prolonged
action,long action, slow realease dan programmed drug dalam (penghantaran obat
terprogram). Istilah lain seperti ER,SR, XI, XR dan CD, juga digunakan untuk menunjukan
produk obat extended release.

Produk obat pelepasan modifikasi dirancang untuk rute pemakaian yang berbeda
yang didassarkan atas sifat fisikokimia, farmakologis, dan farmakokinetik obat dan
sifsatbahan- bahan yang digunakan dalam sediaan ( Tabel 17.1). saat ini beberapa istilah
berbeda didefinisikan untuk menggambarkan tipe produk pelepasan modifikasi yang
didasarkan atas karakteristik pelepasan obat dari produk.

CONTOH SEDIAAN ORAL PELEPASAN-MODIFIKASI

Suatu tablet salut enterik merupakan suatu contoh dari jenis pelepasan tertunda dari bentuk
sediaan dengan pelepasan yan dimodifikasi, yang dirancang untuk melepaskan obat dalam
usus halus. Sebagai contoh,aspirin dapat mengiritasi sel-sel mukosa lambung. Penyalut dan
tablet kemudian akan melarut dan melepaskan obat pada PH yang lebih tinggi dalam
duodenum, di mana obat diabsorpsi secara cepat dan kurang mengiritasi sel-sel mukosa.

Berbagai istilah tidak resmi lain digunakan untuk menggambarkan tablet obat
pelepasan-modifikasi yanag dirancang untuk melepaskan suatu dosis obat pada permulaan
suatu dosis kedua pada waktu berikutnya. Produk obat absorpsi obat yang sangat cepat, yang
dapat mengakibatkan konsentrasi puncak obat dalam plasma yang sangat tinggi.
Sebagaimana besar produk prolonged memperpanjang lama kerja tetapi tidak melepaskan
obat pada.
Tabel 17.1 Penghantaran Obat modifikasi

RUTE PEMAKAIAN PRODUK OBAT CONTOH KOMENTAR

Produk obat oral Extended release Extended release Diltiazem Pendosisan sekali sehar

Delayed release Delayed release Natrium Tablet salut utuk penghantar ke

Diklofenak dlm usus halus

Sistem penghantaran obat Sistem terapuetik Sistem terapuetik transde TTS kloridin dipakai setiap 7 hari

Trandernal transdernal (TTS) -nal klonidin pada kulit utuh pada lengan atas

atau dada

Penghantar obat Arus listrik kecil menggerakan

Iontophoresis molekul bermuatan menembus

kulit

Penghantar obat ophthamik insert Pilokarpin controlled insert berbentuk elip yang

Release dirancang untuk pelepasan

berkelanjutkan pilokarpin setelah
penempatan dalam cul-de-sac mata

Penghantar obat parenteral produk obat Injeksi depot Mikrosper lipofilisasi mengandung

peostaglan asetat untuk suspensi

depot

injeksi tidak campur air Medroksiprogesteron asetat

(misal minyak)

Produk obat subkutan Insulin Controlled release Basulin merupakan suatu

controlled release, insulin human

rekombinan yang dihantar dengan
teknologi nanopartikel

Sistem penghantaran target Injeksi IV Injeksi liposom daunorubicin sitrat sediaan liposomal untuk

memaksimalkan selektivitas
daunorubicin untuk tumor padatin
situ

Implant Tumor Otak Implan Polifeprosan 20 dengan Impant yang dirancang untuk

Carmustine ( Gliaded wafer) menghantar carmustine langsung

ke dalam rongga pembedahaan
saat tumor otak direseksi

Laju yang konstan. Suatu produk obat sustained release dirancang untuk melepaskan
suatu dosis terapeutik awal obat (dosis muatan) yang diikuti oleh suatu pelepasan obat yang
dirancang secara konstan. Dengan produk sustained release, konsentrasi obat dalam plasma
yang konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal. Gambar 17.1
memperlihatkan laju pelarutan dari tiga produk sustained release tanpa dosis muatan.

Penggunaan dari berbagaiistilah untukproduk extended release tidak berarti bahwa

obat dilepas pada suatu laju pelepasan obat yang konstan atau order nol. Beberapa dari
produk obat ini melepas obat pada laju order satu. Beberapa produk obat pelepasan
modifikasi diformulasi dengan bahan-bahan yang lebih larut pada PH tertentu dan pelepasaan
obat dari produk obat bergantung PH dari bagian tertentu dari saluran cerna.

Suatu sediaan extended release dengan absorpsi obat order nol atau satu dibandingkan
dengan absorpsi obat dari suatu sediaan konvensional yang diberikan dalam dosis ganda
berturut-turut ditunjukan dalam gambar 17-3 dan 17-4 pada umumnya, absorpsi obat dari
sediaan konvensional (pelepasan segera) mengikuti absorpsi obat order satu.

Teblet Matriks Jenis Gom

Beberapa bahan tambahan dengan adanya air mempunyai kemampuan yang luar biasa
untuk mengembangkan dan membentuk konsistensi menyerupai gel. Bila hal ini terjadi, maka
bahan menyerupai fel cukup kental dan tidak dapat menyebar selama beberapa jam, maka hal
ini membantu mempertahankan obat selama beberapa jam sampai semua obat terlarut dan
berdifusi keluar kedalam cairan usus. Bahan gel umum adalah gelatin. Akan tetapi gelatin
akan melarut cepat setelah gel terbentuk. Bahan tambahan obat seperti metilselulosa, gom
tragakan, veegum dan asam alginat akan membentuk suatu massa yang kental menghasilkan
matriks yang berguna untuk mengendalikan disolusi obat.

Sediaan Sustained Release Jenis- Pelet

Jenis pelet dari stau sediaan sering dianggap sebagai sediaan yang terbentuk butir-
butir. Pada umumnya, butir butir dibuat dengan menyalut serbuk obat ke permukaan inti awal
yangg telah dipersiapakan yang disebut nonpami seeds. Nonpareil seeds dibuat dari campuran
pati, sukrosa dan laktosa. Pada umumnya butir-butir obat tersalut biasanya menghasilkan
suatu pembawa untuk pelepasan obat secara cepat yang tergantung pada larutan penyalut
yang diguanakan.

Penggunaan jumlah larutan penyalut yang berbeda dapat menghasilkan butir-butir

dengan salut pelindung yang berbeda. Pencampuran butir-butir dengan hati hati dapat
menghasilkan berbagai pforil pelepasan yang diinginkan. Beberapa produk mengambil
keuntungan dari campuran butir ini untuk menyediaka dua dosis dalam satu formulasi.
Sebagai contoh, suatu campuran terhadap ph dapat memberi pelepasan dosis obat kedua
mencapai usus halus.

Produk Ion Exchange

Sediaan ion exchange umumnya melibatkan resin yang tidak larut bereaksi dengan
suatu obat anionik atau kationik. Suatu resin anionik umumnya bermuatan negatif sehingga
suatu obat yang bermuatan negatif dapat bereaksi dengan resin untuk membentuk suatu
kompleks obat resin yang tidak larut dan tidak dapat diabsorbsi. Pada saat dalam saluran
cerna, kation dalam usus seperti kalium dan natrium dapat mendesak obat dari resin.
Melepaskan obat sehingga dapat diabsorbsi secara bebas. Kerugian utama dari sediaan ini
adlah jumlah kation dalam saluran cerna tidak dapat dikendalikan dengan mudah dan dengan
adanya perbedaan antar inividu, maka sulit untuk mendapatkan suatu mekanisme atau laju
pelepasan obat yang tetap.

Jenis ion exchange dapat digunakan dalam suatu sediaan cair. Keuntungan tambahan
dari sediaan ini adalah teknik ini memberi perlinduungan untuk obat-obat yang berasa sangat
pahit atau mengiritasi. Untuk mendapatkan suatu produk sustained release yang lebih efektif,
ion exchange dikombinasi dengan penyalut.

Teblet Berinti

Merupakan tablet dalam tablet. Inti biasanya digunakan untuk komponen pelepasan
obat secara lambat, sedangkan kulit luar mengandung suatu dosis obat pelepasan cepat.
Formulasi dari tablet berinti memerlukan dua granulasi. Granulasi inti biasanya dikempa
ringan untuk membentuk suatu inti yang mampat dan kemudian dipindahkan ke suatu tempat
pengempaan kedua dimana granulasi kedua mengandung bahan tambahan lebih lanjut
dikempa untuk membentuk tablet akhir.

Bahan inti dapat dikelilingi oleh bahan-bahan hidrofobik sehingga obat menapis
keluar dalam jangka waktu yang panjang. Kebehasilan tablet berinti tergantung pada sifat
obat dab bahan tambahan yang di gunakan. Sebagai aturan minum,laju pelepasan sediaan ini
sangat tergantung pada kekerasan. Pengendalian yang kritis terhadap kekerasan dua variabel
proses pembuatan adalah penting dalam memproduksi suatau tablet dengan laju pelepasan
yang tetap.
Mikroenkapsulasi

Merupakan suatu enkapsulasi mikroskopik partikel-partikel obat dengan suatu bahan

penyalut yang khusus, yang membuat partikel obat dalam karakteristik fisika dan kimia yang
dikehendaki. Suatu obat umum yang telag dienkapsulasi adalah aspirin. Aspirin
dimikroenkapsulasi dengan etilsellosa, membuat obat lebih unggul dalam karakteristik aliran,
bila dikempa menjadi suatu tablet, obat dilepas lebih berangsur-angsur dibandingkan teblet
yang dikempa sederhana.

Panjang usus halus dan waktu transit

Panjang usus halus sekitar 10-14 kaki. Duodenum steril, sedangkan bagaian akhir
usus halus yang menghubungkan cecum mengandung beberapa bakteri. Bagian proksimal
dari usus halus mempunyai ph sekitar 6 sehubungan dengan netralisasi asam dengan
bikarbobat yang disekresikan oleh mukosa duodenum. Waktu transit dalam usus halus
sediaan padat dari 95% populasi disimpulkan sekitar 3 jam atau kurang.

Usus besar

Panjang usus besar sekitar 4-5 kaki, yang terdiri atau cecum, kolon descending yang
berakhir dengan rektum. Dalam kolon sedikir mencair dan transit obat lambat. Absorpsi obat
dalam daerah ini tidak banyak diketahui meskipun obat taj terabsorpsi yang mencapai daerah
in dapat dimetabolisme oleh bakteri.

Extended release osmotik

Pompa osmotik mewakili suatu konsep lebih baru dalam sediaan extended release.
Penghantaran obat dikendalikan dengan menggunakan suatu alat yang dikendalikan secara
osmotik yang memompa sejumlah air yang konstan kedalam sistem dengan menggunakan
sisttem ‘’mendorong-menarik’’ yang mendorong obat keluar pada suatu laju yang konstan
bila air mengalir kedalam suatu komprtemen osmotik yang dapat mengembang. Obat dilepas
melalui suatu lubang tunggal yang dibor dengan laser pada tablet.
Tabel 17.2 Laju pelepasan produk obat ‘’Extended Release’’ Sebagai Fungsi Dari Waktu-
Paruh Eliminasi ‘’

Ja Total (mg) Untuk Mencapai Lama Kerja

m k(jam -¹) R(mg/jam) 6 jam 8jam 12 jam 24 jam
1 0,693 69,3 415,8 554,4 831,6 1663
2 0,347 34,7 208,2 277,6 416,4 832,8
4 0,173 17,3 103,8 138,4 207.6 415,2
6 0,116 11,6 69,6 92,8 139,2 278,4
8 0,0866 8,66 52,0 69,3 103,9 207,8
10 0,0693 6,93 41,6 55,4 83,2 166,3
12 0,0577 5,77 34,6 46,2 69,2 138,5

Simulasi Farmakokinetika Dari Produk-Produk Extended Release

Profil konsentrasi obat dalam plasma dari beberapa produk extended release sesuai
dengan model kompartemen- satu oral dengan menganggap absorpsi dan eliminasi mengikuti
order kesatu. Dibanding dengan produk pelepasan segera menunjukan suatu tetapan absorpsi
yang lebih kecil di sebabkan oleh adanya absopsi produk extended release yang lebih lambat.
Waktu untuk mencapai konstentarsi puncak biasanya lebih panjang dan konsentrasi puncak
turun. Jika obat di formulasikan secara cepat, areea di bawah kurva konsentrasi obat dalam
plasma seharusnya sama. Parameter parameter AUC menunjukan secara baik betapa hasilnya
produk secara in vivo. Analisis farmakokinetik dari data plasma dosis tunggal dan dosis
ganda telah dipakai untuk menilai banyak produk sustained release oleh badan yang
berwenang. Analisis ini praktis karena beberapa produk dapat disesuaikan ke metode ini
walaupun obat tidak dilepas secara order kesatu. Berbagai model yang lain telah digunakan
untuk simulasi kadar obat dalam plasma dari produk extended release. Kadar obat dalam
plasma dari suatu produk obat extended release, order nol dapat disimulasikan dengan
persamaan.

Keuntungan Dan Kerugian Produk Extended Release

Produk menawarkan beberapa keuntungan yang penting atau pelepasan bentuk

sediaan yang segera dari obat yang sama. Extended Release memungkinkan untuk
mempertahankan kadar obat terapetik dalam darah, kadar dalam darah yang diperhatiakan
akan memberikan respon klinis yang diperpanjang dan konsisten pada pasien. Lebih lanjut,
jika masukan konstan maka kadar dalam darah tidak mengalami fluktuasi antara mekanisme
dan minimun seperti dalam pemberian dosis ganda dengan suatu produk dan pelepasan
segera. Keuntungan lain adalah kenyamanan pasiendan mengarahkan pada kepatuhan pasien
yang lebih baik. Sebagai contoh. Jika hanya menggunakan obat sekali sehari, maka ia harus
mengingat ingat dosis tambahan pada waktu tertentu selama hari itu.

Sediaan obat extended release mengandung ekuivalen dua atau lebih dosis obat yang
diberikan dalam suatu sediaan konversional. Oleh karen itu, kegagalan yang menyebabkan
dose dumpling. Dose dumping didefinisikan sebagai pelepasan yang melebihi bagian lazim
obat atau pelepasan obat pada yang lebih besar daripada jumlah obat lazim, per jarak
pendosisan.

Tabel 17.8 Sistem Penghantar Transdermal

Nama dagang Pembuat Nama generik Deskripsi

Catapres- TTS Boehringer Klonidin Produk satu kali
Ingelheim seminggu untuk
pengobatan
hipertensi
Uragesik Jarissen Fentanyl Manajemen nyeri
Pharmaceutical kronik pada pasien
yang memerlukan
analgesik oploid
kontinu untuk nyeri
yang tidak dapat di
atasi dengan bahan
yang lebih ringan.
Estraderm Ciba Geigy Estradiol Produk dua kali
seminggy untuk
pengobatan gejala
pascamonopause
tertentu dan
pencegahan
osteoporosis.
Nicoderm CO Hoechst Marion Nikotin Suatu alat bantu
untuk menghentikan
merokok untuk
mengatasi gajala
putud nikotin
Testoderm Alza Testoteron Terapi pengganti
pada laki-laki untuk
kondisi yang terkait
dengan suatu
defesiensi atau tidak
adanya testosteron
endogen.
Transderm-Nitro Novaritis Nitrogliserin Produk sekali sehari
untuk pencegahan
angina pektoris
sehubungan dengan
 penyakit arteri
koroner mengandung
nitrogliserin dalam
sistem terapetik
transdermal
Transderm scop Skopplamin Pencegahan rasa
mual dan muntah
terkait dengan
motion sickness

Setelah pemakaian patch tradisional, pada umumnya ada lag time sebelum mula aksi
obat, oleh karena obat berdisfusi ke dalam lapisan kulit. Saat patch dilepas difusi obat dari
lapisan kulit ke sirkulasi sistemik dapat langsung bebeapa waktu sampai obat habis ke site
pemakaian. Pada sebagaian besar obat penghantar transdermal memberi suatu kadar obat
dalam darah yang lebih stabil dibandingkan pendosisan oral. Akan tetapi, pada nitrogliserin,
kadar obat dalam darah yang panjang dihasilkan oleh penghantaran transdermal tidak
diinginkan, sehubungan dengan induksi toleransi terhadap obat yang tidak terjadi pada tablet
sublingual. Pada tabel 17.8 Transdermal Nitro terdiri atas beberapa lapisan :

(1). Suatu penyangga plastik alumunium yang melindungi hilangnya nitrogliserin karena
penguapan.

(2). Suatu reservior obat mengandung nitrogliserin yang diabsorpsikan pada laktosa, koloid
silikon dioksida, dan cairan obat silikon.

(3). Suatu membran pengendali difusi yang terdiri atas kopolimer etilen-vinil asetat

(4). Suatu lapisan pelekat silikon dan suatu strip pelindung.

Pertimbangan Dalam Penilaian Produk Pelepasan Modifikasi

Ada 2 syarat penting untuk membuat produk yaitu menunjukan keamanan dan kemanjuran
dan menunjukan adanya pelepasan obat secara terkendali. Pokok pokok yang penting adalah

1. Produk hendaknya memberikan jumlah obat yang maksimum untuk diabsorpsi disamping
menjaga varivikasi yang minimum dari pasien satu ke pasien yang lain.
2. Kadar tunak obat setelah dosis yang dianjurkan hendaknya berada dalam kadar efektif obat
dalam plasma.
3. Obat hendaknya menunjukan kadar tunak yang dapat dipertimbangkan dengan kadar tunak
yang dicapai dari penggunaan suatu bentuk sediaan konversional yang diberikan dalam
dosis ganda dan telah terbukti efektif.
4. Produk obat hendaknya menunjukan perilaku farmakokinetik yang konsisten antara satuan
dosis individual.
5. Suatu metode in vitro dan data yang dapat menunjukan keterulangan sifat produk di
kembangkan. Metode in vitro biasanya terdiri atas produk pelarutan yang sesuai yang
menghasilkan sehubungan in vitro dan in vivo.

Penilaian Data Bioavailibitas In Vivo

Studi bioavalibilitas in vivo dilaksanakan dengan rancangan yang tepat. Data kemudian
dinilai dengan menggunakan metode analisis farmakokinetik dan statis. Penilaian meliputi
profil farmakokinetik yaitu :
1. Profil farmakokinetik
2. Konsentrasi obat plasm tunak
3. Absopsi Obat
4. Waktu Okupansi
5. Studi Bioekuivansi
Studi bioekuivansi meliputi :
a. Suatu studi keadaan puasa.
b. Suatu studi pengaruh makanan