KARDIOVASKULAR

Protein, agen kardiovaskular, menggambarkan peran berbagai entitas kimia dalam

mengendalikan penyakit kardiovaskular. Bab ini menjelaskan agen yang digunakan dalam
pengobatan angina, aritmia jantung, hipertensi, disfungsi ereksi, hiperlipidemia, dan
gangguan pembekuan darah. Agar seorang apoteker dapat menjadi praktisi yang baik,
perlunya dipahami patofisiologi penyakit kardiovaskular dan agen yang digunakan untuk
mengobati sindrom ini.
Pengobatan dan terapi penyakit kardiovaskular telah mengalami perubahan dramatis
sejak tahun 1950-an. Data menunjukkan bahwa sejak 1968 dan berlanjut hingga 1990-an,
telah terjadi penurunan angka kematian yang nyata akibat penyakit kardiovaskular. Dasar
kemajuan dalam pengendalian penyakit jantung adalah;
(a) pemahaman yang lebih baik tentang keadaan penyakit
(b) pengembangan agen terapeutik yang efektif, dan
(c) teknik intervensi medis inovatif untuk menangani masalah sistem kardiovaskular.
Obat-obatan yang dibahas dalam bab ini digunakan pada jantung atau bagian lain dari
sistem vaskular, untuk mengubah output total jantung atau distribusi darah ke sistem
peredaran darah. Obat ini digunakan dalam pengobatan angina, aritmia jantung, hipertensi,
hiperlipidemia, dan gangguan pembekuan darah. Bab ini juga mencakup pembahasan tentang
agen hipoglikemik, hormon tiroid, dan obat antitiroid.

AGEN ANTIANGINAL DAN VASODILATOR

Sebagian besar penyakit arteri koroner disebabkan oleh endapan ateroma di intima arteri
besar dan menengah yang melayani jantung. Proses ini ditandai dengan timbulnya episode
ketidaknyamanan jantung yang disebabkan oleh iskemia dari suplai darah yang tidak
memadai ke jaringan. Angina pektoris (angina), gejala utama penyakit jantung iskemik,
ditandai dengan nyeri konstriksi yang parah di dada, seringkali menjalar dari precordium ke
bahu kiri dan ke bawah lengan. Sindrom ini telah dijelaskan sejak tahun 1772, tetapi baru
pada tahun 1867 amil nitrit diperkenalkan untuk meredakan gejala angina pektoris. Diyakini
pada saat itu bahwa nyeri anginal dipicu oleh peningkatan tekanan darah dan penggunaan
amil nitrit berkurang tekanan darah dan, secara bersamaan, pekerjaan yang dibutuhkan
jantung. Kemudian, secara umum diterima bahwa nitrit meredakan angina pektoris dengan
melebarkan arteri koroner dan bahwa perubahan dalam kerja jantung hanya menjadi faktor
sekunder. Kita sekarang tahu bahwa pembuluh darah koroner di jantung aterosklerotik sudah
melebar, dan dosis biasa obat dilator tidak secara signifikan meningkatkan suplai darah ke
jantung; sebaliknya, nyeri anginal berkurang dengan pengurangan konsumsi oksigen jantung.
Meskipun vasodilator digunakan dalam pengobatan angina, pemahaman yang lebih
canggih tentang respon hemodinamik terhadap agen ini telah memperluas kegunaan klinisnya
untuk kondisi kardiovaskular lainnya. Karena kemampuannya untuk mengurangi resistensi
pembuluh darah perifer, vasodilator, termasuk organonitrat, penghambat enzim pengubah
angiotensin (ACE), dan agen penghambat reseptor angiotensin, digunakan untuk
meningkatkan curah jantung pada beberapa pasien dengan gagal jantung kongestif (CHF).
Sirkulasi koroner memasok darah ke jaringan miokard untuk mempertahankan fungsi
jantung. Ia dapat bereaksi terhadap perubahan kebutuhan jantung dengan melebarkan
pembuluh darahnya untuk menyediakan oksigen yang cukup dan nutrisi lain serta untuk
menghilangkan metabolit. Metabolisme miokard hampir secara eksklusif bersifat aerobik,
yang membuat aliran darah sangat penting untuk mendukung proses metabolisme jantung.
Permintaan ini dipenuhi secara efektif oleh jantung normal karena jantung mengekstraksi
sebagian besar oksigen yang dikirim ke jantung melalui sirkulasi koroner. Aliran darah
koroner sangat bergantung pada metabolisme miokard, yang kemudian dipengaruhi oleh
kerja yang dilakukan oleh jantung dan efisiensi jantung. Sistem koroner biasanya memiliki
kapasitas cadangan yang memungkinkannya merespons dengan vasodilatasi untuk memenuhi
kebutuhan jantung selama aktivitas berat oleh tubuh.
Aterosklerosis koroner, salah satu penyakit kardiovaskular yang lebih umum,
berkembang dengan bertambahnya usia dan dapat menyebabkan penurunan kapasitas
cadangan sistem koroner, paling sering menghasilkan beberapa stenosis dan menyulitkan
sistem koroner untuk memenuhi kebutuhan oksigen jantung secara memadai yang terjadi
selama latihan fisik atau tekanan emosional. Aliran darah koroner yang tidak mencukupi
(iskemia miokard) dalam menghadapi peningkatan kebutuhan oksigen menghasilkan angina
pektoris.
Tujuan utama dalam pencegahan dan penyembuhan angina adalah untuk membatasi
kebutuhan oksigen jantung sehingga jumlah darah yang disuplai oleh arteri stenosis cukup.
Ester nitrat, seperti nitrogliserin, menurunkan tekanan darah arteri dan karena itu dapat
mengurangi kerja ventrikel kiri. Tindakan ini dihasilkan oleh efek vasodilatasi yang kuat dari
nitrat pada sistem arteri dan, pada tingkat yang lebih besar, pada sistem vena. Hasilnya adalah
penurunan tekanan pengisian jantung dan ukuran ventrikel yang kemudian mengurangi kerja
yang dibutuhkan ventrikel dan menurunkan kebutuhan oksigen, memungkinkan sistem
koroner memenuhi kebutuhan oksigen jaringan miokard dan mengurangi nyeri anginal.

Metabolisme Miokard Perantara

Metabolisme energi oleh jaringan jantung menyediakan pasokan yang memadai dari senyawa
fosfat berenergi tinggi untuk menggantikan adenosin trifosfat (ATP) yang terus dikonsumsi
dalam kontraksi, pertukaran ion melintasi membran, dan proses yang membutuhkan energi
lainnya. Karena tingkat pergantian ATP yang tinggi di otot jantung, diperlukan tingkat
produksi ATP yang tinggi di mitokondria.
Metabolisme miokard normal adalah aerobik, dan laju penggunaan oksigen sebanding
dengan jumlah ATP yang disintesis oleh sel. Asam lemak bebas (FFA) adalah bahan bakar
utama untuk jaringan miokard, tetapi laktat, asetat, asetoasetat, dan glukosa juga teroksidasi
menjadi karbon dioksida dan air. Volume besar sel miokard terdiri dari mitokondria di mana
dua fragmen karbon dari pemecahan asam lemak bebas dimetabolisme melalui siklus Krebs.
Dinukleotida flavin dan nikotinamida tereduksi yang dibentuk oleh metabolisme ini
dioksidasi ulang oleh rantai transpor elektron karena adanya oksigen (Gbr. 19.1). Pada
jantung yang hipoksia atau iskemik, kekurangan oksigen menghambat fungsi rantai transpor
elektron dan menyebabkan akumulasi koenzim flavin dan nikotinamida yang berkurang.
Akibatnya, asam lemak diubah menjadi lipid daripada dioksidasi. Untuk mengimbangi hal
ini, penggunaan glukosa dan glikogenolisis meningkat, tetapi piruvat yang dihasilkan tidak
dapat dioksidasi; sebaliknya, ia diubah menjadi laktat. Kehilangan efisiensi yang besar terjadi
sebagai akibat dari perubahan metabolisme miokard dari jalur aerobik menjadi jalur
anaerobik. Biasanya, 36 mol ATP terbentuk dari oksidasi 1 mol glukosa, tetapi hanya 2 mol
yang terbentuk dari glikolisisnya. Kehilangan besar simpanan energi tinggi selama hipoksia
sehingga membatasi kapasitas fungsional jantung selama kondisi stres dan tercermin dari
produksi nyeri anginal.

Gambar 19.1 • Metabolisme miokard normal dan iskemik glukosa. Produksi total 36 mol
ATP dihasilkan dari katabolisme aerobik 1 mol glukosa dan penggunaan NADH dan FADH2
dalam proses fosforilasi oksidatif di mitokondria. Ketika oksigen tidak tersedia, tingkat
NADH dan FADH2 naik dan mematikan siklus asam trikarboksilat (TCA). Piruvat diubah
menjadi laktat. Hanya 2 mol ATP yang terbentuk dari katabolisme anaerobik dari 1 mol
glukosa. (Diadaptasi dari Giuliani, E. R., dkk .: Cardiology: Fundamentals and Practice, 2nd
ed. Dengan izin dari Mayo Foundation, Rochester, MN.)

Nitrovasodilator
RELAKSASI OTOT HALUS
Aktivitas kontraktil dari semua jenis otot (polos, rangka) diatur terutama oleh fosforilasi
miosin yang reversibel. Miosin otot polos terdiri dari dua rantai berat (berat molekul [masing-
masing MW] 200.000) yang digulung untuk menghasilkan ekor berfilamen. Setiap rantai
berat terkait dengan dua pasang rantai ringan (MW 20.000 dan 16.000) yang berfungsi
sebagai substrat untuk protein kinase yang bergantung pada kalsium dan kalmodulin dalam
proses kontraksi. Bersama dengan aktin (MW 43.000), mereka berpartisipasi dalam
serangkaian peristiwa biokimia yang merupakan bagian dari proses kontraksi dan relaksasi
otot (Gbr. 19.2).
Nukleotida siklik, siklik adenosin monofosfat (cAMP), dan, terutama, guanosin
monofosfat siklik (cGMP) memainkan peran penting dalam regulasi ketegangan otot polos.
cAMP adalah mediator yang terkait dengan sifat relaksan otot polos dari obat-obatan seperti
agonis ß-adrenergik. Mengaktifkan protein kinase yang memfosforilasi myosin light-chain
kinase (MLCK). Fosforilasi MLCK menonaktifkan kinase ini dan mencegah aksinya dengan
Ca2 + dan kalmodulin untuk memfosforilasi miosin, yang berinteraksi dengan aktin
menyebabkan kontraksi otot polos (Gbr. 19.2).
Aktivitas cGMP dalam relaksasi otot polos dipengaruhi oleh agen eksogen dan
endogen. Disarankan agar nitrovasodilator menjalani transformasi metabolik dalam sel otot
polos pembuluh darah untuk membentuk oksida nitrat (NO). NO memediasi relaksasi otot
polos dengan mengaktifkan guanylate cyclase untuk meningkatkan konsentrasi cGMP
intraseluler. cGMP mengaktifkan protein kinase yang dapat mengatur kadar Ca2 + bebas
dalam sel otot dan menyebabkan relaksasi otot polos dengan memfosforilasi MLCK.

Gambar 19.2 • Pengaturan kontraksi otot polos. Kontraksi dipicu oleh masuknya Ca2 +. Peningkatan Ca2 +
bebas menyebabkan pengikatan pada kalmodulin (CM). Kompleks Ca2 + -CM berikatan dengan myosin light-
chain kinase (MLCK) dan menyebabkan aktivasi (MLCK*). MLCK* memfosforilasi miosin, yang bergabung
dengan aktin untuk menghasilkan kontraksi otot polos. Miosin terdefosforilasi dengan adanya miosin fosfatase
yang menyebabkan relaksasi otot. Ss-agonis mengaktifkan adenylate cyclase (AC) untuk meningkatkan kadar
cAMP, dan karenanya mengaktifkan kinase yang memfosforilasi MLCK, menonaktifkannya untuk mencegah
kontraksi otot.

Gas radikal bebas yang berumur pendek, NO didistribusikan secara luas di dalam tubuh dan
memainkan peran penting melalui efeknya melalui cGMP pada pembuluh darah otot polos,
disintesis dalam sel endotel vaskular dari asam amino semi-esensial L-arginin oleh NO
sintase. Setelah produksi di dalam sel, kemudian berdifusi ke sel otot polos, di mana enzim
guanylate cyclase diaktifkan, yang mengarah ke peningkatan cGMP dan kemudian relaksasi
otot (Gbr. 19.3). Faktor relaksasi yang diturunkan dari endotel (EDRF), dilepaskan dari sel
endotel untuk memediasi sifat relaksasi otot polosnya melalui cGMP yang identik dengan
NO.

Gambar 19.3 • Mekanisme nitrovasodilator. Oksida nitrat (NO) yang terbentuk di otot polos dari nitrovaskular
atau dari sel endotel (EDRF) mengaktifkan guanylate cyclase (GC *). GC * mengaktifkan protein kinase yang
bergantung pada cGMP yang memfosforilasi myosin light-chain kinase (MLCK), menyebabkan inaktivasi dan
relaksasi otot berikutnya (lihat juga Gambar 19.2).

Penghambat fosfodiesterase cAMP dan cGMP juga menyebabkan relaksasi otot polos.
Inhibitor ini meningkatkan tingkat seluler cAMP dan cGMP dengan mencegah hidrolisisnya
menjadi AMP dan GMP. Obat-obatan seperti papaverine, teofilin, dan sildenafil, yang
mengendurkan otot polos, melakukannya sebagian dengan menghambat fosfodiesterase.

METABOLISME NITROVASODILATOR
Setelah pemberian oral, nitrat organik dimetabolisme dengan cepat oleh hati, ginjal, paru-
paru, mukosa usus, dan jaringan pembuluh darah. Penyerapan bukal mengurangi kerusakan
hati langsung dari nitrat organik karena hanya 15% dari curah jantung yang dikirim ke hati;
hal ini memungkinkan tingkat sirkulasi nitrat organik utuh yang sementara namun efektif
sebelum dinonaktifkan.
Nitrat organik, nitrit, senyawa nitroso, dan berbagai zat lain yang mengandung
nitrogen, seperti natrium nitroprusida, sebagian besar menyebabkan efek farmakologis
dengan menghasilkan atau melepaskan NO secara in situ. Dalam beberapa hal, obat ini
dipandang sebagai "agen pengganti" untuk NO endogen yang dihasilkan oleh jalur sintase
NO dari arginin. Mekanisme pelepasan obat vasodilatasi NO menjadi lebih dipahami akhir-
akhir ini. Tabel 19.1 menunjukkan bilangan oksidasi berbagai senyawa nitrosil yang umum
dalam obat nitrovaskular. Ciri umum dari obat ini adalah bahwa mereka melepaskan nitrogen
dalam bentuk NO dan mengandung nitrogen dalam keadaan oksidasi lebih tinggi dari +3
(seperti yang terjadi pada amonia, amina, amida, dan sebagian besar senyawa nitrogen
biologis). Nitrogen dalam NO memiliki bilangan oksidasi + 2. Senyawa seperti nitroprusside,
nitrosoamines, dan nitrothiols dengan bilangan oksidasi + 3 melepaskan NO secara
nonenzimatis. Meskipun pelepasan NO secara spontan melalui mekanisme yang tidak
diketahui, ini hanya melibatkan reduksi satu elektron, yang dapat terjadi pada paparan bahan
kimia ini ke berbagai agen pereduksi di jaringan membran otot polos pembuluh darah. Nitrit
organik seperti amil nitrit bereaksi dengan gugus tiol yang tersedia untuk membentuk S-
nitrosotiol yang tidak stabil, yang dengan cepat terurai menjadi NO melalui pembelahan
homolitik ikatan S-Nnya. Pada otot polos mamalia, ini akan terjadi hampir secara eksklusif
dengan glutathione sebagai senyawa tiol yang paling melimpah.

Tindakan farmakodinamik nitrogliserin didahului oleh perubahan metabolik yang

mengikuti berbagai jalur. Biotransformasi nitrogliserin menjadi dinitrat dan peningkatan
cGMP intraseluler mendahului relaksasi vaskular. Senyawa yang mengandung sulfhidril,
seperti sistein, bereaksi secara kimiawi dengan nitrat organik untuk membentuk ion nitrit
anorganik. Pelepasan NO dari nitrat organik, seperti nitrogliserin, tampaknya terjadi secara
bertahap yang melibatkan tahap nonenzimatik dan enzimatik. Karena nitrogliserin
membutuhkan reduksi tiga elektron untuk melepaskan NO, tiol mungkin terlibat dalam proses
tersebut. Nitrogliserin dapat terurai secara nonenzimatis melalui interaksi dengan berbagai
tiol, seperti sistein atau N-asetilsistein, yang mungkin ada di jaringan, untuk membentuk
perantara nitrosotiol sebelum menjalani transformasi enzimatik untuk melepaskan NO.
Nitrogliserin juga dengan mudah melepaskan NO dengan bekerja pada sistem enzim yang
melekat pada membran permukaan sel otot polos. Prosesnya mungkin termasuk glutathione-
S-transferase, yang mengubah nitrogliserin menjadi nitrit vasoinaktif, yang kemudian dapat
melepaskan NO secara nonenzimatis.

ESTER ASAM NITROUS DAN NITRIK

Asam anorganik, seperti asam organik, akan membentuk ester dengan alkohol. Secara
farmasi, yang penting adalah sulfat, nitrit, dan nitrat. Asam sulfat membentuk sulfat organik,
contohnya metil sulfat dan etil sulfat.
 Ester asam nitrat (HNO2) dapat dibentuk dengan mudah dari alkohol dan HNO2.
Prosedur yang biasa dilakukan adalah mencampur natrium nitrit, asam sulfat, dan alkohol.
Nitrit organik umumnya merupakan cairan yang sangat mudah menguap yang hanya sedikit
larut dalam air tetapi larut dalam alkohol. Sediaan yang mengandung air sangat tidak stabil
karena hidrolisis.
Nitrat dan nitrit organik serta nitrit anorganik memiliki kegunaan utama dalam
profilaksis dan pengobatan angina pektoris. Mereka memiliki aplikasi yang lebih terbatas
dalam mengobati asma, kejang gastrointestinal, dan beberapa kasus sakit kepala migrain.
Penerapannya dapat dianggap sebagai terapi kausal karena mereka bertindak dengan
menggantikan faktor endogen, produksi atau pelepasan NO, yang dapat terganggu dalam
keadaan patofisiologis terkait dengan disfungsi jaringan endotel. Nitrogliserin (gliseril
trinitrat) adalah salah satu anggota pertama kelompok ini yang diperkenalkan dalam
pengobatan dan tetap menjadi anggota penting kelompok. Memvariasikan struktur kimia
nitrat organik menghasilkan perbedaan dalam kecepatan onset, durasi kerja, dan potensi
(Tabel 19.2). Meskipun jumlah gugus ester nitrat dapat bervariasi dari dua hingga enam atau
lebih, tergantung pada senyawanya, tidak ada hubungan langsung antara jumlah gugus nitrat
dan tingkat aktivitas.

Tampaknya semakin tinggi koefisien partisi minyak / air obat, semakin besar
potensinya. Orientasi kelompok dalam molekul juga dapat mempengaruhi potensi.
Lipofilisitas senyawa yang mengandung nitrogen oksida menghasilkan respons yang lebih
lama terhadap aksi vasodilatasi. Nitrogliserin ester yang sangat lipofilik menembus membran
sel, memungkinkan pembentukan NO secara terus menerus di dalam sel. Efek yang sama
tampaknya terjadi pada natrium nitroprusida, senyawa nitroso, dan nitrat organik dan ester
nitrit lainnya.

ANTIANGINAL ACTION OF NITROVASODILATORS

Tindakan nitrat sublingual kerja pendek dalam menghilangkan angina pektoris adalah
kompleks. Meskipun nitrat sublingual mengendurkan otot polos pembuluh darah dan
melebarkan arteri koroner manusia normal, terdapat sedikit peningkatan aliran darah koroner
ketika bahan kimia ini diberikan kepada individu dengan penyakit arteri koroner.
Nitrogliserin adalah agen antianginal yang efektif karena menyebabkan redistribusi aliran
darah koroner ke daerah iskemik jantung dan mengurangi kebutuhan oksigen miokard. Efek
terakhir ini dihasilkan oleh pengurangan tonus vena yang dihasilkan dari efek vasodilatasi
nitrat dan pengumpulan darah di vena perifer, yang mengakibatkan penurunan volume
ventrikel, volume stroke, dan curah jantung. Bisa juga menyebabkan penurunan resistensi
perifer selama kontraksi miokard. Efek vasodilatasi gabungan menyebabkan penurunan kerja
jantung dan mengurangi kebutuhan oksigen.
PRODUK
Amyl Nitrite, United States Pharmacopeia (USP).
Amil nitrit, isopentil nitrit [(CH3) 2CHCH2CH2ONO], adalah campuran dari amil nitrit
isomer tetapi pada dasarnya adalah isoamyl nitrit. Dapat dibuat dari amil alkohol dan HNO2
dengan beberapa prosedur. Biasanya, amil nitrit dikeluarkan dalam bentuk ampul dan
digunakan melalui penghirupan atau secara oral dalam larutan alkohol. Saat ini, dianjurkan
untuk mengobati keracunan sianida; meskipun bukan penawar terbaik, obat ini tidak
membutuhkan suntikan intravena.
Amil nitrit adalah cairan kekuningan dengan bau yang sangat halus dan rasa yang
menyengat. Mudah menguap dan mudah terbakar pada suhu kamar. Uap amil nitrit
membentuk campuran yang mudah meledak di udara atau oksigen. Menghirup uap dapat
menyebabkan bahaya ledakan yang pasti jika ada sumber penyulut, karena suhu ruangan dan
tubuh berada dalam kisaran kemudahbakaran campuran amil nitrit dengan udara atau
oksigen. Hampir tidak larut dalam air tetapi dapat larut dengan pelarut organik. Nitrit juga
akan terurai menjadi asam valerat dan asam nitrat.

Nitrogliserin.
Gliseril trinitrat adalah ester trinitrat dari gliserol dan terdaftar sebagai tersedia dalam bentuk
tablet di USP. Dibuat dengan menambahkan gliserin secara hati-hati ke dalam campuran
asam nitrat dan asam sulfat berasap. Reaksi ini eksotermik, dan campuran reaksi harus
didinginkan antara 10 ° C dan 20 ° C.
Ester adalah minyak tak berwarna, dengan rasa manis dan terbakar. Sedikit larut
dalam air, tetapi larut dalam pelarut organik.
Nitrogliserin digunakan secara luas sebagai bahan peledak dalam dinamit. Larutan
ester, jika tumpah atau dibiarkan menguap, akan meninggalkan residu nitrogliserin. Untuk
mencegah ledakan residu, ester harus diuraikan dengan menambahkan alkali. Meski begitu,
bahan yang dikeluarkan sangat encer sehingga tidak ada risiko ledakan. Ia memiliki aksi
vasodilatasi yang kuat dan, karena diserap melalui kulit, cenderung menyebabkan sakit
kepala di antara para pekerja yang terkait dengan pembuatannya. Penetrasi transdermal inilah
mengapa nitrogliserin berguna dalam formulasi tempelan. Dalam pengobatan, ia memiliki
aksi khas nitrit, tetapi aksinya berkembang lebih lambat dan durasinya lebih lama. Dari
semua obat vasodilatasi koroner yang diketahui, nitrogliserin adalah satu-satunya yang
mampu merangsang produksi sirkulasi kolateral koroner dan satu-satunya yang mampu
mencegah infark miokard eksperimental dengan oklusi koroner.
Sebelumnya, nitrat dianggap terhidrolisis dan direduksi dalam tubuh menjadi nitrit,
yang kemudian menurunkan tekanan darah. Namun ini tidak benar. Mekanisme vasodilatasi
nitrogliserin melalui pembentukan NO telah dijelaskan sebelumnya.
Ketidakstabilan tablet nitrogliserin dilaporkan pada tablet sublingual yang dicetak.
Tablet, meskipun seragam saat diproduksi, dapat kehilangan potensi baik karena penguapan
nitrogliserin ke bahan sekitarnya dalam wadah dan migrasi antar tablet bahan aktif.
Nitrogliserin dapat distabilkan dalam tablet yang dicetak dengan memasukkan agen
"pengikat" seperti polietilen glikol 400 atau polietilenglikol 4000. Selain tablet sublingual,
obat tersebut telah diformulasikan menjadi aerosol lingual yang sama efektifnya untuk pasien
yang memiliki masalah dengan pembubaran sediaan sublingual karena selaput lendir kering.
Sediaan nitrogliserin transdermal tampaknya kurang efektif dibandingkan nitrat kerja panjang
lainnya, karena penyerapan dari kulit bervariasi.

Tetranitrat Erythrytil Encer, USP.

Erythritol tetra nitrate, 1,2,3,4-butanetetrol, tetranitrate (R *, S *) - (Cardilate), adalah ester
tetranitrat dari eritritol dan asam nitrat. Disiapkan dengan cara yang analog dengan yang
digunakan untuk nitrogliserin. Hasilnya adalah bahan kristal padat. Ester ini juga sangat
mudah meledak dan diencerkan dengan laktosa atau pengencer lembam lain yang sesuai
untuk memungkinkan penanganan yang aman; itu sedikit larut dalam air dan larut dalam
pelarut organik.
Erythrityl tetranitrate membutuhkan sedikit lebih banyak waktu daripada nitrogliserin
untuk menghasilkan efeknya, yang durasinya lebih lama. Berguna jika diperlukan pelebaran
vaskular yang ringan, bertahap, dan berkepanjangan. Obat ini digunakan dalam pengobatan,
dan sebagai profilaksis melawan, serangan angina pektoris dan untuk mengurangi tekanan
darah pada hipertonia arteri.
Erythrityl tetranitrate menghasilkan penurunan preload jantung sebagai akibat dari
pengumpulan darah di sisi vena dari sistem peredaran darah oleh aksi vasodilatasi. Tindakan
ini menghasilkan penurunan tekanan darah di sisi arteri selama situasi stres dan merupakan
faktor penting dalam mencegah pengendapan serangan anginal.

Pentaerythritol Tetranitrate Encer, USP.

Pentaerythritol tetranitrate, 2,2-bis (hydroxymethyl) -1,3-propanediol tetranitrate (Peritrate,
Pentritol), adalah bahan kristal berwarna putih dengan titik leleh 140 ° C. Tidak larut dalam
air, sedikit larut dalam alkohol, dan mudah larut dalam aseton. Obat tersebut adalah ester
asam nitrat dari alkohol tetrahidrik pentaerythritol dan merupakan bahan peledak yang kuat.
Karenanya, bahan ini diencerkan dengan laktosa, manitol, atau pengencer lembam lain yang
sesuai untuk memungkinkan penanganan yang aman.
Ini melemaskan otot polos pembuluh darah kecil di pohon vaskular koroner.
Pentaerythritol tetranitrate digunakan sebagai profilaksis untuk mengurangi keparahan dan
frekuensi serangan anginal dan biasanya diberikan dalam sediaan lepas-lambat untuk
meningkatkan durasi kerjanya.

Dinitrate Isosorbide Encer, USP.

Isosorbide dinitrate, 1,4: 3,6-dianhydro-D -glucitol dinitrate (Isordil, Sorbitrate), muncul
sebagai bubuk kristal putih. Kelarutan airnya sekitar 1 mg / mL.
 Isosorbide dinitrate, sebagai tablet sublingual atau kunyah, efektif dalam pengobatan
atau profilaksis serangan anginal akut. Jika diberikan secara sublingual, efeknya dimulai
dalam waktu sekitar 2 menit, dengan durasi tindakan yang lebih pendek daripada jika
diberikan secara lisan. Tablet oral tidak efektif pada episode anginal akut; permulaan
tindakan berkisar dari 15 hingga 30 menit. Rute utama metabolisme melibatkan denitrasi
menjadi isosorbida 5-mononitrat. Metabolit ini memiliki waktu paruh lebih lama
dibandingkan isosorbida dinitrat induk. Dengan demikian, metabolit khusus ini dipasarkan
dalam bentuk tablet yang memiliki ketersediaan hayati yang sangat baik dengan metabolisme
lintasan pertama yang jauh lebih sedikit daripada isosorbida dinitrat. Isosorbide dipasarkan
sebagai terapi kombinasi dengan hydralazine dengan nama dagang BiDil khusus untuk orang
Afrika-Amerika dengan CHF.

Antagonis Kalsium
EXCITATION-CONTRACTION COUPLING MUSCLE
Stimulasi sel jantung memulai proses eksitasi, yang terkait dengan fluks ion melalui
membran sel. Depolarisasi jaringan di atrium jantung dimediasi oleh dua arus ionik yang
diarahkan ke dalam. Ketika potensi sel jantung mencapai ambangnya, saluran ion di
membran dibuka, dan Na + memasuki sel melalui saluran ion. Saluran-saluran ini
menimbulkan arus natrium cepat yang bertanggung jawab atas fase yang meningkat pesat,
fase 0, dari potensial aksi ventrikel (Gbr. 19.4). Arus kedua disebabkan oleh aktivasi yang
lambat dari saluran ion Ca2 + tipe-L yang memungkinkan pergerakan Ca2 + ke dalam sel.
"Saluran lambat" ini berkontribusi pada pemeliharaan fase dataran tinggi (fase 2) dari potensi
aksi jantung. Kami sekarang memahami bahwa Ca2 + yang masuk dengan potensial aksi
memulai pelepasan Ca2 + kedua dan yang lebih besar dari retikulum sarkoplasma di dalam
sel. Pelepasan sekunder Ca2 + ini cukup untuk memulai proses kontraktil otot jantung.

Gambar 19.4 • Representasi diagram dari potensial aksi membran, seperti yang dicatat dari serat Purkinje, dan
elektogram yang direkam dari serat ventrikel yang terisolasi. Potensi istirahat membran adalah 90 mV relatif
terhadap bagian luar serat. Pada titik depolarisasi, terjadi perubahan cepat (fase 0) ke nilai yang lebih positif.
Fase 0 sampai 4 menunjukkan fase depolarisasi dan repolarisasi. Perhatikan bahwa fase 0 dan 3 dari potensial
aksi membran sesuai dengan waktu untuk penulisan gelombang QRS dan T, masing-masing, dari program listrik
lokal.
 Kontraksi otot jantung dan otot lainnya terjadi dari reaksi antara aktin dan miosin.
Berbeda dengan otot pembuluh darah polos, proses kontraktil pada otot jantung melibatkan
kompleks protein (troponin I, C, dan T dan tropomiosin) yang melekat pada miosin, yang
memodulasi interaksi antara aktin dan miosin. Ion Ca2 + bebas berikatan dengan troponin C,
mengungkap situs pengikatan pada molekul aktin dan memungkinkan interaksi dengan
miosin, menyebabkan kontraksi otot. Diagram skematik pada Gambar 19.5 menunjukkan
urutan kejadian. Kontraksi otot polos pembuluh darah, seperti otot jantung, diatur oleh
konsentrasi ion Ca2 + sitoplasma. Mekanisme dimana kontraksi dipengaruhi, bagaimanapun,
termasuk kalsium dan kinase yang bergantung pada kalmodulin sebagai lawan dari kompleks
troponin-tropomiosin yang sensitif terhadap Ca2 + (Gbr. 19.2). Efek pengaktifan tergantung
pada jenis reaksi yang berbeda. Cytosolic Ca2 + bebas yang meningkat dalam sel otot polos
pembuluh darah mengikat protein pengikat afinitas tinggi, kalmodulin.

CHANNEL ION DAN KALSIUM

Ion kalsium memainkan peran penting dalam regulasi banyak proses seluler, seperti transmisi
sinaptik dan kontraksi otot. Peran kalsium dalam fungsi seluler ini adalah sebagai pembawa
pesan kedua, misalnya mengatur enzim dan channel ion. Masuknya Ca2 + ekstraseluler di
sitosol sel miokard dan pelepasan Ca2 + dari tempat penyimpanan intraseluler penting untuk
memulai kontraksi miokardium. Biasanya, konsentrasi Ca2 + dalam cairan ekstraseluler
berada dalam kisaran milimolar, sedangkan konsentrasi Ca2 + bebas intraseluler kurang dari
10-7 M, meskipun konsentrasi total seluler mungkin 10-3 M atau lebih tinggi. Sebagian besar
Ca2 + disimpan dalam organel intraseluler atau terikat erat dengan protein intraseluler. Ca2 +
bebas yang diperlukan untuk memenuhi persyaratan kontraksi yang dihasilkan dari stimulus
dapat dihasilkan dari aktivasi channel kalsium pada membran sel dan / atau pelepasan
kalsium dari penyimpanan internal yang terikat. Masing-masing metode untuk meningkatkan
Ca2 + sitosol bebas ini melibatkan channel yang selektif untuk ion kalsium. Penghambat
channel kalsium mengurangi atau mencegah peningkatan ion kalsium sitosol bebas dengan
mengganggu pengangkutan ion kalsium melalui pori-pori ini.
Kalsium adalah salah satu unsur paling umum di bumi. Sebagian besar kalsium yang
terlibat dalam sistem biologis terjadi sebagai hidroksiapatit, struktur statis yang menstabilkan
seperti yang ditemukan di tulang. Kalsium yang tersisa bersifat ionik (Ca2 +). Kalsium ionik
berfungsi sebagai pengatur biokimia, lebih sering di dalam sel. Pentingnya ion kalsium untuk
fungsi fisiologis disadari pertama kali oleh Ringer, yang mengamati pada tahun 1883 peran
Ca2 + dalam kontraktilitas jantung.
Komposisi ionik sitosol dalam sel yang dapat bergerak, termasuk sel jantung dan otot
polos, sebagian besar dikontrol oleh membran plasma, yang mencegah pergerakan bebas ion
melintasi penghalang ini. Hadir di membran adalah channel pembawa ion yang terbuka
sebagai respons terhadap perubahan potensial membran atau pengikatan ligan. Channel yang
peka kalsium meliputi;
(a) Na + ke Ca2 + exchanger, yang mengangkut tiga ion Na + sebagai imbalan untuk satu
Ca2 +;
(b) saluran Ca2 + yang bergantung pada tegangan, yang menyediakan jalur masuknya Ca2 +
untuk eksitasi dan kontraksi dalam sel otot jantung dan otot polos dan merupakan fokus dari
agen penghambat saluran yang digunakan dalam pengobatan; dan
(c) saluran Ca2 + yang dioperasikan dengan reseptor yang dimediasi oleh ligan yang
mengikat pada reseptor membran seperti dalam aksi epinefrin pada reseptor a-adrenergik.
Membran sarcolemma di dalam sel juga memiliki saluran penghantar ion yang memfasilitasi
pergerakan ion Ca2 + dari lokus penyimpanan di retikulum sarkoplasma.
Empat jenis channel kalsium, yang berbeda lokasi dan fungsinya, telah diidentifikasi:
(a) tipe-L, terletak di otot rangka, jantung, dan otot polos, menyebabkan kontraksi sel otot;
(b) Tipe-T, ditemukan dalam sel alat pacu jantung, menyebabkan masuknya Ca2 +,
dinonaktifkan pada potensi negatif yang lebih banyak dan lebih cepat daripada tipe L;
(c) tipe-N, ditemukan di neuron dan bekerja dalam pelepasan transmitter; dan
(d) tipe-P, terletak di sel Purkinje tetapi fungsinya tidak diketahui saat ini.
Antagonis kalsium bekerja hanya pada saluran tipe-L untuk menghasilkan efek
farmakologisnya. Kanal L disebut demikian karena begitu membran didepolarisasi, aksinya
tahan lama. Setelah membran dide polarisasi, saluran L harus difosforilasi agar terbuka
Meskipun ada kesamaan antara saluran kalsium tipe-L yang ada di jantung dan otot
polos, ada perbedaan yang jelas di antara keduanya. Saluran L jantung diaktifkan melalui
stimulasi ß-adrenergik melalui proses fosforilasi yang bergantung pada cAMP, sedangkan
saluran L di otot polos dapat diatur oleh sistem inositol fosfat yang terhubung dengan aktivasi
fosfolipase C yang digabungkan dengan protein G, terkait reseptor.

CALCIUM CHANNEL BLOCKER

Channel kalsium tipe-L yang bekerja dengan penghambat saluran kalsium, terdiri dari lima
subunit berbeda, yang disebut, α-1, α-2, ß, γ, dan δ. Subunit α-1 menyediakan pori sentral
saluran (Gbr. 19.6). Penghambat saluran kalsium dapat dengan mudah dibagi menjadi tiga
kelas kimia yang berbeda dari obat prototipe yang telah digunakan: fenilalkil amina
(verapamil), 1,4-dihidropiridin (nifedipine), dan benzothiazepine (diltiazem). Senyawa
prototipe ini kadang-kadang disebut sebagai "generasi pertama" penghambat saluran kalsium
karena dua kelompok kelas obat telah diperluas dengan pengenalan analog yang lebih kuat
"generasi kedua" (Tabel 19.3).
Antagonis channel Ca2 + spesifik verapamil, nifedipine, dan diltiazem berinteraksi di situs
spesifik pada protein saluran kalsium. Pemblokir ini tidak menutup saluran secara fisik tetapi
mengikat ke situs di saluran tersebut, karena mereka dapat mempromosikan aktivasi saluran
dan antagonisme. Afinitas untuk mengikat situs pada saluran bervariasi, tergantung pada
status saluran. Saluran dapat berada baik dalam keadaan terbuka (O), istirahat (R), atau tidak
aktif (I) dan kesetimbangan di antara mereka ditentukan oleh frekuensi stimulus dan potensial
membran (Gbr. 19.7). Verapamil dan diltiazem tidak mengikat ke saluran dalam keadaan
istirahat, hanya setelah saluran dibuka. Mereka terionisasi, penyekat masuk Ca2 + yang larut
dalam air yang mencapai tempat pengikatannya melalui jalur hidrofilik saat saluran terbuka.
Verapamil dan diltiazem bergantung pada penggunaan (yaitu, aktivitas pemblokiran Ca2 +
mereka adalah fungsi dari frekuensi kontraksi). Peningkatan frekuensi kontraksi
menyebabkan pengurangan kontraksi, bukan augmentasi. Nifedipine adalah molekul netral
pada pH fisiologis dan dapat menyebabkan gangguan pada Ca2 + dalam keadaan terbuka atau
tertutup. Dalam keadaan tertutup, nifedipine dapat melintasi lapisan ganda fosfolipid untuk
mencapai tempat pengikatannya karena kelarutan lipidnya.
EFEK KARDIOVASKULER DARI ION CCB
Semua antagonis Ca2 + yang belum berkembang adalah vasodilator. Vasodilatasi adalah hasil
pelepasan mekanisme kontraktil otot polos pembuluh darah, yang membutuhkan Ca2 +.
Tonus otot arteri koroner berkurang pada manusia sehat tetapi terutama terlihat dalam kondisi
kejang koroner. Resistensi arteriol perifer berkurang lebih dari sistem vaskular. Efek
vasodilatasi dari obat ini adalah dasar penggunaannya dalam pengendalian angina dan
hipertensi.
Meskipun verapamil, nifedipine, dan diltiazem dapat menyebabkan vasodilatasi,
keduanya tidak sama efektifnya dalam memblokir saluran Ca2 + yang ditemukan di berbagai
jaringan. Fenil alkilamin verapamil dan benzothiazepine diltiazem memiliki kerja jantung dan
pembuluh darah. Obat ini memiliki aktivitas antiaritmia, antianginal, dan antihipertensi.
Mereka menekan jaringan saraf jantung dan dengan demikian memperlambat otomatisitas
simpul sinus, memperpanjang konduktansi nodus atrioventrikular (AV), dan menekan
kontraktilitas miokard, serta mengurangi resistensi vaskular perifer untuk mencegah kejang
vaskular koroner. Nifedipine dan 1,4-dihidropiridin lainnya lebih efektif dalam menyebabkan
vasodilatasi daripada mempengaruhi alat pacu jantung dan respons ketegangan di jantung.
Hal ini sangat penting karena selektivitas terjadi sebagai akibat dari keadaan penyakit. Otot
polos hipertensi lebih sensitif terhadap penghambat saluran Ca2 + daripada jaringan
normotensi. Hal ini membuat verapamil dan diltiazem lebih berguna dalam kondisi iskemik
karena memiliki efek yang lebih besar pada saluran kalsium otot jantung.
Penghambatan masuknya Ca2 + ke jaringan jantung oleh antagonis Ca2 + juga
menjadi dasar penggunaan obat ini sebagai agen antiaritmia. Penghambat saluran Ca2 +
meredam otomatisitas yang bergantung pada Ca2 + dalam sel alat pacu jantung biasa di
simpul sinoatrial (SA) dan menekan asal mula fokus ektopik. Antagonis kalsium dapat
memblokir jalur masuk kembali di jaringan miokard, komponen integral dari aritmia. Banyak
efek samping di jantung, seperti bradikardia, penurunan kontraktilitas jantung, dan penurunan
konduktansi AV, ditelusuri ke aktivitas pemblokiran saluran Ca2 +.

PRODUK
Verapamil.
Verapamil, 5 - [(3,4-dimethoxyphenethyl) methylamino] -2- (3,4-dimethoxy phenyl) -2-
isopropylvalero-nitrile (Calan, Isoptin), diperkenalkan pada tahun 1962 sebagai vasodilator
koroner dan merupakan prototipe dari antagonis Ca2 + yang digunakan pada penyakit
kardiovaskular. Digunakan dalam pengobatan angina pektoris, aritmia dari sindrom miokard
iskemik, dan aritmia supraventrikular.
Efek utama Verapamil ada pada saluran Ca2 + yang lambat. Hasilnya adalah
melambatnya konduksi AV dan laju sinus. Penghambatan potensial aksi ini menghambat
salah satu bagian sirkuit masuk kembali yang dipercaya mendasari sebagian besar takikardia
supraventrikular paroksismal yang menggunakan simpul AV sebagai titik masuk kembali. Ini
dikategorikan sebagai obat antiaritmia kelas IV (lihat "Kelas Obat Antiaritmia" nanti di bab
ini). Secara hemodinamik, verapamil menyebabkan perubahan preload, afterload,
kontraktilitas, detak jantung, dan aliran darah koroner. Obat ini mengurangi resistensi
pembuluh darah sistemik dan tekanan darah, dengan efek kecil pada curah jantung.Verapamil
adalah senyawa sintetis yang memiliki sedikit kemiripan struktural dengan papaverine. Ia
dapat dipisahkan menjadi isomer optik aktifnya, dimana enansiomer levorotatori adalah yang
paling kuat. Diserap dengan cepat setelah pemberian oral. Obat tersebut dimetabolisme
dengan cepat dan akibatnya memiliki ketersediaan hayati yang rendah. Hati adalah tempat
utama metabolisme jalur pertama, membentuk beberapa produk. Langkah metabolisme
preferensial melibatkan N-dealkilasi, diikuti oleh O-demetilasi, dan selanjutnya konjugasi
produk sebelum eliminasi. Metabolit tidak memiliki aktivitas biologis yang signifikan.
Verapamil memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 5 jam.
Rute yang dilalui oleh penghambat saluran Ca2 +, seperti verapamil, ke situs reseptor
paralel yang diamati dengan banyak agen antiaritmia mirip anestesi lokal. Dipercaya bahwa
verapamil, seperti kebanyakan penghambat saluran Ca2 +, melintasi membran sel dalam
bentuk yang tidak bermuatan untuk mendapatkan akses ke tempat kerjanya di sisi intraseluler
membran. Data menunjukkan afinitas yang lebih besar dari verapamil dan pemblokir saluran
Ca2 + lainnya ke keadaan saluran yang tidak aktif.

Diltiazem Hidroklorida.
Diltiazem hydrochloride, (+) -cis-3- (acetoxy) -5- [2 (dimethylamino) ethyl] -2,3-dihydro-2-
(4methoxyphenyl) 1,5-benzothiazepin-4 (5H) satu hidroklorida (Cardizem), dikembangkan
dan diperkenalkan di Jepang sebagai agen kardiovaskular untuk mengobati angina pektoris.
Diamati untuk melebarkan arteri perifer dan arteriol. Obat ini meningkatkan suplai oksigen
miokard dengan mengurangi kejang arteri koroner dan mengurangi kebutuhan oksigen
miokard dengan menurunkan denyut jantung dan mengurangi beban berlebih. Diltiazem
hydrochloride digunakan pada pasien dengan varian angina, memiliki sifat elektrofisiologi
yang mirip dengan verapamil dan digunakan dalam kondisi pengobatan yang serupa secara
klinis sebagai agen antiaritmia, tetapi kurang manjur.
Diserap dengan cepat dan hampir seluruhnya dari saluran pencernaan. Mencapai
kadar plasma puncak dalam waktu 1 jam setelah pemberian dalam kapsul gelatin. Formulasi
oral yang beredar di pasaran adalah sediaan lepas-lambat yang memberikan tingkat plasma
puncak 3 sampai 4 jam setelah pemberian. Diltiazem hidroklorida dimetabolisme secara
ekstensif setelah pemberian dosis oral, dengan metabolisme lintasan pertama. Akibatnya,
ketersediaan hayati sekitar 40% dari dosis yang diberikan. Obat tersebut mengalami beberapa
biotransformasi, termasuk deasetilasi, oksidatif O- dan N-demetilasi, dan konjugasi metabolit
fenolik. Dari berbagai metabolit (Gbr. 19.8), hanya metabolit primer, deacetyldiltiazem, yang
aktif secara farmakologis. Deacetyldiltiazem memiliki sekitar 40% hingga 50% potensi
senyawa induk.

Nifedipine.
Nifedipine, 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -3,5-pyridine dicarboxylate
dimethyl ester (Adalat, Procardia), adalah turunan dihidropiridin yang tidak memiliki
kemiripan struktural dengan antagonis kalsium lainnya . Bukan nitrat, tetapi gugus nitro
sangat penting untuk efek antianginalnya. Sebagai kelas, dihidropiridin memiliki cincin
piridin sentral yang sebagian jenuh. Untuk ini, posisi 2 dan 6 diganti dengan gugus alkil yang
mungkin berperan dalam durasi kerja agen. Selain itu, posisi 3 dan 5 adalah gugus karboksilat
yang harus dilindungi dengan gugus fungsi ester. Tergantung pada jenis ester yang digunakan
di situs ini, agen dapat didistribusikan ke berbagai bagian tubuh. Akhirnya, posisi 4
membutuhkan substitusi aromatik yang memiliki gugus penarik elektron (yaitu, Cl atau NO2)
pada posisi orto dan / atau meta.
Prototipe kelas ini, nifedipine, memiliki sifat vasodilatasi perifer yang kuat. Ini menghambat
saluran kalsium yang bergantung pada voltase di otot polos pembuluh darah tetapi memiliki
sedikit atau tidak ada efek depresan langsung pada SA atau AV node, meskipun menghambat
arus kalsium di jaringan jantung normal dan terisolasi. Nifedipine lebih efektif pada pasien
yang episode anginalnya disebabkan oleh vasospasme koroner dan digunakan dalam
pengobatan angina vasospastik serta angina pektoris klasik. Karena ikatan vasodilatasi yang
kuat, obat ini digunakan pada pasien tertentu untuk mengobati hipertensi.
Nifedipine diserap secara efisien pada pemberian oral atau bukal. Sejumlah besar (90%)
terikat protein. Ketersediaan sistemik dari dosis oral obat mungkin sekitar 65%. Dua
metabolit tidak aktif adalah produk utama metabolisme nifedipine dan ditemukan dalam
kesetimbangan satu sama lain (Gbr. 19.9). Hanya jejak nifedipine yang tidak berubah
ditemukan di urin.
Amlodipine.
Amlodipine, 2 - [(2-aminoethoxy) methyl] 4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-
pyridine carboxylic acid 3-ethyl 5-methyl ester (Norvasc), adalah a turunan 1,4-dihidropiridin
generasi kedua dari nifedipine molekul prototipe. Seperti kebanyakan turunan dihidropiridin
generasi kedua, ia memiliki selektivitas yang lebih besar untuk otot polos pembuluh darah
daripada jaringan miokard, waktu paruh yang lebih lama (34 jam), dan inotropi yang kurang
negatif dibandingkan dengan nifedipine prototipe. Amlodipine digunakan dalam pengobatan
angina stabil kronis dan dalam pengelolaan hipertensi esensial ringan sampai sedang.
Dipasarkan sebagai garam asam sulfonat benzena (besylate). Amlodipine disetujui pada
September 2007 sebagai produk kombinasi dengan olmesartan (Azor), antagonis reseptor
angiotensin II, untuk pengobatan hipertensi. Amlodipine juga dipasarkan sebagai terapi
kombinasi dengan atorvastatin di bawah nama dagang Norvasc untuk pengelolaan kolesterol
tinggi dan tekanan darah tinggi.

Felodipine
Felodipine, 4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid
ethyl methyl ester (Plendil), adalah penghambat saluran dihidropiridin generasi kedua dari
jenis nifedipine. Lebih selektif untuk otot polos pembuluh darah daripada jaringan miokard
dan berfungsi sebagai vasodilator yang efektif. Obat ini digunakan dalam pengobatan angina
dan hipertensi esensial ringan hingga sedang. Felodipine, seperti kebanyakan dihidropiridin,
menunjukkan tingkat pengikatan protein yang tinggi dan memiliki waktu paruh mulai dari 10
hingga 18 jam.

Isradipine
Isradipine, 4- (4-benzofuranazyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine carboxylic acid
methyl 1-methylethyl ester (DynaCirc), adalah penghambat saluran tipe dihidropiridin
generasi kedua lainnya. Obat ini, seperti analog generasi kedua lainnya, lebih selektif untuk
otot polos pembuluh darah daripada jaringan miokard. Isradipine efektif dalam pengobatan
angina stabil, mengurangi frekuensi serangan anginal dan kebutuhan untuk menggunakan
nitrogliserin.
Nicardipine hydrochloride
Nicardipine hydrochloride, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridine
dicarboxylic acid methyl 2- [methyl (phenylmethyl) amino] ethyl ester hydrochloride
(Cardene), lebih vasodilator poten pada pembuluh darah sistemik, koroner, serebral, dan
ginjal dan telah digunakan dalam pengobatan hipertensi ringan, sedang, dan berat. Obat ini
juga digunakan dalam pengelolaan angina stabil.

Nimodipine
Nimodipine, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridine dicarboxylic acid 2-
methoxyethyl 1-methyl ethyl ester (Nimotop), adalah penghambat saluran kalsium
dihidropiridin lain tetapi berbeda dalam bahwa itu melebarkan pembuluh darah otak lebih
efektif daripada turunan dihidropiridin lainnya. Obat ini diindikasikan untuk pengobatan
defisit neurologis terkait perdarahan subaraknoid.
Nisoldipine
Studi in vitro menunjukkan bahwa efek nisoldipine, 1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4- (2-
nitrophenyl) - 3,5-pyridine carboxylic acid methyl 2-methyl propyl ester (Sular), pada proses
kontraktil bersifat selektif, dengan potensi yang lebih besar pada otot polos vaskular daripada
otot jantung.
Nisoldipine sangat dimetabolisme, dengan lima metabolit utama teridentifikasi. Seperti
kebanyakan dihidropiridin, isozim sitokrom P450 (CYP) 3A4 terutama bertanggung jawab
untuk metabolisme nisoldipin. Jalur biotransformasi utama tampaknya melibatkan
hidroksilasi rantai samping ester isobutil. Metabolit khusus ini memiliki aktivitas sekitar 10%
dari senyawa induknya.

Nitrendipine
Nitrendipine, 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitrofenil) -3,5-piridin asam karboksilat metil etil
ester (Baypress), adalah penghambat saluran dihidropiridin generasi kedua dari jenis
nifedipin. Lebih selektif untuk otot polos pembuluh darah daripada jaringan miokard dan
berfungsi sebagai vasodilator yang efektif. Digunakan dalam pengobatan hipertensi esensial
ringan hingga sedang.

Bepridil Hidroklorida
Bepridil hydrochloride, ß - [(2-methylpropoxy) methyl] -N-phenyl-N- (phenylmethyl) -1-
pyrrolidine ethylamine hydrochloride (Vascor), adalah penghambat saluran tipe alkilamina
generasi kedua, secara struktural tidak terkait dengan dihidropiridin. Tindakannya kurang
spesifik dibandingkan dengan tiga pemblokir saluran prototipikal, verapamil, diltiazem, dan
nifedipine. Selain menjadi penghambat saluran Ca2 +, ia menghambat natrium mengalir ke
jaringan jantung dan memperpanjang repolarisasi jantung, menyebabkan bradikardia.
Perhatian harus digunakan jika diberikan kepada pasien dengan hipokalemia. Bepridil
hydrochloride digunakan untuk angina stabil. Obat ini memiliki waktu paruh 33 jam dan
sangat terikat dengan protein (99%).

SODIUM CHANNEL BLOCKER

Ranolazine
Ranolazine, N- (2,6-dimethylphenyl) -2- [4- [2-hydroxy-3- (2-methoxyphenoxy) propyl]
piperazin-1-yl] acetamide (Ranexa), adalah obat antianginal yang disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA) pada Januari 2006 untuk pengobatan angina kronis. Ranolazine
diyakini memperoleh efeknya dengan mengubah arus natrium akhir transeluler dan
karenanya, mengubah saluran kalsium yang bergantung pada natrium selama iskemia
miokard. Jadi, ranolazine secara tidak langsung mencegah kelebihan kalsium yang
berhubungan dengan iskemia jantung. Ranolazine dimetabolisme oleh enzim sitokrom
CYP3A di hati.

AGEN ANTITROMBOTIK
Aktivasi trombosit dan agregasi trombosit memainkan peran penting dalam patogenesis
thrombosis karena juga memainkan peran penting dalam angina tidak stabil, infark miokard,
stroke, dan trombosis vaskular perifer. Karena banyak penyakit kardiovaskular berhubungan
dengan aktivasi platelet, banyak agen yang memiliki efek antiplatelet atau antitrombotik telah
diteliti dan telah merevolusi pengobatan kardiovaskular, dimana pemasangan pembuluh darah
atau angioplasti dapat digunakan tanpa mengganggu hemostasis normal atau penyembuhan
luka. Meskipun sebagian besar agen ini bekerja dengan mekanisme yang berbeda, banyak
dari agen yang lebih baru sedang dikembangkan untuk melawan reseptor GPIIb / IIIa dari
trombosit.

Aspirin
Aspirin, asam asetilsalisilat, memiliki efek penghambatan pada agregasi platelet tidak hanya
karena kemampuannya untuk menghambat siklooksigenase (COX) tetapi juga karena
kemampuannya untuk mengasetilasi enzim. Aspirin secara ireversibel menghambat COX
(prostaglandin H sintase), yang merupakan enzim yang terlibat dalam mengubah arakidonat
menjadi prostaglandin G2 dan akhirnya tromboksan 2, suatu penginduksi agregasi platelet.
Mekanisme kerja Aspirin tidak hanya mencakup penghambatan dalam biosintesis
tromboksan 2, tetapi juga kemampuannya untuk mengasetilasi residu serin (529) dalam rantai
polipeptida trombosit prostaglandin H sintetase-1. Disini, menjelaskan mengapa agen
antiinflamasi nonsteroid lain yang mampu menghambat enzim COX tidak bertindak sebagai
antitrombotik — mereka tidak mampu mengasetilasi enzim ini. Karena trombosit tidak dapat
mensintesis enzim baru, kemampuan aspirin untuk asetat COX bertahan selama hidup
trombosit (7-10 hari) dan, karenanya, tidak dapat diubah.

Dipiridamol.
Dipiridamol, 2,2 ', 2 ", 2'" - [(4,8-di-1piperidinylpyrimido [5,4-d] pyrimidine-2,6-diyl)
dinitrilo] -tetrakisethanol (Persantine), dapat digunakan untuk insufisiensi koroner dan
miokard. Penggunaan terbesarnya saat imi adalah sebagai antitrombotik pada pasien dengan
katup jantung palsu. Dipiridamol berbentuk bubuk kristal pahit, kuning, larut dalam asam
encer, metanol, atau kloroform. Suatu formulasi yang mengandung dipyridamole dan aspirin
(Aggrenox) saat ini sedang dipasarkan sebagai antitrombotik.
Dipiridamol merupakan vasodilator kerja panjang. Tindakan vasodilatasi selektif
untuk sistem koroner; itu diindikasikan untuk terapi angina pektoris kronis jangka panjang.
Obat ini juga menghambat adenosin deaminase dalam eritrosit dan mengganggu pengambilan
vasodilator adenosin oleh eritrosit. Tindakan ini mempotensiasi efek prostasiklin (PGI2),
yang bertindak sebagai penghambat agregasi platelet.
Clopidogrel
Clopidogrel, methyl (+) - (S) -a- (2-chlorophenyl) -6,7-dihydrothieno [3,2-c] pyridine-5 (4H)
- acetate sulfate (Plavix), berguna untuk manajemen pencegahan kejadian iskemik sekunder,
termasuk infark miokard, stroke, dan kematian vaskular. Dapat diklasifikasikan sebagai
thienopyridine karena sistem heterosikliknya. Beberapa agen yang memiliki sistem ini telah
dievaluasi sebagai agen antitrombotik potensial. Agen-agen ini memiliki mekanisme yang
unik, yaitu menghambat reseptor purinergik yang terletak pada trombosit. Biasanya,
nukleotida bertindak sebagai agonis pada reseptor ini, yang termasuk tipe P2Y. Dua subtipe
reseptor P2Y (P2Y1 dan P2Y2) ditemukan pada trombosit ketika distimulasi oleh adenosin
difosfat (ADP), menyebabkan agregasi trombosit. Clopidogrel bertindak sebagai antagonis
reseptor P2Y2. Mungkin obat yang membutuhkan aktivasi metabolik karena studi in vitro
tidak mengganggu agregasi platelet. Meskipun agregasi trombosit biasanya tidak terlihat
dalam 8 sampai 11 hari pertama setelah pemberian kepada pasien, efeknya berlangsung
selama beberapa hari setelah terapi obat dihentikan. Tidak seperti thienopyridines lain yang
digunakan saat ini, clopidogrel tidak secara serius mengurangi jumlah sel darah putih dalam
darah, dan oleh karena itu, pemantauan rutin terhadap jumlah sel darah putih tidak diperlukan
selama pengobatan.

Ticlopidine
Ticlopidine, 5 - [(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine
hydrochloride (Ticlid), berguna dalam mengurangi kejadian jantung pada pasien dengan
angina tidak stabil dan kejadian serebrovaskular di pencegahan sekunder stroke. Itu milik
kelas thienopyridine dan memfasilitasi pengembangan clopidogrel. Salah satu kekurangan
agen ini adalah profil efek sampingnya, yang meliputi neutropenia, dan pasien yang
menerima antitrombotik ini harus dipantau kadar darahnya. Mekanisme kerjanya mirip
dengan clopidogrel, yaitu menghambat reseptor purinergik pada trombosit.

RESEPTOR GPIIB / IIIA

Terletak pada trombosit merupakan situs yang berfungsi untuk mengenali dan mengikat
fibrinogen. Situs ini adalah glikoprotein dimer yang memungkinkan fibrinogen mengikat,
yang mengarah ke langkah terakhir agregasi trombosit. Reseptor harus diaktifkan sebelum
berhubungan dengan fibrinogen, dan ini dapat dilakukan dengan trombin, kolagen, atau
tromboksan A2 (TXA2). Setelah reseptor diaktifkan, kemungkinan besar fibrinogen berikatan
dengan platelet melalui urutan arginine-glycine-aspartic acid (RGD) pada residu 95-96-97
dan 572-573-574 dari α-chain fibrinogen. Fitur khusus ini telah digunakan dalam desain
antagonis nonpeptida yang meniru sistem RGD di mana jarak 15 hingga 17Å (16-18 atom)
memisahkan gugus amina arginin dan oksigen karbonil dari asam aspartat.

Eptifibatide
Eptifibatide (Integrilin) adalah heptapeptida siklik sintetik yang bertindak sebagai antagonis
reseptor GPIIb / IIIa, sehingga menyebabkan penghambatan agregasi platelet. Strukturnya
didasarkan pada produk alami barbourin, peptida yang diisolasi dari racun ular derik kerdil
(Sistrurus milarud barbouri). Sebagai bagian dari struktur tersebut, terdapat rangkaian RGD
yang dapat mengikat reseptor RGD yang terdapat pada trombosit dan menghalangi
kemampuannya untuk berikatan dengan fibrinogen. Agen ini digunakan dalam pengobatan
angina tidak stabil dan untuk intervensi koroner angioplastik.
Tirofiban
Tirofiban adalah nonpeptida yang secara kimiawi tampaknya tidak berhubungan dengan
eptifibatide tetapi sebenarnya memiliki banyak kesamaan. Arsitektur kimiawi
menggabungkan sistem yang meniru bagian RGD yang ada di eptifibatide. Hal ini dapat
dilihat dari jarak antara nitrogen cincin piperidin yang meniru nitrogen dasar arginin dalam
urutan RGD, dan asam karboksilat, yang meniru asam aspartat dalam urutan RGD. Nitrogen
basa dan asam karboksilat tirofiban dipisahkan oleh kira-kira 15 sampai 17Å (16-18 atom).
Jarak optimal yang terlihat pada urutan RGD reseptor platelet. Tirofiban berguna untuk
mengobati infark miokard gelombang non-Q dan angina tidak stabil.

Abciximab
Abciximab (ReoPro) adalah antibodi monoklonal fragmen Fab kimerik yang dapat mengikat
reseptor GPIIa / IIIb dari trombosit dan memblokir kemampuan fibrinogen untuk berasosiasi
dengan trombosit dan menghasilkan agregasi platelet yang lebih sedikit. Abciximab berguna
untuk mengobati angina tidak stabil dan sebagai tambahan untuk intervensi koroner perkutan
(PCI). Waktu paruh abciximab adalah sekitar 30 menit, sedangkan efeknya jika terikat ke
GPIIa / IIIb, dapat bertahan hingga 24 jam. Kelemahan yang signifikan untuk menggunakan
abciximab terletak pada biayanya, yaitu sekitar $ 1.500 (Rp. 22,088,100.00) untuk satu dosis.
OBAT ANTIARITMIA
Aritmia jantung disebabkan oleh gangguan konduksi impuls melalui jaringan miokard,
gangguan pembentukan impuls, atau kombinasi dari faktor-faktor ini. Agen antiaritmia yang
paling sering digunakan mempengaruhi konduksi impuls dengan mengubah kecepatan
konduksi dan durasi periode refraktori jaringan otot jantung. Mereka juga menekan
depolarisasi diastolik spontan, menyebabkan penurunan otomatisitas oleh fokus ektopik.
Banyak agen farmakologis tersedia untuk pengobatan aritmia jantung. Agen seperti
oksigen, kalium, dan natrium bikarbonat meredakan penyebab beberapa aritmia. Agen lain,
seperti digitalis, propranolol, phenylephrine, edrophonium, dan neostigmine, bekerja pada
sistem kardiovaskular dengan mempengaruhi otot jantung atau pada saraf otonom ke jantung.
Akhirnya, ada obat yang mengubah mekanisme elektrofisiologi yang menyebabkan aritmia.
Kelompok obat terakhir dibahas dalam bab ini.
Dalam 5 dekade terakhir, penelitian tentang jaringan jantung normal dan, dalam
pengaturan klinis, pada pasien dengan gangguan ritme dan konduksi telah mengungkap
informasi tentang asal-usul aritmia jantung dan cara kerja agen antiaritmia. Selain itu, tes
laboratorium telah dikembangkan untuk mengukur kadar obat antiaritmia dalam darah seperti
fenitoin, disopiramid, lidokain, prokainamid, dan kuinidin, untuk membantu mengevaluasi
farmakokinetik agen ini. Akibatnya, adalah mungkin untuk mempertahankan kadar obat-
obatan dalam plasma yang stabil, yang memungkinkan dokter untuk menggunakan ini dan
agen lain secara lebih efektif dan dengan keamanan yang lebih baik. Tidak ada intervensi
klinis lain yang lebih efektif dalam mengurangi mortalitas dan morbiditas di unit perawatan
koroner.

Elektrofisiologi Jantung
Jantung bergantung pada integrasi sinkron transmisi impuls listrik dan respons jaringan
miokard untuk menjalankan fungsinya sebagai pompa. Ketika impuls dilepaskan dari SA
node, eksitasi jaringan jantung terjadi secara tertib dengan penyebaran impuls ke seluruh
serat otomatis khusus di atrium, node AV, dan jaringan serat Purkinje di ventrikel.
Penyebaran impuls ini menghasilkan pola elektrokardiografik yang khas yang dapat
disamakan dengan potensi membran sel miokard yang dapat diprediksi serta fluks Na + dan
K + masuk dan keluar sel.
Serat tunggal dalam ventrikel jantung utuh, selama fase diastolik (lihat fase 4, Gambar
19.4), memiliki potensial membran (potensial istirahat) 90 mV. Potensi ini diciptakan oleh
perbedaan konsentrasi K + dan Na + dalam cairan intraseluler dan ekstraseluler. Sistem
transpor aktif (pompa) pada membran bertanggung jawab untuk memusatkan K + di dalam
sel dan mempertahankan konsentrasi Na + yang lebih tinggi dalam cairan ekstraseluler.
Depolarisasi diastolik disebabkan oleh penurunan arus ionik K + ke dalam jaringan
ekstraseluler dan kebocoran Na + ke dalam yang lambat hingga potensi ambang batas (60-55
mV) tercapai. Pada saat ini, arus masuk natrium tiba-tiba meningkat, dan gelombang yang
menyebar sendiri terjadi untuk menyelesaikan proses depolarisasi membran. Sel alat pacu
jantung memiliki sifat ini, yang disebut otomatisasi. Laju depolarisasi maksimal (MRD) ini
diwakili oleh fase 0 atau potensial aksi lonjakan (Gbr. 19.4).
 Bentuk, durasi, tingkat potensial istirahat, dan amplitudo potensial aksi merupakan
karakteristik untuk berbagai jenis sel miokard. Laju kenaikan respon (fase 0) berhubungan
dengan tingkat potensial membran pada saat stimulasi dan disebut respon membran. Potensi
negatif yang lebih sedikit menghasilkan kemiringan fase 0 yang lebih kecil dan ditandai
dengan waktu konduksi yang lebih lambat. Lonjakan fase 0 dari SA node sesuai dengan
tulisan gelombang P pada elektrokardiogram (Gbr. 19.10). Repolarisasi dibagi menjadi tiga
fase. Jumlah repolarisasi terbesar diwakili oleh fase 3, di mana terdapat aliran pasif ion K +
keluar dari sel. Repolarisasi fase 1 disebabkan oleh masuknya ion Cl_. Selama fase 2,
pergerakan kecil ion Ca2 + ke dalam terjadi melalui mekanisme saluran lambat yang diyakini
penting dalam proses penggandengan eksitasi dengan kontraksi. Proses repolarisasi
menentukan durasi potensial aksi dan diwakili oleh interval QT. Durasi potensial aksi
berhubungan langsung dengan periode refraktori otot jantung.

Mekanisme Aritmia
Pemahaman saat ini tentang mekanisme elektrofisiologis yang bertanggung jawab atas asal
dan kelanjutan aritmia jantung disebabkan oleh perubahan pembentukan impuls (yaitu,
perubahan otomatis), perubahan konduksi, atau keduanya, yang bekerja secara bersamaan
dari lokasi jantung yang berbeda. Pembangkitan impuls jantung di jantung normal biasanya
terbatas pada jaringan khusus yang secara spontan mendepolarisasi dan memulai potensi aksi.
Sel-sel ini terletak di atrium kanan dan disebut sebagai SA node atau sel alat pacu jantung.
Meskipun depolarisasi listrik spontan dari sel alat pacu jantung SA tidak bergantung pada
sistem saraf, sel-sel ini dipersarafi oleh serat simpatis dan parasimpatis, yang masing-masing
dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan denyut jantung. Sel khusus lainnya di
jantung normal yang memiliki sifat otomatis dapat memengaruhi ritme jantung saat alat pacu
jantung normal ditekan atau saat perubahan patologis terjadi di miokardium sehingga sel ini
menjadi sumber dominan ritme jantung (yaitu alat pacu jantung ektopik). Otomatisitas alat
pacu jantung tambahan dapat terjadi ketika kerusakan sel miokard terjadi karena infark atau
dari toksisitas digitalis, tonus vagal yang berlebihan, pelepasan katekolamin yang berlebihan
dari serabut saraf simpatomimetik ke jantung, atau bahkan kadar katekolamin yang tinggi
dalam plasma. Perkembangan otomatisitas dalam sel khusus, seperti yang ditemukan pada sel
atrium khusus, sel simpul AV tertentu, bundel serabut His, dan Purkinje, dapat menyebabkan
aritmia jantung. Karena produksi impuls ektopik sering disebabkan oleh defek pada
depolarisasi diastolik fase 4 spontan ("gelombang T"), obat-obatan yang dapat menekan
bagian stimulasi jantung ini, siklus adalah agen yang efektif untuk jenis aritmia ini.

Aritmia juga disebabkan oleh gangguan pada konduksi impuls dan perubahan pada periode
refraktori jaringan miokard. Intervensi farmakologis didasarkan pada dua sifat ini. Serat
Purkinje bercabang menjadi jaringan serat jalinan, terutama pada posisi terjauh mereka.
Menciptakan beberapa jalur di mana blok searah di area terlokalisasi dapat membentuk
gerakan impuls mikroseluler atau makroseluler melingkar (sirkus) yang masuk kembali ke
serat miokard dan menciptakan aritmia (Gbr. 19.11). Hasil blok searah dari penyakit miokard
terlokalisasi (infark) atau dari perubahan ketergantungan jaringan pada fluks Na + yang
menyebabkan waktu konduksi lebih lama dan memungkinkan jaringan untuk repolarisasi
untuk menyebarkan impuls retrograde.

Kelas Obat Antiaritmia

Obat antiaritmia dapat dikelompokkan ke dalam empat kelas terpisah, berdasarkan
mekanisme kerja atau pola efek elektrofisiologis yang dihasilkan pada jaringan jantung.
Tabel 19.4 merangkum empat bagian klasifikasi obat antiaritmia seperti yang pertama kali
diusulkan oleh Vaughan Williams20 pada tahun 1970 dan diperluas pada tahun 1984.21
Perhatikan bahwa obat dalam kategori yang sama ditempatkan di sana karena menunjukkan
tindakan klinis yang serupa. Bahwa pasien tidak menanggapi obat di kelas ini,
bagaimanapun, tidak boleh mengesampingkan penggunaan obat lain di kelas yang sama.
Meskipun agen ini digunakan dengan niat baik, sebagian besar obat antiaritmia berpotensi
memperburuk aritmia yang mereka tangani (proaritmia). Proaritmia berkembang dari
peningkatan kepadatan denyut ektopik tunggal dan lebih mungkin terjadi pada pasien yang
memiliki disfungsi di ventrikel kiri atau takikardia ventrikel berkelanjutan. Agen antiaritmia
Kelas I (dibahas dalam “Obat Depresan-Membran Kelas I”) terutama bersifat proaritmia pada
pasien infark miokard.
KELAS I. OBAT DEPRESAN MEMBRAN
Agen antiaritmia kelas I adalah obat yang memiliki sifat menstabilkan membran (yaitu,
menggeser membran ke potensi yang lebih negatif). Obat-obatan dalam golongan ini bekerja
pada saluran Na + yang cepat dan mengganggu proses dimana muatan depolarisasi ditransfer
melintasi membran. Diasumsikan bahwa obat ini mengikat saluran Na + dan memblokir
fungsinya, mencegah konduktansi Na + selama obat terikat. Prototipe obat dalam kelas ini
adalah quinidine dan procainamide. Selama tahun 1970-an, beberapa obat dipelajari untuk
mengetahui efek antiaritmia mereka. Sebagian besar merupakan anestesi lokal yang
mempengaruhi saluran membran Na +, dan dikelompokkan dalam satu kelas (kelas I). Studi
tentang sifat antiaritmia bahan kimia ini telah menunjukkan bahwa ada perbedaan yang cukup
untuk menempatkannya ke dalam subkelompok terpisah.
Obat antiaritmia kelas I dapat dibagi lagi berdasarkan relatif mudahnya berdisosiasi
dari saluran ion Na +. Obat-obatan di kelas IC, seperti encainide, lorcainide, dan moricizine,
adalah agen penghambat saluran natrium yang paling manjur dari obat antiaritmia kelas I.
Mereka perlahan-lahan memisahkan diri dari saluran N a +, menyebabkan perlambatan waktu
konduksi impuls melalui jantung. Obat golongan IB, yang meliputi lidokain, tocainide, dan
mexiletine, berdisosiasi dengan cepat dari saluran Na + dan dengan demikian memiliki
potensi terendah sebagai penghambat saluran natrium. Mereka menghasilkan sedikit, jika
ada, perubahan dalam durasi potensial tindakan. Quinidine, procainamide, dan disopyramide
adalah obat yang memiliki tingkat disosiasi menengah dari saluran Na +. Ini dikategorikan
sebagai agen antiaritmia kelas IA, dan mereka memperpanjang periode refraktori jaringan
jantung untuk menyebabkan berhentinya aritmia.
Penelitian telah menunjukkan bahwa saluran Na + pada membran sel serat Purkinje
biasanya ada setidaknya dalam tiga keadaan: R, diistirahatkan, ditutup di dekat potensi
istirahat tetapi dapat dibuka dengan stimulasi dan depolarisasi; A, diaktifkan, memungkinkan
ion Na + lewat secara selektif melalui membran; dan saya, tidak aktif dan tidak dapat dibuka
(yaitu, tidak aktif). Afinitas obat antiaritmia untuk reseptor pada saluran ion bervariasi
dengan keadaan saluran atau dengan potensi membran. Karenanya, kanal ion R, A, dan I
dapat memiliki kinetika interaksi yang berbeda dengan obat antiaritmia. Sebuah tinjauan
literatur terbaru menunjukkan bahwa obat antiaritmia memiliki afinitas rendah untuk saluran
R tetapi afinitas yang relatif tinggi untuk saluran A atau I atau keduanya. Terlepas dari status
saluran mana yang diblokir oleh obat antiaritmia kelas I, laju pemblokiran secara langsung
menentukan jumlah depresi yang ada pada detak jantung normal.

KELAS II. ß-ADRENERGIC BLOCKER AGENTS

Obat penghambat ß-adrenergik menyebabkan efek stabilisasi membran atau depresan pada
jaringan miokard. Sifat antiaritmia mereka, bagaimanapun, dianggap sebagai hasil dari
penghambatan stimulasi adrenergik ke jantung. Sifat elektrofisiologi utama dari agen
penghambat ß ini adalah pengurangan kemiringan fase 4 dari sel-sel sinus potensial atau sel
alat pacu jantung ektopik, sehingga detak jantung menurun dan takikardia ektopik
diperlambat atau diubah menjadi ritme sinus.

KELAS III. PROLONGATOR REPOLARIZASI

Obat-obatan dalam kelas ini (misalnya, amiodarone, bretylium, sotalol, ibutilide, dofetilide)
menyebabkan beberapa perubahan elektrofisiologis yang berbeda pada jaringan miokard
tetapi berbagi satu efek yang sama, memperpanjang potensial aksi, yang meningkatkan
periode refraktori efektif dari potensial aksi membran tanpa mengubah fase depolarisasi atau
potensi membran istirahat. Obat-obatan di kelas ini menghasilkan efeknya melalui lebih dari
satu mekanisme. Sotalol adalah pemblokir saluran K + dan memiliki beberapa properti
pemblokiran ß-adrenergik. Amiodarone dan bretylium, obat yang juga memperpanjang
potensi aksi dengan cara yang tidak jelas, juga memiliki sifat penghambat saluran Na +.

KELAS IV. CALCIUM CHANNEL BLOCKER

Meskipun tidak semua penghambat saluran Ca2 + memiliki aktivitas antiaritmia, beberapa
anggota golongan obat antiaritmia ini (verapamil, diltiazem) memblokir arus ion Ca2 + ke
dalam yang lambat selama fase 2 dari potensial aksi membran dalam sel jantung. Misalnya,
obat prototipe dalam kelompok ini, verapamil, secara selektif memblokir masuknya Ca2 + ke
dalam sel miokard. Bekerja pada serat respon lambat yang ditemukan di node sinus dan node
AV, memperlambat kecepatan konduksi dan meningkatkan refractoriness di node AV.

pH dan Aktivitas
Tindakan obat antiaritmia tipe anestesi lokal kelas I bergantung pada pH dan dapat bervariasi
untuk setiap obat. Obat antiaritmia adalah basa lemah, dengan sebagian besar memiliki nilai
pKa berkisar antara 7,5 hingga 9,5. Pada pH fisiologis 7,40, basa-basa ini berada dalam
campuran kesetimbangan yang terdiri dari basa bebas dan bentukan kationik. Obat yang
dapat diionkan, seperti lidokain (pKa 7.86), memiliki efek elektrofisiologi yang lebih kuat
pada sel iskemik daripada sel miokard normal. Potensiasi ini sebagian dikaitkan dengan
peningkatan konsentrasi H + di dalam area iskemik jantung. Asidosis meningkatkan proporsi
saluran ion Na + yang ditempati oleh bentuk terprotonasi dari agen antiaritmia. Namun
demikian, efek pH pada aktivitas antiaritmia obat dapat menjadi kompleks, karena baik
spesies basa bebas dan kationik telah diusulkan sebagai bentuk aktif beberapa obat. Bentuk
penghambat saluran Na + yang tidak bermuatan dapat menembus langsung dari fase lipid dari
membran sel sekitarnya untuk memblokir saluran tersebut.
Perubahan kecil pada pH dapat mengubah keefektifan obat ini dengan mengubah
rasio molekuler yang dibebankan-ke-tidak-bermuatan dalam sel-sel miokard. Asidosis di luar
sel miokard meningkatkan bentuk kationik. Karena spesies ini tidak segera berpartisi di
membran, permulaan kerja obat ini akan tertunda. Selanjutnya konsentrasi obat tersebut di
dalam membran akan berkurang. Oleh karena itu, obat yang bekerja pada saluran hanya
dalam keadaan tidak aktif (tertutup) akan memiliki efek yang berkurang dalam kondisi
asidosis. Asidosis juga dapat memperpanjang efek obat ini. Asidosis eksternal memfasilitasi
protonasi obat yang terikat reseptor. Karena hanya obat netral yang dapat memisahkan diri
dari saluran tertutup, pemulihan diperpanjang oleh asidosis.
Alkalosis cenderung membuat hiperpolarisasi membran sel dan, dengan demikian,
mengurangi efek obat antiaritmia. Karena itu, alkalosis mendorong pembentukan lebih
banyak agen antiaritmia basa bebas, meningkatkan laju pemulihan dari blok. Garam pemicu
alkalosis seperti natrium laktat telah digunakan untuk melawan toksisitas yang disebabkan
oleh quinidine antiaritmia.

ANTIARITMIK; KELAS I
Quinidine Sulfate, USP.
Quinidine sulfate adalah sulfat dari alkaloid yang diperoleh dari berbagai spesies Cinchona
dan hibridanya yang mana adalah diastereoisomer dextrorotatory dari kuinin. Garam
mengkristal dari air sebagai dihidrat, dalam bentuk kristal putih halus, seperti jarum.
Quinidine sulfate mengandung gugus hidroksimetil yang berfungsi sebagai penghubung
antara cincin kuinolin dan bagian kuinuklidin. Strukturnya mengandung dua nitrogen basa, di
mana nitrogen kuinuklidin adalah basa yang lebih kuat (pKa 10). Quinidine sulfate pahit dan
peka cahaya. Larutan berair hampir netral atau sedikit basa, larut sejauh 1% dalam air dan
lebih larut dalam alkohol atau kloroform.
 Quinidine sulfate adalah prototipe obat antiaritmia dan agen antiaritmia Kelas IA
menurut klasifikasi Vaughan Williams. Mengurangi arus Na + dengan mengikat saluran ion
terbuka (yaitu, keadaan A). Penurunan masuknya Na + ke dalam sel miokard menekan
depolarisasi diastolik fase 4 dan menggeser potensi ambang batas intraseluler ke arah nol.
Tindakan gabungan ini mengurangi frekuensi spontan jaringan alat pacu jantung, menekan
otomatisitas fokus ektopik, dan, pada tingkat yang lebih rendah, mengurangi pembentukan
impuls di simpul SA. Tindakan terakhir ini menyebabkan bradikardia. Selama potensial aksi
lonjakan, quinidine sulfate menurunkan permeabilitas transmembran ke aliran pasif Na +,
sehingga memperlambat proses depolarisasi fase 0, yang menurunkan kecepatan konduksi.
Ditunjukkan sebagai perpanjangan kompleks QRS dari elektrokardiogram. Quinidine sulfate
juga memperpanjang durasi potensial aksi, yang menghasilkan peningkatan yang
proporsional dalam interval QT. Digunakan untuk mengobati aritmia ektopik
supraventrikular dan ventrikel, seperti detak prematur atrium dan ventrikel, takikardia atrium
dan ventrikel, flutter atrium, dan fibrilasi atrium.
Quinidine sulfate paling sering digunakan sebagai sediaan oral dan kadang-kadang
diberikan secara intramuskular. Quinidine sulfate yang telah diserap dari saluran
gastrointestinal atau dari tempat injeksi intramuskular terikat 80% ke albumin serum. Obat
tersebut diambil dengan cepat dari aliran darah oleh jaringan tubuh; akibatnya, gradien
konsentrasi substansial terbentuk dalam beberapa menit. Onset aksi dimulai dalam 30 menit,
dengan efek puncak dicapai dalam 1 sampai 3 jam. Quinidine dimetabolisme terutama di hati
dengan hidroksilasi, dan sejumlah kecil diekskresikan oleh hati.26 Karena efek samping yang
serius dan munculnya agen antiaritmia oral yang lebih efektif, quinidine sekarang digunakan
lebih sedikit, kecuali pada pasien tertentu untuk jangka panjang. terapi antiaritmia oral.

Quinidine Gluconate, USP.

Quinidinium gluconate (Duraquin, Quinaglute) terjadi sebagai bubuk putih yang tidak
berbau, sangat pahit. Berbeda dengan garam sulfat, garam ini mudah larut dalam air. Hal ini
penting karena ada keadaan darurat dimana kondisi pasien dan kebutuhan akan respon yang
cepat membuat pemberian oral tidak tepat. Kelarutan garam glukonat yang tinggi dalam air
bersama dengan potensi iritan yang rendah membuatnya berharga ketika bentuk suntikan
diperlukan dalam keadaan darurat ini. Quinidine gluconate membentuk larutan air yang
stabil. Saat digunakan untuk injeksi, biasanya mengandung 80 mg / mL, setara dengan 50 mg
quinidine atau 60 mg quinidine sulfate.

Quinidine polygalacturonate
Quinidine polygalacturonate (Cardioquin) dibentuk dengan mereaksikan quinidine dan
polygalacturonic acid dalam media hidroalkohol. Mengandung setara dengan sekitar 60%
quinidine. Hanya sedikit terionisasi dan sedikit larut dalam air, tetapi penelitian telah
menunjukkan bahwa meskipun dosis ekuivalen quinidine sulfate memberikan tingkat puncak
darah yang lebih tinggi sebelumnya, tingkat darah yang lebih seragam dan berkelanjutan
dicapai dengan garam poli galakturonat.
 Pada banyak pasien, tindakan iritan lokal quinidine sulfate di saluran gastrointestinal
menyebabkan nyeri, mual, muntah, dan terutama diare, seringkali menghalangi penggunaan
oral dengan dosis yang memadai. Studi dengan garam polygalacturonate tidak menghasilkan
bukti adanya gangguan gastrointestinal. Tersedia tablet 275 mg. Setiap tablet setara dengan
200 mg quinidine sulfate atau 166 mg alkaloid bebas.

Procainamide hydrochloride, USP.

Procainamide hydrochloride, p-amino-N- [2- (dietylamino) ethyl] benzamide
monohydrochloride, procainamidium chloride (Pronestyl, Procan SR), telah muncul sebagai
obat antiaritmia utama. Dikembangkan dalam rangka penelitian untuk senyawa yang secara
struktural mirip dengan prokain, yang memiliki efek terbatas sebagai agen antiaritmia karena
efek samping sistem saraf pusat (SSP) dan tindakan singkat yang disebabkan oleh hidrolisis
cepat hubungan esternya oleh esterase plasma . Karena struktur amida, prokainamida
hidroklorida juga lebih stabil dalam air daripada prokain. Larutan prokainamida hidroklorida
dalam air memiliki pH sekitar 5,5. Sebuah studi kinetik dari hidrolisis katalis asam dari
hidroklorida procainamide menunjukkan itu menjadi sangat stabil untuk hidrolisis dalam
kisaran pH 2 sampai 7, bahkan pada 27 suhu tinggi.
Procainamide hydrochloride dimetabolisme melalui aksi N-acetyltransferase. Produk
metabolisme enzimatik dari procainamide hydrochloride adalah N-acetyl procainamide
(NAPA), yang hanya memiliki 25% dari aktivitas senyawa induk.26 Sebuah studi tentang
disposisi procainamide hidroklorida menunjukkan bahwa 50% obat diekskresikan tidak
berubah dalam urin, dengan 7% sampai 24% pulih sebagai NAPA. Tidak seperti quinidine,
procainamide hydrochloride hanya terikat minimal pada protein plasma. Antara 75% dan
95% obat diserap dari saluran gastrointestinal. Tingkat plasma muncul 20 sampai 30 menit
setelah pemberian dan puncaknya dalam waktu sekitar 1 jam.
Procainamide hydrochloride tampaknya memiliki semua efek elektrofisiologis dari
quinidine. Mengurangi otomatisitas, menurunkan kecepatan konduksi, dan meningkatkan
durasi potensial aksi dan, dengan demikian, periode refraktori jaringan miokard. Dokter lebih
menyukai penggunaan procainamide hydrochloride untuk ventricular tachycardias dan
quinidine untuk atrial arrhythmias, meskipun kedua obat tersebut efektif untuk kedua jenis
kelainan tersebut.

Disopiramid fosfat, USP.

Disopiramid fosfat, a- [2 (diisopropylamino) etil] -a-fenil-2-piridin-asetamida fosfat
(Norpace), adalah agen antiaritmia kelas IA oral dan intravena. Sangat mirip dengan
quinidine dan procainamide dalam sifat elektrofisiologisnya, yaitu menurunkan depolarisasi
diastolik fase 4, menurunkan kecepatan konduksi, dan memiliki sifat vagolitik. Digunakan
secara klinis dalam pengobatan refraktori, takiaritmia ventrikel yang mengancam jiwa.
Pemberian obat secara oral menghasilkan kadar plasma puncak dalam 2 jam. Obat ini terikat
sekitar 50% ke protein plasma dan memiliki waktu paruh 6,7 jam pada manusia. Lebih dari
50% diekskresikan dalam bentuk tidak berubah dalam urin. Oleh karena itu, pasien dengan
insufisiensi ginjal harus dimonitor dengan hati-hati untuk mengetahui adanya overdosis.
Fosfat disopiramida biasanya menunjukkan efek samping mulut kering, konstipasi, retensi
urin, dan tindakan penghambatan kolinergik lainnya karena kemiripan strukturalnya dengan
obat antikolinergik.

Lidokain hidroklorida, USP.

Lidocaine hydrochloride, 2- (diethylamino) -2 ', 6′-acetoxylidide monohydrochloride
(Xylocaine), dikandung sebagai turunan dari gramine (3-dimethylaminomethylindole) dan
diperkenalkan sebagai anestesi lokal. Sekarang digunakan secara intravena sebagai agen
parenteral standar untuk supresi aritmia yang berhubungan dengan infark miokard akut dan
operasi jantung. Merupakan obat pilihan untuk pengobatan parenteral kontraksi ventrikel
prematur.
 Lidokain hidroklorida adalah agen antiaritmia kelas IB dengan efek yang berbeda
pada sifat elektrofisiologi sel miokard dari prokainamida dan kuinidin. Mengikat dengan
afinitas yang sama ke saluran ion aktif (A) dan tidak aktif (I) Na +. Hal inimenekan
depolarisasi diastolik dan otomatisitas dalam jaringan serat Purkinje dan meningkatkan
periode refraktori fungsional relatif terhadap durasi potensial aksi, seperti halnya
prokainamid dan kuinidin. Berbeda dari dua obat yang terakhir. Bagaimanapun, dalam hal itu
tidak menurun, dan bahkan dapat meningkatkan kecepatan konduksi dan meningkatkan
respon membran terhadap Stimulasi. Ada lebih sedikit data yang tersedia tentang mekanisme
subseluler yang bertanggung jawab atas aksi antiaritmia lidokain dibandingkan pada obat
kuinidin yang lebih mapan. Telah diusulkan bahwa lidokain memiliki sedikit efek pada
pertukaran kation membran atrium. Masuknya ion natrium ke dalam sel ventrikel selama
eksitasi tidak dipengaruhi oleh lidokain karena tidak mengubah kecepatan konduksi di area
ini. Lidokain hidroklorida menekan masuknya Na + selama diastol, seperti halnya semua obat
antiaritmia lainnya, untuk mengurangi otomatisitas dalam jaringan miokard. Dapat mengubah
respon membran pada serat Purkinje, memungkinkan peningkatan kecepatan konduksi dan
potensi membran yang cukup pada saat eksitasi.
Pemberian lidokain hidroklorida terbatas pada rute parenteral dan biasanya diberikan
secara intravena, meskipun kadar plasma yang memadai dicapai setelah injeksi
intramuskular. Lidokain hidroklorida tidak terikat pada protein plasma dan terkonsentrasi di
jaringan. Dimetabolisme dengan cepat oleh hati (Gbr. 19.12). Langkah pertama adalah
deetilasi dengan pembentukan monoetil-glisin-xilidida, diikuti oleh hidrolisis amida.33
Metabolisme berlangsung cepat, waktu paruh injeksi tunggal berkisar antara 15 hingga 30
menit. Lidocaine hydrochloride adalah obat yang populer karena kerjanya yang cepat dan
relatif bebas dari efek toksik pada jantung, terutama jika tidak ada penyakit hati.
Monoethylglycinexylidide, metabolit awal dari lidocaine, adalah agen antiaritmia yang
efektif; hidrolisisnya yang cepat oleh midase mikro, bagaimanapun, mencegah
penggunaannya pada manusia.
Tindakan pencegahan harus diambil agar larutan lidokain hidroklorida yang
mengandung garam epinefrin tidak digunakan sebagai depresan jantung. Larutan semacam
itu hanya ditujukan untuk anestesi lokal dan tidak digunakan secara intravena. Larutan encer
tanpa epinefrin dapat diautoklaf beberapa kali, jika perlu.

Fenitoin Sodium, USP

Fenitoin sodium, 5,5-difenil-2,4-imidazolidinedione, 5,5-difenilhidantoin, natrium difenil-
hidantoin (Dilantin), telah digunakan selama beberapa dekade dalam pengendalian kejang
epilepsi jenis grand mal. Secara struktural analog dengan barbiturat tetapi tidak memiliki sifat
obat penenang yang luas. Senyawa tersebut tersedia sebagai garam natrium. Larutan untuk
pemberian parenteral mengandung 40% propilen glikol dan 10% alkohol untuk melarutkan
garam natrium.
Efek kardiovaskular fenitoin natrium ditemukan selama pengamatan manifestasi
toksik obat pada pasien yang dirawat karena gangguan kejang. Fenitoin natrium ditemukan
menyebabkan bradikardia, memperpanjang interval PR, dan menghasilkan kelainan
gelombang-T pada elektrokardiogram yang adalah agen antiaritmia kelas IB. Saat ini,
penggunaan klinis terbesar fenitoin natrium sebagai obat antiaritmia adalah dalam
pengobatan aritmia yang diinduksi digitalis. Tindakannya mirip dengan lidokain. Menekan
otomatisasi ventrikel yang dihasilkan oleh digitalis, tanpa konduksi intraventrikular yang
merugikan. Karena itu juga membalikkan perpanjangan konduksi AV oleh digitalis, fenitoin
natrium berguna dalam takikardia supraventrikular yang disebabkan oleh keracunan digitalis.
Fenitoin natrium terletak dalam jumlah tinggi di jaringan tubuh, terutama lemak dan
hati, yang menyebabkan gradien besar antara obat di jaringan dan konsentrasi plasma.
Dimetabolisme di hati.

Mexiletine Hidroklorida
Mexiletine hydrochloride, 1-methyl-2- (2,6-xylyloxy) ethylamine hydrochloride (Mexitil)
(pKa 8.4), adalah agen antiaritmia kelas IB yang efektif bila diberikan baik secara intravena
atau oral. Menyerupai lidokain dalam memiliki bagian xylyl tetapi sebaliknya secara kimiawi
berbeda. Mexiletine hydrochloride adalah eter dan tidak mengalami hidrolisis yang biasa
terjadi pada amides lidocaine dan tocainide. Waktu paruh rata-rata pada pemberian oral
adalah sekitar 10 jam

Meskipun tidak mengalami hidrolisis, mexiletine hydrochloride dimetabolisme oleh proses

oksidatif dan reduktif di hati. Metabolitnya, ^ -hydroxy-mexiletine, dan hydroxy-methyl-
mexiletine tidak aktif secara farmakologis sebagai agen antiaritmia.
Mexiletine hydrochloride, seperti agen antiaritmia kelas I, memblokir saluran Na +
yang cepat dalam sel jantung. Sangat efektif pada serat Purkinje di jantung. Obat tersebut
meningkatkan ambang rangsangan sel miokard dengan mengurangi laju peningkatan dan
amplitudo potensial aksi dan menurunkan otomatisitas.
Mexiletine hydrochloride digunakan untuk profilaksis oral jangka panjang dari
takikardia ventrikel. Obat diberikan dalam dosis 200-400 mg setiap 8 jam.

Tocainide Hydrochloride
Tocainide hydrochloride, 2-amino-2 ', 6'-propionoxyxylidide hydrochloride (Tonocard) (pKa
7.7), adalah analog dari lidocaine. Aktif secara oral dan memiliki sifat elektrofisiologi seperti
lidokain. Bersihan total tubuh dari tocainide hidroklorida hanya 166 mL / menit,
menunjukkan bahwa pembersihan hati tidak besar. Karena pembersihan hati yang rendah,
rasio ekstraksi hati harus kecil; oleh karena itu, tocainide hydrochloride tidak mungkin
terkena efek first-pass yang substansial. Obat ini berbeda dari lidokain, karena tidak memiliki
dua gugus etil, yang memberikan tocainide hidroklorida beberapa perlindungan dari eliminasi
hati lewat mulut setelah konsumsi oral. Tocainide hydrochloride dihidrolisis dengan cara
yang mirip dengan lidokain. Tidak ada metabolitnya yang aktif.
Tocainide hydrochloride digolongkan sebagai agen antiaritmia IB dan digunakan
secara oral untuk mencegah atau mengobati ektopi ventrikel dan takikardia. Obat diberikan
dalam dosis 400-600 mg setiap 8 jam.

Flecainide Acetate
Flecainide acetate, N- (2-piperidinyl-methyl) -2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzamide
monoacetate (Tambocor), adalah obat antiaritmia kelas IC dengan aktivitas anestesi lokal; itu
adalah turunan kimia dari benzamide. Obat tersebut mengalami biotransformasi, membentuk
senyawa meta-O-dealkilasi, yang memiliki sifat antiaritmia setengah kuat dari obat induk,
dan laktam meta-O-dealkilasi dari flecainide dengan sedikit aktivitas farmakologis.37
Flecainide asetat diberikan secara oral kepada menekan ektopi ventrikel kronis dan takikardia
ventrikel dan memiliki beberapa keterbatasan karena efek samping SSP.

Moricizine
Moricizine, ethyl 10- (3-morpholino-propionyl) phenothiazine-2-carbamate (Ethmozine),
adalah turunan fenotiazin yang digunakan untuk pengobatan aritmia ventrikel ganas.
Dikategorikan sebagai agen antiaritmia kelas IC, memblokir saluran Na + dengan
stochiometry 1: 1. Obat tersebut memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk keadaan tidak aktif
daripada keadaan aktif atau istirahat. Tampaknya mengikat ke situs di sisi luar membran
saluran Na +. Telah digunakan untuk menekan aritmia ventrikel yang mengancam jiwa

Propafenone
Propafenone, 2- [2'-hydroxy-3- (propyl-amino) propoxy] -3-phenylpropiophenone (Rythmol),
obat antiaritmia kelas IC, mengandung pusat kiral dan dipasarkan sebagai campuran rasemat.
Terapi dengan campuran rasemat propafenon menghasilkan efek yang dapat dikaitkan dengan
enansiomer (S) dan (R). Meskipun enansiomer (R) dan (S) memberikan efek pemblokiran
saluran Na + yang serupa, enansiomer (S) juga menghasilkan blokade ß-adrenergik.
Akibatnya, enansiomer (S) dilaporkan 40 kali lipat lebih kuat daripada enansiomer (R)
sebagai agen antiaritmia. Enansiomer juga menampilkan karakteristik disposisi stereoselektif.
Enansiomer (R) dihapus lebih cepat. Metabolisme hati bersifat polimorfik dan ditentukan
secara genetik. Sepuluh persen orang Kaukasia memiliki kapasitas yang berkurang untuk
menghidroksilasi obat untuk membentuk 5-hidroksi-propafenon. Metabolisme polimorfik ini
menjelaskan variabilitas antar individu dalam hubungan antara dosis dan konsentrasi dan,
dengan demikian, variabilitas dalam efek farmakodinamik obat. Metabolit 5-hidroksi dari
kedua enansiomer sama kuatnya dengan senyawa induk dalam memblokir saluran Na +.
Propafenone juga menekan arus masuk ion Ca2 + yang lambat. Obat ini telah digunakan
untuk penghentian akut atau penekanan aritmia ventrikel jangka panjang. Terikat lebih dari
95% menjadi «glikoprotein asam-i dalam plasma. Diserap secara efektif, tetapi ketersediaan
hayati diperkirakan kurang dari 20% karena metabolisme lintasan pertama. Kurang dari 1%
dieliminasi sebagai obat tidak berubah. Terapi dengan propafenone dapat menghasilkan efek
yang dapat dikaitkan dengan enansiomer (S) dan (R). Dengan demikian, efek dapat
dimodulasi karena interaksi enansiomer-enansiomer ketika pasien dirawat dengan rasemat.

ANTIARITMIK; KELAS II
Antiaritmia kelas II dibahas di bawah judul, "Penghambat Sistem Adrenergik".

ANTIARITMIK; KELAS III

Amiodarone
Amiodarone, 2-butyl-3-benzofuranyl-4- [2- (dietylamino) ethoxy] -3,5-diiodophenyl ketone
(Cordarone), diperkenalkan sebagai agen antianginal. Memiliki aksi kelas III yang sangat
jelas dan sangat efektif dalam mempertahankan ritme sinus pada pasien yang telah dirawat
dengan syok arus searah untuk fibrilasi atrium.41 Seperti obat antiaritmia kelas III,
amiodaron memperpanjang periode refraktori efektif dengan memperpanjang durasi potensial
aksi di semua jaringan miokard. Amiodarone dieliminasi dengan sangat lambat dari tubuh,
dengan waktu paruh sekitar 25 hingga 30 hari setelah dosis oral. Meskipun obat tersebut
memiliki spektrum aktivitas antiaritmia yang luas, keterbatasan utamanya adalah onset kerja
yang lambat. Tindakan obat mungkin tidak dimulai selama beberapa hari, dan efek puncak
mungkin tidak diperoleh selama beberapa minggu. Amiodarone memiliki efek merugikan
yang melibatkan banyak sistem organ yang berbeda. Pada kelas ini juga dapat menghambat
metabolisme obat yang dibersihkan oleh enzim mikrosom oksidatif. Mengandung yodium
dalam struktur molekulnya dan, akibatnya, berpengaruh pada hormon tiroid. Hipotiroidisme
terjadi pada 11% pasien yang menerima amiodarone.43 Efek utamanya adalah penghambatan
konversi perifer T4 menjadi T3. Serum reverse T3 (rT3) ditingkatkan sebagai fungsi dari
dosis dan lamanya terapi amiodarone. Akibatnya, tingkat rT3 telah digunakan sebagai
panduan untuk menilai kecukupan terapi amiodarone dan memprediksi toksisitas.
Bretylium Tosylate
Bretylium tosylate, (o-bromobenzyl) ethyl dimethylammonium ^ -toluenesulfonate
(Bretylol), adalah bubuk kristal putih yang sangat pahit. Bahan kimia ini mudah larut dalam
air dan alkohol. Bretylium tosylate adalah agen penghambat neuron adrenergik yang
terakumulasi secara selektif di neuron dan menggantikan norepinefrin. Karena sifat ini,
bretylium awalnya digunakan, dengan nama dagang Darenthin, sebagai agen antihipertensi.
Menyebabkan penurunan postural pada tekanan arteri. Penggunaan ini dihentikan karena
perkembangan toleransi yang cepat, absorpsi oral yang tidak menentu dari senyawa amonium
kuaterner, dan nyeri yang persisten pada kelenjar parotis pada terapi yang berkepanjangan.
Saat ini, bretylium dicadangkan untuk digunakan pada aritmia ventrikel yang resisten
terhadap terapi lain. Bretylium tidak menekan depolarisasi fase 4, aksi umum dari agen
antiaritmia lainnya dan karena hal tersebut, dapat memperpanjang periode refraktori efektif
relatif terhadap durasi potensial aksi tetapi tidak mempengaruhi waktu konduksi dan
dikategorikan sebagai agen antiaritmia kelas III. Karena bretylium tidak memiliki sifat yang
mirip dengan agen ritmik antiar lainnya, telah disarankan bahwa aksinya adalah hasil dari
sifat penghambat neuron adrenergiknya; sifat antiaritmia obat, bagaimanapun, tidak
terpengaruh oleh pemberian reserpin. Bretylium juga merupakan anestesi lokal, tetapi belum
mungkin untuk menunjukkan efek seperti itu pada atrium hewan percobaan, kecuali pada
konsentrasi yang sangat tinggi.45 Oleh karena itu, mekanisme yang tepat dari aksi antiaritmia
bretylium masih harus diselesaikan.

Dofetilide
Dofetilide, A- [4- (3 - {[2- (4-methanesul-fonylaminophenyl) ethyl] methylamino} propoxy)
phenyl] methane-sulfonamide (Tikosyn), bekerja dengan memblokir saluran ion jantung yang
membawa komponen cepat tertunda arus penyearah kalium (Ikr) dan digunakan untuk
menghentikan aritmia supraventrikular, mencegah kekambuhan fibrilasi atrium, dan
mengobati aritmia ventrikel yang mengancam jiwa. Tidak seperti sotalol dan ibutilide, yang
juga merupakan methanesulfonanilides, ini tidak berpengaruh pada reseptor adrenergik atau
saluran natrium. Dofetilide memiliki spesifisitas tinggi untuk arus kalium penyearah tertunda.

Ibutilide.
Ibutilide, A- {4- [4- (ethylheptylamino) -1-hydroxybutyl] phenyl} methanesulfonamide
(Corvert), antiaritmia kelas III milik kelas agen methanesulfonanilide, diindikasikan untuk
konversi cepat fibrilasi atrium atau atrial flutter menjadi irama sinus normal.
Tidak seperti dofetilide, ini tidak terlalu spesifik untuk arus kalium penyearah
tertunda (Ikr) dan memiliki beberapa afinitas untuk saluran natrium.

Sotalol
Sotalol, 4 '[1-hydroxy-2- (isopropylamino) ethyl] methylsulfonanilide (Betapace), adalah
obat antiaritmia yang relatif baru, ditandai paling sering sebagai agen kelas III, dan meskipun
memiliki efek yang terkait dengan agen kelas II , secara terapeutik tidak dianggap sebagai
antiaritmia kelas II. Berisi kiral pusat dan dipasarkan sebagai campuran rasemat. Karena
enansiomernya, mekanisme kerjanya mencakup dua golongan obat antiaritmia. Enansiomer l
(-) memiliki aktivitas pemblokiran ß (kelas II) dan saluran kalium (kelas III). Enansiomer d
(+) memiliki sifat kelas III yang mirip dengan isomer (-), tetapi afinitasnya untuk reseptor ß-
adrenergik adalah 30 sampai 60 kali lebih rendah. Enansiomer sotalol menghasilkan efek
yang berbeda pada jantung. Tindakan kelas III d-sotalol di simpul sinus dikaitkan dengan
perlambatan denyut jantung sinus, sedangkan blokade ß-adrenergik berkontribusi pada
penurunan denyut jantung yang diamati dengan 1- atau d, 1-sotalol. Sotalol tidak
dimetabolisme, juga tidak terikat secara signifikan dengan protein. Eliminasi terjadi melalui
ekskresi ginjal, dengan lebih dari 80% obat yang dihilangkan tidak berubah. Sotalol adalah
karakteristik obat antiaritmia kelas III, yang memperpanjang durasi potensial aksi dan,
dengan demikian, meningkatkan periode refraktori efektif jaringan miokard. Dibedakan dari
obat kelas III lainnya (amiodarone dan bretylium) karena aksi penghambatan reseptor ß-
adrenergiknya.

Azimilide
Azimilide, £ -1 - [[[5- (4-chlorophenyl) -2-furanyl] methylene] amino] -3- [4- (4-methyl-1-
piperazinyl) butyl] -2,4-imidazolidinedione, adalah agen kelas III yang secara signifikan
memblokir arus kalium penyearah tertunda, Iks, termasuk komponen Ikr. Kemampuannya
untuk memblokir banyak saluran mungkin disebabkan oleh kurangnya gugus metana
sulfonamida yang umum untuk agen kelas III lainnya, yang secara selektif memblokir arus
kalium Ikr. Dipercaya bahwa memblokir arus Ikr dan Iks kalium menghasilkan efek
antiaritmia kelas III yang konsisten pada setiap denyut jantung.

ANTIARITMIK; KELAS IV
Verapamil dan Diltiazem. Baik verapamil dan diltiazem memblokir arus Ca2 + ke dalam
yang lambat (saluran sensitif tegangan) di serabut jantung. Kelas ini memperlambat konduksi
AV dan laju sinus. Obat-obatan ini digunakan dalam mengendalikan takikardia atrium dan
paroksismal dan dikategorikan sebagai agen antiaritmia kelas IV menurut klasifikasi
Vaughan Williams. (Penjelasan lebih rinci tentang penghambat saluran kalsium diberikan
sebelumnya.)
AGEN ANTIHIPERTENSIF
Hipertensi merupakan akibat dari banyak penyakit. Secara hemodinamik, tekanan darah
adalah fungsi dari jumlah darah yang dipompa oleh jantung dan kemudahan aliran darah
melalui pembuluh darah perifer (yaitu, resistensi terhadap aliran darah oleh pembuluh darah
tepi). Penyakit komponen sistem saraf pusat dan perifer, yang mengatur tekanan darah dan
kelainan sistem hormonal, dan penyakit pada ginjal dan jaringan pembuluh darah perifer,
yang mempengaruhi volume darah, dapat menyebabkan keadaan hipertensi pada manusia.
Hipertensi umumnya didefinisikan sebagai ringan bila tekanan diastolik antara 90 dan 104
mm Hg, sedang bila 105 sampai 114 mm Hg, dan parah bila di atas 115 mm Hg.
Diperkirakan sekitar 15% populasi orang dewasa di Amerika Serikat (sekitar 40 juta)
menderita hipertensi.
Hipertensi primer (esensial) adalah bentuk hipertensi yang paling umum. Meskipun
kemajuan telah dibuat dalam identifikasi dan pengendalian hipertensi primer, etiologi bentuk
hipertensi ini belum dapat dipecahkan. Hipertensi ginjal dapat dibuat dengan secara
eksperimental menyebabkan stenosis arteri ginjal pada hewan. Stenosis arteri ginjal juga
dapat terjadi pada kondisi patologis ginjal, seperti nefritis, trombosis arteri ginjal, infark arteri
ginjal, atau kondisi lain yang membatasi aliran darah melalui arteri ginjal. Hipertensi juga
dapat berasal dari keadaan patologis di SSP, seperti keganasan. Tumor di medula adrenal
yang menyebabkan pelepasan katekolamin dalam jumlah besar menciptakan kondisi
hipertensi yang dikenal sebagai pheochromocytoma. Sekresi aldosteron yang berlebihan oleh
korteks adrenal, seringkali karena adenoma, juga menyebabkan gangguan hipertensi.
Tekanan darah arteri diatur oleh beberapa faktor fisiologis, seperti detak jantung,
volume stroke, hambatan jaringan pembuluh darah perifer, elastisitas pembuluh darah,
volume darah, dan viskositas darah. Endogen juga memainkan peran penting dalam
pengaturan tekanan darah arteri. Sistem pembuluh darah perifer sangat dipengaruhi oleh
keseimbangan simpatis-parasimpatis dari sistem saraf otonom, yang kontrolnya berasal dari
SSP. Peningkatan aktivitas adrenergik merupakan kontributor utama hipertensi primer
(esensial).
Terapi dengan menggunakan agen antihipertensi berkembang pesat antara tahun 1950
dan 1960. Selama itu, beberapa obat untuk pengobatan dan pengendalian penyakit hipertensi
ditemukan. Terlepas dari pengalaman bertahun-tahun, pengobatan tetap empiris karena
etiologi dari bentuk utama hipertensi, hipertensi primer, tidak diketahui. Obat pertama yang
digunakan untuk meredakan gejala hipertensi adalah obat penghambat alfa-adrenergik. Obat-
obatan ini memiliki keterbatasan karena durasi kerjanya terlalu pendek dan efek sampingnya
menghalangi terapi jangka panjang. Terapi kontemporer hipertensi primer menggunakan
salah satu dari beberapa golongan obat sebagai kursus pertama. Obat ini mungkin diuretik
untuk mengurangi volume darah, penghambat sistem renin-angiotensin (ACEI), dan agen
yang mengurangi resistensi pembuluh darah perifer (misalnya, CCB, vasodilator, dan
depresan sistem saraf simpatis). Kelas obat antihipertensi yang dibahas dalam bagian ini
meliputi antagonis reseptor endotelin, depresan sistem saraf simpatis, dan vasodilator yang
bekerja pada otot polos.

ANTAGONIS RESEPTOR ENDOTHELIN

Endothelin-1 adalah peptida asam 21-amino yang diproduksi di endotel vaskular, yang
berperan dalam regulasi kontraksi otot polos. Dua jenis reseptor endotelin, ETa dan ETB,
telah diidentifikasi pada otot polos. Peran fisiologis dari permainan ini bervariasi tergantung
pada lokasi reseptor. Secara keseluruhan, reseptor terkait dengan protein Gq dan ketika
diaktifkan, menghasilkan pembentukan IP3. Hal ini menghasilkan pelepasan kalsium oleh
retikulum sarkoplasma yang mengakibatkan peningkatan kontraksi otot polos dan
vasokonstriksi. Menarik untuk dicatat bahwa reseptor ETB yang terletak di endotel memiliki
peran yang sedikit berbeda dari yang ditemukan pada otot polos vaskular. Ketika reseptor
ETB endotelium dirangsang, NO terbentuk dari L -arginine. NO yang dilepaskan
menghasilkan vasodilatasi dengan cara yang sama seperti nitrogliserin. Efek ini umumnya
bersifat sementara, sedangkan efek keseluruhan dari stimulasi reseptor endotel vaskular dapat
diperpanjang. Agen yang melawan reseptor ini (antagonis reseptor endothelin [ETRAs])
memiliki kegunaan dalam mengobati hipertensi, gagal jantung, dan vasospasme koroner. Saat
ini, agen yang disetujui hanya diindikasikan untuk hipertensi pulmonal.

PRODUK
Ambrisentan
Ambrisentan, (+) - (2S) -2 - [(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) oxy] -3-methoxy-3,3-
diphenylpropanoic acid (Letairis), adalah antagonis endotelin selektif ETA yang kuat itu,
diindikasikan, dalam pengobatan hipertensi arteri paru (pulmonary arterial hypertension-
PAH). PAH adalah penyakit langka yang jika tidak ditangani memiliki angka kematian yang
tinggi. Pada bulan Juni 2007, FDA memberikan persetujuan ambrisentan untuk pengobatan
PAH sekali sehari. Penelitian telah menunjukkan bahwa itu meningkatkan 6 menit berjalan
kaki sekitar 30 sampai 60 m untuk pasien yang menerima plasebo.

Bosentan
Bosentan, N- [6- (2-hidroksietoksi) -5- (2-metoksifenoksi) -2-pirimidin-2-yl-pirimidin-4-yl]
-4-tert-butil-benzenesulfonamid (Tracleer, Bozentan), adalah antagonis reseptor endotelin
pertama yang dipasarkan di Amerika Serikat. Bosentan bekerja dengan secara kompetitif
memblokir subtipe reseptor endotelin ETA dan ETB. Dalam mengikat reseptor, bosentan
memblokir efek endotelin, yang meliputi penyempitan otot polos pembuluh darah, yang
menyebabkan penyempitan pembuluh darah dan hipertensi. Meskipun tidak selektif untuk
reseptor ETA, bosentan memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk subtipe tersebut di atas
ETB. Namun, signifikansi klinis dari selektivitas atas pengikatan reseptor preferensial belum
dibuktikan. Bosentan adalah penginduksi CYP2C9 dan CYP3A4, dan pasien yang
menggunakan bosentan harus dipantau untuk toksisitas hati.

Natrium Sitaxsentan
Sitaxsentan, N- (4-kloro-3-metil-oksazol-5-yl) -2- [2- (6-methylbenzo [1,3] dioksol-5-yl)
asetil] tiofena-3-sulfonamida (Thelin) , termasuk dalam kelas sulfonamida antagonis reseptor
endotelin.
Meskipun memiliki selektivitas 6.000 kali lipat untuk reseptor ETA, uji klinis belum
menunjukkan kemanjuran yang lebih besar daripada bosentan. Namun, toksisitas hati jauh
lebih rendah daripada bosentan. Pabrikan berusaha untuk memenuhi hasil khasiat yang
ditetapkan oleh FDA, yang harus dipenuhi sebelum persetujuan sitaxsentan sebagai agen
terapeutik akan diberikan.
INHIBITOR SISTEM ADRENERGIK
Obat-obatan yang menurunkan tekanan darah dengan menekan aktivitas sistem saraf simpatis
telah digunakan sebagai agen yang efektif dalam pengobatan hipertensi. Hal ini dapat
dilakukan dengan beberapa cara:
(a) menipiskan simpanan neurotransmitter,
(b) mengurangi jumlah impuls yang berjalan di saraf simpatis,
(c) melawan aksi neurotransmitter pada sel efektor, dan
(d) menghambat pelepasan neurotransmitter.

AGEN YANG MENGURANGI PENYIMPANAN NEUROTRANSMITTER

Pengobatan tradisional yang dibuat dari spesies Rauwolfia, genus tumbuhan yang termasuk
dalam famili Apocynaceae, dilaporkan sejak tahun 1563. Akar dari spesies Rauwolfia
serpentina telah digunakan selama berabad-abad sebagai penangkal sengatan dan gigitan
serangga, untuk menurunkan demam, sebagai stimulan untuk kontraksi rahim, untuk
insomnia, dan terutama untuk pengobatan penyakit gila. Penggunaannya pada hipertensi
dicatat dalam literatur India pada tahun 1918, tetapi baru pada tahun 1949 dilakukan sifat
hipotensif Rauwolfia spp. muncul dalam literatur Barat.51 Persiapan Rauwolfia
diperkenalkan dalam psikiatri untuk pengobatan skizofrenia pada awal 1950-an, menyusul
konfirmasi dari laporan pengobatan tradisional tentang penggunaannya pada pasien yang
mengalami gangguan mental. Akan tetapi, pada akhir 1960-an, obat tersebut telah digantikan
oleh agen neurotropik yang lebih mujarab. Reserpin dan preparatnya tetap berguna dalam
mengendalikan hipertensi esensial ringan.
Efek reserpin tidak berkorelasi baik dengan tingkat jaringan obat. Efek farmakologis
reserpin masih ada pada hewan ketika tidak lagi dapat dideteksi di otak.52 Reserpin
menghabiskan katekolamin dan serotonin dari neuron pusat dan perifer dengan mengganggu
pengambilan amina ini dari sitosol ke dalam vesikel dan butiran.53 , 54 Akibatnya,
norepinefrin tidak dapat disimpan secara intraneuronal di neuron adrenergik, dan banyak
norepinefrin di sitosol dimetabolisme oleh monoamine oksidase (MAO) (Gbr. 19.13).
Pengikatan reserpin ke membran vesikula penyimpanan kuat, dan sebagai akibatnya, butiran
penyimpanan hancur, mengurangi kemampuan saraf untuk berkonsentrasi dan menyimpan
norepinefrin. Karena reserpin bekerja pada neuron adrenergik sentral dan perifer, efek
antihipertensi dapat terjadi akibat penipisan neurotransmitter dari kedua tempat ini.
Investigasi kimiawi komponen aktif akar R. serpentina telah menghasilkan beberapa
alkaloid (misalnya ajmaline, ajmalicine, ajmalinine, serpentin, dan serpenti nine). Reserpin,
yang merupakan konstituen aktif utama Rauwolfia, diisolasi pada tahun 1952 dan merupakan
basa yang jauh lebih lemah daripada alkaloid yang baru saja disebutkan. Alkaloid reserpinoid
adalah basa mirip yohimbine yang memiliki gugus fungsi tambahan pada C-18. Hanya tiga
alkaloid alami yang memiliki aktivitas mirip reserpin yang cukup kuat untuk digunakan
dalam mengobati hipertensi: reserpin, deserpidine, dan rescinnamine.
Reserpin diserap dengan cepat setelah pemberian oral. Jaringan lemak menumpuk
reserpin secara perlahan, dengan tingkat maksimal mencapai antara 4 dan 6 jam. Setelah 24
jam, sejumlah kecil reserpin ditemukan di hati dan lemak, tetapi tidak ada yang ditemukan di
otak atau jaringan lain. Reserpin dimetabolisme oleh hati dan usus menjadi methyl reserpate
dan asam 3,4,5-trimethoxybenzoic.

Bubuk Rauwolfia Serpentina, USP

Rauwolfia (Raudixin, Rauserpal, Rauval) adalah bubuk akar R. serpentina (Benth).
Merupakan bubuk cokelat muda sampai coklat muda, sedikit larut dalam alkohol dan hanya
sedikit larut dalam air. Berisi total alkaloid, di mana reserpin menyumbang sekitar 50% dari
total aktivitas. Secara oral, dosis 200 sampai 300 mg kira-kira setara dengan 500 pg reserpin.
Digunakan dalam pengobatan hipertensi ringan atau sedang atau dalam kombinasi dengan
agen hipotensi lain pada hipertensi berat.

Reserpin, USP
Reserpin (Serpasil, Reserpoid, Rau Sed, Sandril) berwarna putih sampai kuning muda, kristal
alkaloid, praktis tidak larut dalam air, diperoleh dari berbagai spesies Rauwolfia. Sama
dengan senyawa lain dengan inti indol, senyawa ini rentan terhadap dekomposisi oleh cahaya
dan oksidasi, terutama saat berada dalam larutan. Dalam keadaan kering, perubahan warna
terjadi dengan cepat saat reserpin terkena cahaya, tetapi kehilangan potensinya biasanya
kecil. Dalam larutan, reserpin dapat rusak tanpa perubahan warna yang berarti saat terkena
cahaya, terutama dalam wadah kaca bening; dengan demikian, perubahan warna tidak dapat
digunakan sebagai indeks jumlah dekomposisi.
Reserpin efektif secara oral dan parenteral untuk pengobatan hipertensi. Setelah dosis
intravena tunggal, awitan tindakan antihipertensi biasanya dimulai dalam waktu sekitar 1
jam. Setelah injeksi intramuskular, efek maksimal terjadi dalam waktu kurang lebih 4 jam
dan berlangsung sekitar 10 jam. Ketika diberikan secara oral, efek maksimum terjadi dalam
waktu sekitar 2 minggu dan dapat bertahan hingga 4 minggu setelah dosis akhir. Bila
digunakan bersama dengan obat hipotensi lain dalam pengobatan hipertensi berat, dosis
harian bervariasi dari 100 hingga 250 µg.

Guanethidin dan Senyawa Terkait

Guanethidine telah diklasifikasikan secara tradisional sebagai agen penghambat adrenergik
karena dapat mencegah pelepasan norepinefrin dari neuron postganglionik sebagai respons
terhadap stimulasi adrenergik. Guanethidine dan senyawa lain yang dibahas dalam bagian ini
memiliki tindakan lain pada metabolisme katekolamin dan dapat menyebabkan penipisan
amina secara signifikan dalam neuron adrenergik. Mereka tidak mengganggu pelepasan
epinefrin dari medula adrenal.

Guanethidine monosulfate, USP

Guanethidine monosulfate, [2- (hexahydro-1 (2H) -azocinyl) ethyl] guanidine sulfate (Ismelin
sulfate), adalah bahan kristal berwarna putih yang sangat larut dalam air. Itu adalah salah satu
dari serangkaian senyawa guanidin yang disiapkan untuk mencari agen antitrypanosomal
yang manjur. Tidak terdapat efek SSP, seperti depresi, karena obat ini sangat polar dan tidak
mudah melewati sawar darah otak. Guanethidine monosulfate menghasilkan penurunan
tekanan darah secara bertahap dan berkepanjangan. Biasanya, 2 hingga 7 hari terapi
diperlukan sebelum efek puncak tercapai, dan biasanya, efek puncak ini dipertahankan
selama 3 atau 4 hari. Kemudian, jika obat dihentikan, tekanan darah kembali ke tingkat
sebelum pengobatan selama 1 sampai 3 minggu. Karena onset yang lambat dan durasi kerja
yang lama ini, hanya diperlukan satu dosis harian.
Guanethidine monosulfate dimetabolisme oleh enzim mikrosomal menjadi 2- (6-
carboxy-hexyl-amino) ethylguanidine dan guanethidine N-oxide (Gbr. 19.14). Kedua
metabolit memiliki sifat antihipertensi yang sangat lemah. Guanethidine monosulfate diambil
oleh pompa amina yang terletak di membran saraf dan ditahan di saraf, menggantikan
norepinefrin dari tempat penyimpanannya di butiran saraf. Norepinefrin yang dipindahkan
dimetabolisme menjadi asam homovanillic oleh MAO mitokondria, menghabiskan ujung
saraf dari neurotransmitter. Kegunaan guanethidine monosulfate juga terletak pada kenyataan
bahwa setelah diambil oleh saraf, ia menghasilkan blokade simpatis dengan menghambat
pelepasan norepinefrin yang akan terjadi pada respon membran saraf terhadap stimulasi29
oleh potensial aksi saraf. Guanethidine monosulfate yang disimpan dalam butiran dilepaskan
oleh potensial aksi saraf tetapi memiliki aktivitas intrinsik yang sangat rendah untuk reseptor
adrenergik pada membran postjunctional. Dosis sedang untuk jangka waktu lama atau dosis
besar dapat menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan dengan menyebabkan blokade
neuromuskuler dan blokade konduksi saraf adrenergik.
Guanadrel sulfat
Guanadrel sulfate, (1,4-dioxas-piro [4,5] dec-2-ylmethyl) guanidine sulfate (Hylorel), mirip
dengan guanethidine monosulfate dengan cara yang menurunkan tekanan darah tinggi.
Bertindak sebagai agen penghambat adrenergik pasca-ganglionik dengan menggantikan
norepinefrin dalam butiran penyimpanan neuron adrenergik, sehingga mencegah pelepasan
neurotransmitter endogen pada stimulasi saraf. Guanadrel sulfate memiliki waktu paruh yang
jauh lebih pendek (10 jam) dibandingkan guanethidine monosulfate, yang waktu paruhnya
diukur dalam beberapa hari. Dalam pendekatan perawatan bertahap untuk hipertensi,
guanadrel sulfat biasanya merupakan agen langkah ke-2.

ANTAGONIS α-ADRENERGIK SELEKTIF

Penggunaan klinis utama antagonis a-adrenergik adalah dalam pengobatan hipertensi yang
bergantung pada katekolamin. Obat klasik seperti phentolamine dan phenoxybenzamine
adalah agen penghambat non-spesifik dari reseptor α-1- dan α-2 pada membran presinaptik
dari neuron adrenergik. Antagonis spesifik dari α-1-reseptor adalah agen antihipertensi yang
efektif dengan memblokir efek vasokonstriksi pada otot polos dan tidak mengganggu aktivasi
reseptor α-2 pada neuron adrenergik, yang bila diaktifkan menghambat pelepasan
norepinefrin lebih lanjut.
Prazosin Hidroklorida
Efek antihipertensi prazosin hidroklorida, 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-
furoyl) piperazine monohydrochloride (Minipress), disebabkan oleh vasodilatasi perifer
sebagai akibat dari blokade reseptor a-adrenergik. Dalam studi pengikatan ligan, prazosin
hidroklorida memiliki afinitas 5.000 kali lipat lebih besar untuk reseptor α-1 daripada
beberapa reseptor α-2-adrenergik

Prazosin hidroklorida mudah diserap, dan konsentrasi plasma mencapai puncaknya sekitar 3
jam setelah pemberian. Waktu paruh plasma adalah antara 2 dan 3 jam. Prazosin hidroklorida
sangat terikat dengan protein plasma; tidak menyebabkan reaksi yang merugikan dengan
obat-obatan yang mungkin dipindahkan dari tempat pengikatan proteinnya (misalnya,
glikosida jantung). Dapat menyebabkan hipertensi ortostatik yang parah karena tindakan
pemblokiran α-adrenergiknya, yang mencegah konstriksi vena refleks yang diaktifkan ketika
seseorang duduk dari posisi tengkurap.

Terazosin hidroklorida
Terazosin hidroklorida, 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (tetrahydro-2-furoyl)
piperazine monohydrochloride (Hytrin), adalah kongener struktural prazosin hidroklorida. Ia
memiliki sifat selektif serupa yang secara khusus menghambat reseptor α-1-adrenergik. Obat
ini sedikit kurang manjur dibandingkan prazosin hidroklorida. Terazosin hidroklorida
memiliki waktu paruh sekitar 12 jam, yang lebih lama dari prazosin. Cocok cocok untuk
dosis sekali sehari untuk mengendalikan hipertensi pada banyak pasien.

CENTRALLY ACTING ADRENERGIC DRUGS

Penggunaan agen yang secara langsung mempengaruhi komponen perifer dari sistem saraf
simpatis merupakan pendekatan penting untuk pengobatan hipertensi. Pendekatan kedua
untuk memodifikasi pengaruh simpatis pada sistem kardiovaskular adalah melalui
penghambatan atau pengurangan kontrol tekanan darah SSP. Beberapa obat yang banyak
digunakan bekerja dengan menstimulasi 2-reseptor, yang di SSP mengurangi aliran simpatis
ke sistem kardiovaskular dan menghasilkan efek hipotensi.

Methyldopate hydrochloride, USP

Methyldopate hydrochloride, L -3- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine ethyl ester
hydrochloride (Aldomet ester hydrochloride), a-methyldopa, menurunkan tekanan darah
dengan menghambat aliran impuls vasokonstriktor simpatis dari otak. Studi awal
menunjukkan bahwa aksi hipotensi dari a-methyldopa adalah hasil dari sifat perifer obat
sebagai penghambat dekarboksilase atau pemancar palsu.

Hipotesis saat ini mengenai aktivitas hipotensif metildopa melibatkan SSP sebagai tempat
kerja. Metildopa, pada konversi menjadi a-metil-norepinefrin, bekerja pada reseptor α-2-
adrenergik untuk menghambat pelepasan norepinefrin, mengakibatkan penurunan aliran
simpatis dari SSP dan aktivasi aliran parasimpatis.
Metildopa digunakan sebagai agen langkah 2 dan direkomendasikan untuk pasien dengan
tekanan darah tinggi yang tidak responsif terhadap terapi diuretik saja. Metildopa, cocok
untuk penggunaan oral, bersifat zwitterion dan tidak cukup larut untuk penggunaan
parenteral. Masalahnya dipecahkan dengan membuat ester, membiarkan amina bebas
membentuk garam hidroklorida yang larut dalam air. Dipasok sebagai larutan buffer yang
stabil, dilindungi dengan antioksidan dan agen pengkelat.

Klonidin Hidroklorida
Klonidin hidroklorida, 2 - [(2,6-diklorofenil) imino] imidazolidin monohidroklorida
(Catapres), adalah antihipertensi pertama yang diketahui bekerja pada SSP. Disintesis pada
tahun 1962 sebagai turunan dari obat α-simpatomimetik naphazoline dan tolazoline, potensi
vasokonstriktor hidung, tetapi sebaliknya, terbukti efektif dalam pengobatan hipertensi ringan
sampai berat.
Klonidin hidroklorida bekerja dengan mekanisme perifer dan sentral dalam tubuh untuk
mempengaruhi tekanan darah. Merangsang reseptor α-adrenergik perifer untuk menghasilkan
vasokonstriksi, menghasilkan hipertensi dalam waktu singkat. Klonidin hidroklorida bekerja
secara terpusat untuk menghambat tonus simpatis dan menyebabkan hipotensi yang durasinya
jauh lebih lama daripada efek hipertensi awal. Pemberian klonidin hidroklorida menghasilkan
perubahan tekanan darah bifasik, dimulai dengan efek hipertensi singkat dan diikuti oleh efek
hipotensi yang berlangsung selama sekitar 4 jam. Respon bifasik ini diubah hanya dengan
dosis. Dosis yang lebih besar menghasilkan efek hipertensi yang lebih besar dan menunda
timbulnya sifat hipotensi obat. Klonidin hidroklorida bekerja pada α-2-adrenoreseptor yang
terletak di otak belakang untuk menghasilkan aksi hipotensi. Klonidin hidroklorida juga
bekerja secara terpusat menyebabkan bradikardia dan mengurangi kadar renin dalam plasma.
Sensitisasi jalur baroreseptor di SSP tampaknya bertanggung jawab atas bradikardia yang
ditularkan melalui saraf vagus. Mekanisme sentral yang menyebabkan penurunan renin
plasma tidak diketahui. Sifat hipotensi klonidin pada hewan dapat diblokir dengan
menerapkan agen penghambat a-adrenergik langsung ke otak.
Klonidin hidroklorida memiliki keunggulan dibandingkan obat antihipertensi seperti
guanethidine monosulfate dan prazosin hidroklorida, karena jarang menghasilkan efek
samping hipotensi ortostatik. Namun, obat ini memiliki beberapa sifat obat penenang yang
tidak diinginkan; itu juga dapat menyebabkan sembelit dan kekeringan pada mulut.
Klonidin hidroklorida didistribusikan ke seluruh tubuh, dengan konsentrasi tertinggi
ditemukan di organ eliminasi: ginjal, usus, dan hati. Konsentrasi otak rendah tetapi lebih
tinggi dari konsentrasi plasma. Konsentrasi yang tinggi di usus disebabkan oleh siklus
enterohepatik di mana klonidin hidroklorida disekresikan ke dalam empedu dalam
konsentrasi yang agak tinggi. Waktu paruh pada manusia adalah sekitar 20 jam. Klonidin
hidroklorida dimetabolisme oleh tubuh untuk membentuk dua metabolit utama, p-hidroksi-
klonidin dan glukuronidanya. p-Hydroxyclonidine tidak melewati sawar darah-otak dan tidak
memiliki efek hipotensif pada manusia.

Guanabenz Acetate.
Guanabenz acetate, [(2,6-dichloro-benzylidene) amino] guanidine monoacetate (Wytensin),
adalah agonis α-2-adrenergik sentral yang mengurangi pelepasan norepinefrin dari neuron
saat distimulasi. Efek obat menyebabkan penurunan tonus simpatis di jantung, ginjal, dan
pembuluh darah tepi. Obat tersebut tidak menghasilkan hipotensi ortostatik.
Guanfacine Hydrochloride
Guanfacine hydrochloride, N- (aminoiminomethyl) -2,6-dichloro-benzene-acetamide
(Tenex), secara struktural terkait dengan klonidin hidroklorida dan guanabenz asetat dan
memiliki banyak sifat farmakologis yang sama. Obat ini memiliki durasi kerja yang lebih
lama daripada klonidin hidroklorida atau guanabenz asetat dan berlangsung hingga 24 jam.
Membutuhkan lebih lama (8-12 jam) untuk efek puncak terjadi setelah obat diberikan.

OBAT VASODILATORIUM YANG BERAKSI PADA OTOT HALUS

Penurunan tonus otot polos arteri dapat terjadi dengan berbagai mekanisme, seperti
penurunan tonus simpatis, stimulasi reseptor ß-adrenergik, atau bahkan aksi langsung pada
pembuluh darah tanpa gangguan dari persarafan otonom. Obat yang bekerja pada otot polos
arteriol juga meningkatkan aktivitas refleks simpatis, menyebabkan peningkatan denyut
jantung dan curah jantung, serta merangsang pelepasan renin, yang meningkatkan retensi
natrium dan volume plasma. Akibatnya, saluretik dan obat penghambat ß-adrenergik biasa
diberikan bersamaan dengan obat ini.
Agen antihipertensi yang menghasilkan vasodilatasi otot polos dapat dibagi menjadi dua
kategori: vasodilator kerja langsung dan vasodilator kerja tidak langsung. Vasodilator yang
bekerja tidak langsung dapat dibedakan dari vasodilator yang bekerja langsung, karena
vasodilator tersebut menghasilkan efeknya dengan mengganggu rangsangan vasokonstriktor,
dan tempat kerja utamanya tidak harus otot polos vaskular itu sendiri. Vasodilator yang
bekerja tidak langsung termasuk obat simpatolitik, seperti reserpin; antagonis α-adrenergik,
seperti prazosin hidroklorida; ACEI; dan antagonis reseptor angiotensin II, seperti saralysin.
Vasodilator kerja langsung termasuk hidralazin hidroklorida, natrium nitroprusida, pembuka
saluran kalium, dan calcium channel blocker.
Hydralazine Hydrochloride, USP
Hydralazine hy drochloride, 1-hydrazinophthalazine monohydrochloride (Apresoline
hydrochloride), berasal dari karya seorang ahli kimia yang mencoba menghasilkan beberapa
senyawa kimia yang tidak biasa dan dari pengamatan60 bahwa senyawa ini memiliki sifat
antihipertensi. Itu terjadi sebagai kristal kuning dan larut dalam air sampai sejauh sekitar 3%.
Larutan berair 2% memiliki pH 3,5 hingga 4,5.
Hydralazine hydrochloride berguna dalam pengobatan hipertensi sedang hingga berat. Sering
digunakan bersama dengan agen antihipertensi yang kurang manjur karena efek samping
sering terjadi bila digunakan sendiri dalam dosis yang memadai. Dalam kombinasi, dapat
digunakan dalam dosis yang lebih rendah dan lebih aman. Tindakannya tampaknya berpusat
pada otot polos dinding pembuluh darah, dengan penurunan resistensi perifer terhadap aliran
darah. Menghasilkan peningkatan aliran darah melalui pembuluh darah tepi. Hydralazine
hydrochloride juga memiliki sifat yang unik untuk meningkatkan aliran darah ginjal,
pertimbangan penting pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Hydralazine hydrochloride bekerja pada otot polos pembuluh darah untuk menyebabkan
relaksasi. Mekanisme kerjanya tidak jelas. Dapat mengganggu masuknya Ca2 + dan
pelepasan Ca2 + dari penyimpanan intraseluler dan dilaporkan menyebabkan aktivasi
guanylate cyclase, yang mengakibatkan peningkatan level cGMP. Semua peristiwa biokimia
ini dapat menyebabkan vasodilatasi.
Penyerapan hidralazin hidroklorida diambil secara oral cepat dan hampir lengkap. Efek
hipotensi maksimal dapat dibuktikan dalam 1 jam. Obat tersebut diekskresikan dengan cepat
oleh ginjal, dan dalam 24 jam, 75% dari jumlah total yang diberikan muncul dalam urin
sebagai metabolit atau obat yang tidak berubah. Hidralazin hidroklorida mengalami oksidasi
benzilik, pembentukan glukuronida, dan asetilasi N oleh enzim mikrosom di jaringan (Gbr.
19.15). Asetilasi tampaknya menjadi penentu utama dari laju pengeluaran obat dari darah
oleh hati dan, oleh karena itu, ketersediaan sistemik. Asetilasi cepat menghasilkan rasio
ekstraksi hati yang tinggi dari darah dan eliminasi first-pass yang lebih besar.

Hydralazine hydrochloride lebih efektif secara klinis bila diberikan bersamaan dengan obat
yang antagonis penularan adrenergik (misalnya, ^ -adrenergic antagonists, reserpin,
guanethidine monosulfate, methyldopa, dan clonidine hydrochloride). Jika diberikan bersama
diuretik, berguna untuk pengobatan gagal jantung kongestif.
Hydralazine hydrochloride dipasarkan sebagai terapi kombinasi dengan isosorbide dengan
nama dagang BiDil khusus untuk orang Afrika-Amerika dengan CHF.

Sodium Nitroprusside, USP

Sodium nitroprusside, sodium nitroferricyanide, disodium penta-cyano-nitro-sylfer-rate (2)
Na2 [Fe (CN) 5NO] (Nipride, Nitropress), adalah salah satu obat penurun tekanan darah yang
paling ampuh. Penggunaannya terbatas pada keadaan darurat hipertensi karena durasi
kerjanya yang singkat. Keefektifan natrium nitroprusida sebagai antihipertensi telah diketahui
sejak 1928, tetapi baru pada tahun 1955 kemanjurannya sebagai obat telah ditetapkan.62 Obat
ini berbeda dari vasodilator lain, karena vasodilatasi terjadi di tempat tidur vena dan arteri.
Sisi natrium nitroprus adalah bubuk larut dalam air berwarna coklat kemerahan yang terurai
oleh cahaya saat berada dalam larutan. Efek hipotensif bahan kimia ini merupakan hasil dari
pembentukan NO in situ (dibahas di bawah judul, “Nitrovasodilator”), yang meningkatkan
tingkat sel cGMP. Sodium nitroprusside dimetabolisme oleh hati, menghasilkan tiosianat.
Karena tiosianat diekskresikan oleh ginjal, pasien dengan gangguan fungsi ginjal dapat
mengalami toksisitas tiosianat.

PHOSPHODIESTERASE TYPE 5 INHIBITOR

Fosfodiesterase nukleotida siklik merupakan sekelompok enzim yang mengkatalisis hidrolisis
berbagai nukleotida siklik termasuk cAMP dan cGMP. Kontraktilitas semua jenis otot diatur
terutama oleh fosforilasi protein myosin yang reversibel. Fosforilasi myosin
memungkinkannya berinteraksi dengan aktin, yang menghasilkan kontraksi otot. Melalui
mekanisme yang berbeda, cAMP dan cGMP mengganggu kemampuan miosin untuk
difosforilasi dan / atau berinteraksi dengan aktin dan mengakibatkan relaksasi otot. Agen
yang mengganggu degradasi siklik nukleotida memiliki kegunaan dalam mengobati
hipertensi, disfungsi ereksi, dll. Fosfodiesterase tipe 5 (PDE5) bertanggung jawab untuk
hidrolisis katalitik cGMP di otot polos arteri di penis dan paru-paru. Penghambat
fosfodiesterase khusus ini telah terbukti dapat merelaksasikan arteri di penis, sehingga
memungkinkan korpus kavernosum terisi dengan darah dan membantu ereksi.

PRODUK
Sitrat Sildenafil
Sildenafil, 1- [4-ethoxy-3- (6,7-dihydro1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d]
pyrimidin-5-yl) -phenylsulfonyl] -4- methylpiperazine citrate (Viagra), adalah penghambat
PDE5 yang manjur. Awalnya dipelajari untuk digunakan pada hipertensi dan angina pektoris
karena kemampuannya untuk meningkatkan kadar nukleotida siklik intraseluler. Namun,
selama uji klinis fase I, dicatat bahwa obat tersebut memiliki sedikit efek pada angina dan
tidak dapat diprediksi dalam mengelola hipertensi. Namun, pasien mencatat bahwa ada
peningkatan efek pada disfungsi seksual mereka. Oleh karena itu, pabrikan memutuskan
untuk mengembangkan senyawa yang diteliti untuk mengobati disfungsi ereksi, bukan untuk
angina atau hipertensi. Pada Maret 1998, FDA menyetujui obat untuk digunakan pada
disfungsi ereksi, menjadi agen oral pertama yang disetujui untuk mengobati disfungsi ereksi
di Amerika Serikat. Dalam waktu satu tahun, penjualan tahunannya melebihi $ 1 miliar per
tahun. Struktur kimia sildenafil mirip dengan cGMP dan bertindak sebagai agen pengikat
kompetitif PDE5.
Sildenafil juga efektif pada penyakit langka, PAH-pulmonary artery hypertension (hipertensi
arteri paru). Dengan meningkatkan kadar nukleotida sikli, ia melemaskan dinding arteri, yang
menyebabkan penurunan tekanan dan resistensi arteri pulmonalis. Sebagai hasil dari
distribusi selektif PDE-5 di dalam otot polos arteri paru-paru dan penis, sildenafil bekerja
secara selektif di area ini. Pada bulan Juni 2005, FDA menyetujui sildenafil (Revatio) untuk
pengelolaan PAH. Untuk menghindari kebingungan dalam penggunaannya baik pada PAH
maupun disfungsi ereksi, produk yang digunakan untuk disfungsi ereksi adalah tablet oval
biru, sedangkan produk yang digunakan untuk penanganan PAH adalah tablet putih bulat.

Vardenafil Hidroklorida
Vardenafil, 4- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-yl) sulfonyl-phenyl] -9-methyl-7-propyl-3,
5,6, 8-tetrazabicyclo [4.3.0] nona-3 , 7,9-trien-2-one (Levitra), adalah PDE5 kedua yang
diperkenalkan di pasar AS. Metabolisme vardenafil terutama oleh CYP3A4. Dengan
demikian, penggunaan penghambat CYP3A4 secara bersamaan seperti ritonavir, indinavir,
ketokonazol, serta penghambat CYP3A sedang seperti eritromisin biasanya menghasilkan
peningkatan yang signifikan pada tingkat vardenafil dalam plasma.

Tadalafil
Tadalafil, (6Ä-trans) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-
pyrazino [1 ', 2': 1, 6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (Cialis), adalah inhibitor PDE5 yang
manjur. Tadafil menerima persetujuan FDA untuk pengobatan disfungsi ereksi pada
Desember 2003. Karena waktu paruh 17,5 jam, ia dipasarkan sebagai pengobatan 36 jam.
Tadalafil sebagian besar dimetabolisme oleh enzim hati, termasuk CYP3A4. Penggunaan
penghambat CYP3A4 secara bersamaan seperti ritonavir, indinavir, ketoconazole, serta
penghambat CYP3A sedang seperti eritromisin telah terbukti menghasilkan peningkatan yang
signifikan pada tingkat tadalafil plasma. Sama seperti sildenafil, tadalafil sedang dalam
penyelidikan klinis untuk menangani PAH-pulmonary artery hypertension.

POTASSIUM CHANNEL AGONISTS

Dua agen yang dapat diklasifikasikan dalam kategori ini adalah diazoksida dan minoksidil.
Obat ini juga disebut pembuka saluran kalium. Agen ini mengaktifkan saluran kalium yang
sensitif terhadap ATP, yang menyebabkan penurunan Ca2 + intraseluler dan mengurangi
rangsangan otot polos. Tindakan utama obat ini adalah membuka saluran kalium di membran
plasma otot polos pembuluh darah. Pengeluaran kalium dari sel mengikuti, menghasilkan
hiperpolarisasi membran, yang menghasilkan pengaruh penghambatan pada eksitasi
membran dan vasodilatasi berikutnya.
Diazoksida, USP
Diazoksida digunakan sebagai garam natrium dari 7-kloro-3-metil-2A-1,2,4-benzothiadiazine
1,1 -dioksida (Hyperstat IV). Diazoksida menurunkan resistensi vaskular perifer,
meningkatkan curah jantung, dan tidak mengganggu aliran darah ginjal.
Merupakan analog des-sulfamoil dari diuretik benzotiazin dan memiliki kemiripan struktural
yang dekat dengan klorotiazid. Dikembangkan dengan sengaja untuk meningkatkan aksi
antihipertensi dari tiazid dan untuk meminimalkan efek diuretik.
Digunakan melalui injeksi intravena sebagai agen antihipertensi yang bekerja cepat untuk
penurunan tekanan darah darurat pada pasien rawat inap dengan hipertensi yang dipercepat
atau ganas. Lebih dari 90% terikat pada protein serum, dan kehati-hatian diperlukan bila
digunakan bersama dengan obat terikat protein lain yang dapat digantikan oleh diazoksida.
Injeksi diberikan dengan cepat melalui jalur intravena untuk memastikan efek yang
maksimal. Dosis awal biasanya 1 mg / kg berat badan, dengan dosis kedua diberikan jika
suntikan pertama tidak menurunkan tekanan darah secara memuaskan dalam waktu 30 menit.
Dosis lebih lanjut dapat diberikan dengan interval 4 hingga 24 jam jika diperlukan. Terapi
antihipertensi oral dimulai sesegera mungkin.
Injeksi memiliki pH sekitar 11,5, yang diperlukan untuk mengubah obat menjadi garam
natrium terlarutnya. Tidak ada dekomposisi kimiawi yang signifikan setelah disimpan pada
suhu kamar selama 2 tahun. Ketika larutan terkena cahaya, itu menjadi gelap.

Minoxidil, USP
Minoxidil, 2,4-diamino-6-piperidinopy-rimidine-3-oxide (Loniten), dikembangkan sebagai
hasil dari penggantian isosterik dari bagian triaminotriazine oleh tri-amino-pyrimidine.
Triaminotriazin awalnya diamati menjadi vasodilator kuat pada kucing dan anjing, mengikuti
pembentukan N-oksida pada hewan ini. Triazine tidak aktif pada manusia karena
ketidakmampuannya untuk membentuk metabolit N-oksida; ini mengarah pada penemuan
minoksidil. Minoksidil adalah satu-satunya vasodilator yang bekerja langsung yang
membutuhkan aktivasi metabolik untuk menghasilkan efek antihipertensi (Gbr. 19.16).
Diubah menjadi minoksidil sulfat di hati oleh enzim sulfotransferase.
Sifat antihipertensi dari minoksidil mirip dengan hidralazin hidroklorida, di mana minoksidil
dapat menurunkan resistensi pembuluh darah arteriol. Minoksidil bekerja sebagai vasodilatasi
dengan efek langsung pada otot polos arteriol dan tampaknya tidak berpengaruh pada SSP
atau pada sistem saraf adrenergik pada hewan.66 Waktu paruh serum 4,5 jam, dan efek
antihipertensi dapat bertahan hingga 24 jam.
Minoksidil digunakan untuk hipertensi berat yang sulit dikendalikan dengan agen
antihipertensi lain. Obat tersebut memiliki beberapa karakteristik efek samping dari obat
vasodilatasi langsung. Menyebabkan retensi natrium dan air dan mungkin memerlukan
pemberian bersama diuretik. Minoksidil juga menyebabkan refleks takikardia, yang dapat
dikontrol dengan penggunaan agen penghambat ^ -adrenergik.
Larutan topikal minoxidil digunakan untuk mengobati alopecia androgenitica (kebotakan
pola pria). Meskipun mekanismenya tidak dipahami dengan jelas, minoksidil topikal
dipercaya dapat meningkatkan aliran darah kulit, yang dapat merangsang pertumbuhan
rambut. Stimulasi pertumbuhan rambut dikaitkan dengan vasodilatasi di sekitar aplikasi obat,
menghasilkan nutrisi yang lebih baik pada folikel rambut lokal.

AGEN INOTROPIK POSITIF

Agen yang berhasil meningkatkan kekuatan kontraksi jantung mungkin sangat berguna dalam
pengobatan CHF. Pada CHF, jantung tidak dapat mempertahankan aliran darah yang cukup
ke berbagai organ untuk menyediakan darah yang kaya oksigen. Agen yang meningkatkan
kekuatan kontraksi memungkinkan lebih banyak darah untuk didistribusikan ke seluruh tubuh
dan mengurangi gejala yang terkait dengan CHF. Sebagian besar agen inotropik positif
menunjukkan efeknya pada kekuatan kontraksi dengan memodifikasi mekanisme kopling
yang terlibat dalam proses kontraktil miokard.
Glikosida Digitalis, campuran produk yang diisolasi dari foxglove, Digitalis spp.,
Pertama kali digunakan sebagai obat jantung sejak 1500 SM ketika di Papirus Ebers, orang
Mesir kuno melaporkan keberhasilan mereka dalam menggunakan produk ini. Sepanjang
sejarah, ekstrak tumbuhan ini juga telah digunakan sebagai racun panah, emetik, dan diuretik.
Dikotomi efek beracun dan sifat menguntungkan jantung masih terlihat sampai hari ini.
Glikosida jantung masih digunakan sampai sekarang dalam pengobatan gagal jantung
kongestif dan fibrilasi atrium, dengan perhatian yang cermat diberikan dalam memantau
toksisitas yang dimiliki agen ini.
 Glikosida jantung mencakup dua kelas senyawa yang berbeda — cardenolides dan
bufadienolides. Berbeda dalam substitusi pada posisi C-17, di mana cardenolides memiliki
cincin butyrolakton tak jenuh, sedangkan bufadienolida memiliki cincin a-piron. Secara
farmakologis, keduanya memiliki sifat yang mirip dan ditemukan di banyak sumber alam
yang sama, termasuk spesies tumbuhan dan katak. Sejauh ini, sumber terpenting adalah
Digitalis purpurea dan Digitalis lanata. Pada 1785, William Withering menerbitkan An
Account of the Foxglove and Its Medical Uses: With Practical Remarks on Dropsy and Other
Diseases, di mana ia menjelaskan manfaat penggunaan foxglove pada penyakit basal
(edema), yang sering terjadi di CHF.
Bahkan dengan kemajuan terbaru dalam kimia organik sintetik ditambah dengan
penggunaan kimia kombinatorial, tidak ada terapi baru yang menggantikan glikosida jantung.
Lebih jauh lagi, penggunaan agen-agen ini selama berabad-abad bahkan lebih luar biasa
ketika seseorang mempertimbangkan masa manfaat obat "blockbuster" di pasar saat ini. Fakta
luar biasa ini didasarkan, cukup sederhana, pada kemampuan unik alam untuk menghasilkan
zat bioaktif yang luar biasa, yang secara khas memiliki bagian lipofilik di cincin steroid dan
bagian hidrofilik di cincin glikosidik. Penggunaan terapeutik dari agen-agen ini sangat
bergantung pada keseimbangan antara karakteristik kelarutan yang berbeda dari struktur
steroid, dan tipe serta jumlah unit gula yang melekat padanya. Meskipun sifat farmakologis
fundamental berada dengan nukleus steroid, gula memainkan peran penting dalam efek
biologis yang ditimbulkan, karena gula meningkatkan kelarutan dalam air dari sistem lipid,
membuatnya lebih tersedia untuk translokasi dalam lingkungan berair dan, pada saat yang
sama , memungkinkan transportasi melintasi situs berlemak. Properti ini secara unik
menyeimbangkan satu sama lain dan memungkinkan translokasi yang berhasil ke situs
reseptif dalam tubuh. Pada akhirnya, steroid lipofilik juga memainkan peran spesifik dalam
onset dan durasi kerja agen. Saat cincin steroid dimodifikasi dengan gugus kutub (misalnya,
hidroksil), onsetnya meningkat, dan durasi kerja berkurang. Residu gula diganti dengan C-3
dari steroid dan umumnya adalah digitoksosa, glukosa, rhamnose, atau cymarose.
Glikosida jantung menimbulkan efeknya melalui penghambatan pompa Na + / K +
-ATPase. Penghambatan pompa ini meningkatkan konsentrasi Na + intraseluler, yang
mempengaruhi pertukaran Na + / Ca2 +. Hal ini meningkatkan konsentrasi Ca2 + intraseluler,
yang tersedia untuk mengaktifkan protein kontraktil aktin dan miosin, dengan demikian
meningkatkan kekuatan kontraksi. Juga, disarankan bahwa agen ini memiliki mekanisme
kompensasi lain termasuk sensitivitas baroreseptor, yang menghasilkan perbaikan kondisi
pasien yang menderita CHF.

Digoxin
Digoxin (Lanoxin) adalah sediaan digitalis yang dimurnikan dari D. lanata dan merupakan
digitalis glikosida yang paling banyak digunakan. Penggunaan yang luas ini terutama karena
onsetnya yang cepat dan waktu paruh yang pendek. Posisi 3 dari steroid diganti dengan tiga
residu digitoxose yang, ketika dihilangkan, memberikan steroid genin atau aglikon yang
masih mampu mengikat reseptor tetapi dengan farmakokinetik yang diubah.
Digitalis
Digitalis (Crystodigin) diisolasi dari D. lanata dan D. purpurea di antara Digitalis spp., Dan
merupakan glikosida aktif utama pada daun digitalis, dengan 1 mg digitoksin sama dengan 1
g terapi daun digitalis. Pada pasien yang melewatkan dosis, digitalis sangat berguna untuk
terapi pemeliharaan karena waktu paruh yang diberikannya lebih lama. Durasi lebih lama
dan peningkatan waktu paruh adalah hasil dari kekurangan hidroksi C-12 yang ada dalam
digoksin. Dalam digoksin, hidroksi ini memainkan dua peran: (a) berfungsi sebagai tempat
untuk metabolisme, yang mengurangi waktu paruh senyawa; dan (b) memberikan lebih
banyak karakter hidrofilik, yang menghasilkan kelarutan air yang lebih besar dan kemudahan
eliminasi ginjal.

Amrinone
Selama fungsi jantung normal, cAMP menjalankan peran penting dalam mengatur kadar
kalsium intraseluler. Artinya, saluran kalsium tertentu dan tempat penyimpanan kalsium
harus diaktivasi oleh protein kinase yang bergantung pada cAMP. Karena cAMP memainkan
peran tidak langsung dalam proses kontraktilitas, agen yang menghambat degradasinya akan
menyediakan lebih banyak kalsium untuk kontraksi jantung. Satu fosfodiesterase
Enzim yang terlibat dalam hidrolisis cAMP miokardium adalah F-III. Amrinone, 5-amino
(3,4'-dipyridin) -6 1 (H) -one (Inocor), memiliki efek isotropik positif sebagai hasil dari
kemampuannya untuk menghambat fosfodiesterase ini. Pada tahun 1999, USP Nomenclature
Committee dan the United States Adopted Names (USAN) Council menyetujui perubahan
nama nonproprietary dan judul monograf resmi saat ini dari amrinone menjadi inamrinone.
Perubahan nomenklatur ini disebabkan oleh amrinon yang dikacaukan dengan amiodaron
karena kesamaan namanya. Hal ini dilaporkan menyebabkan kebingungan antara produk
yang menyebabkan kesalahan pengobatan, beberapa di antaranya mengakibatkan cedera
serius atau kematian.

Milrinone
Milrinone, 1,6-dihydro-2-methyl-6-oxo-3,4'-bipyridine-5-carbonitrile (Primacor), adalah
inhibitor F-III dipyridine phosphodiesterase lainnya yang memiliki sifat farmakologis mirip
dengan amrinone. Penghambatan degradasi hasil cAMP dalam peningkatan kekuatan
kontraksi otot jantung.

Dopamin
Dopamin (Intropin) bekerja terutama pada reseptor α1-dan β1-adrenergik, meningkatkan
resistensi vaskular sistemik, dan memberikan efek inotropik positif pada jantung. Harus
diberikan melalui rute intravena karena pemberian oral menghasilkan metabolisme yang
cepat oleh MAO dan / atau katekol-O-metiltransferase (COMT).
Dobutamine
Dobutamine (Dobutex) adalah obat simpatomimetik yang merupakan agonis β1-adrenergik
dengan aktivitas α-1. Terutama digunakan dalam kasus syok kardiogenik, yang dihasilkan
dari efek β-1-inotropiknya, yang meningkatkan kontraktilitas jantung dan curah jantung. Obat
diberikan dan diberikan sebagai campuran rasemat yang terdiri dari isomer (+) dan (-).
Isomer (+) adalah β-1 agonis yang kuat, sedangkan isomer (-) adalah α-1 agonis.

ANTIHIPERLIPIDEMIK
Penyebab utama kematian di dunia Barat saat ini adalah penyakit vaskular, di mana bentuk
yang paling umum adalah penyakit jantung aterosklerotik. Meskipun banyak faktor penyebab
penyakit ini dikenali (misalnya, merokok, stres, diet), penyakit aterosklerotik dapat diobati
melalui pengobatan atau pembedahan. Hiperlipidemia adalah indikator kerentanan yang
paling umum terhadap penyakit jantung aterosklerotik; merupakan istilah yang digunakan
untuk menggambarkan peningkatan kadar lipid plasma yang biasanya dalam bentuk
lipoprotein. Hiperlipidemia dapat disebabkan oleh penyakit yang mendasari yang melibatkan
hati, ginjal, pankreas, atau tiroid, atau mungkin tidak disebabkan oleh penyakit yang dapat
dikenali. Dalam beberapa tahun terakhir, lipid telah terlibat dalam perkembangan
aterosklerosis pada manusia. Aterosklerosis dapat didefinisikan sebagai perubahan
degeneratif pada intima arteri sedang dan besar. Degenerasi ini meliputi penumpukan lemak,
karbohidrat kompleks, darah, dan produk darah serta disertai dengan pembentukan jaringan
fibrosa dan pengendapan kalsium pada intima pembuluh darah. Endapan atau plak ini
menurunkan lumen arteri, mengurangi elastisitasnya, dan dapat menciptakan fokus untuk
trombus dan selanjutnya oklusi pembuluh darah.

Kelas Lipoprotein
Lipoprotein adalah makromolekul yang terdiri dari zat lipid (kolesterol, trigliserida) yang
terikat secara nonkovalen dengan protein dan karbohidrat. Kombinasi ini melarutkan lipid
dan mencegahnya membentuk agregat yang tidak larut dalam plasma. Mereka memiliki
bentuk bola dan terdiri dari inti nonpolar yang dikelilingi oleh lapisan tunggal fosfolipid yang
gugus polaritasnya berorientasi pada fase lipid plasma. Termasuk dalam lapisan tunggal
fosfolipid adalah sejumlah kecil molekul kolesterol dan protein yang disebut apolipoprotein.
Apolipoprotein tampaknya mampu melarutkan lipid untuk transportasi dalam lingkungan
berair seperti plasma (Gbr. 19.17).
Berbagai lipoprotein yang ditemukan dalam plasma dapat dipisahkan dengan teknik
ultrasentrifugal menjadi kilomikron, lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), lipoprotein
densitas menengah (IDL), lipoprotein densitas rendah (LDL), dan lipoprotein densitas tinggi
(HDL) . Berkorelasi dengan pemisahan elektroforetik dari lipoprotein sebagai berikut:
kilomikron, pra-beta-lipoprotein (VLDL), beta-lipoprotein luas (IDL), beta-lipoprotein
(LDL), dan alfa-lipoprotein (HDL).
Kilomikron mengandung 90% trigliserida menurut beratnya dan berasal dari lemak eksogen
dari makanan. Mereka adalah lipoprotein yang paling sedikit dan bermigrasi paling sedikit di
bawah pengaruh arus listrik. Kilomikron biasanya tidak ada dalam plasma setelah 12 hingga
24 jam puasa. VLDL terdiri dari sekitar 60% trigliserida, 12% kolesterol, dan 18% fosfolipid.
Berasal dari hati dari FFA (free fatid acid/asam lemak bebas). Meskipun VLDL dapat
diisolasi dari plasma, ia dikatabolisme dengan cepat menjadi IDL, yang selanjutnya
terdegradasi menjadi LDL. Biasanya, IDL juga dikatabolisme dengan cepat menjadi LDL,
tetapi biasanya tidak diisolasi dari plasma. LDL terdiri dari 50% kolesterol dan 10%
trigliserida. Merupakan protein pembawa kolesterol utama. Pada orang normal, lipoprotein
ini menyumbang sekitar 65% dari kolesterol plasma dan menjadi perhatian utama dalam
keadaan penyakit hiperlipidemik. LDL terbentuk dari katabolisme intravaskular VLDL. HDL
terdiri dari 25% kolesterol dan 50% protein dan menyumbang sekitar 17% dari total
kolesterol dalam plasma.

Metabolisme Lipoprotein
Tingkat di mana kolesterol dan trigliserida memasuki sirkulasi dari hati dan usus kecil
tergantung pada suplai lipid dan protein yang diperlukan untuk membentuk kompleks
lipoprotein. Meskipun komponen protein harus disintesis, lipid dapat diperoleh baik dari
biosintesis de novo di jaringan atau dari makanan. Pengurangan lipid plasma melalui diet
dapat menunda perkembangan aterosklerosis. Selain itu, penggunaan obat-obatan yang
menurunkan asimilasi lipid ke dalam tubuh ditambah diet menurunkan angka kematian akibat
penyakit kardiovaskular.
Mekanisme transpor lipid yang ada antar-jemput kolesterol dan trigliserida di antara hati,
usus, dan jaringan lain. Biasanya, lipid plasma, termasuk kolesterol lipoprotein, bersiklus
masuk dan keluar plasma dan tidak menyebabkan akumulasi endapan yang luas di dinding
arteri. Faktor genetik dan perubahan kadar hormon mempengaruhi transpor lipid dengan cara
mengubah konsentrasi enzim dan kandungan apoprotein, serta jumlah dan aktivitas reseptor
lipoprotein. Hubungan yang kompleks ini membuat pengobatan semua hiperlipoproteinemia
dengan pendekatan tunggal menjadi sulit, jika tidak tidak praktis.
Lipid diangkut oleh jalur eksogen dan endogen. Di jalur eksogen, lemak makanan
(trigliserida dan kolesterol) dimasukkan ke dalam partikel lipoprotein besar (kilomikron),
yang masuk ke sistem limfatik dan kemudian diteruskan ke plasma. Kilomikron digerakkan
oleh lipoprotein lipase di kapiler jaringan adiposa, membentuk trigliserida dan monogliserida.
FFA melintasi membran endotel kapiler dan digabungkan menjadi trigliserida di jaringan
untuk disimpan sebagai lemak atau digunakan untuk energi oleh metabolisme oksidatif. Sisa
kilomikron di kapiler mencapai hati dan dibersihkan dari sirkulasi dengan mengikat ke
reseptor yang mengenali komponen protein apoprotein E dan B-48 dari sisa kilomikron.
Dalam jalur transpor lipid endogen, lipid disekresikan dari hati. Merupakan trigliserida dan
kolesterol yang dikombinasikan dengan apoprotein B-100 dan apoprotein E untuk
membentuk VLDL. VLDL bekerja dengan lipoprotein lipase di kapiler jaringan adiposa
untuk menghasilkan FFA dan IDL.
Beberapa IDL mengikat reseptor LDL di hati dan dibersihkan dari plasma melalui
endositosis. Sekitar setengah dari IDL yang bersirkulasi diubah menjadi LDL di dalam
plasma dengan hilangnya trigliserida tambahan. LDL ini memiliki waktu paruh dalam plasma
sekitar 1,5 hari dan mewakili 60% hingga 70% dari kolesterol dalam plasma. Partikel LDL
ini mengikat reseptor LDL di jaringan ekstrahepatik dan dikeluarkan dari plasma. Kadar
reseptor LDL bervariasi tergantung pada kebutuhan jaringan ekstrahepatik untuk mengikat
LDL guna menggunakan kolesterol. Jaringan ekstrahepatik kemudian melepaskan HDL.
Kolesterol plasma bebas dapat diadsorpsi ke dalam HDL dan ester kolesterol yang dibentuk
oleh enzim lesitin-kolesterol asiltransferase (LCAT). Ester ini ditransfer dari HDL ke VLDL
atau LDL dalam plasma untuk menyelesaikan siklus. Jalur untuk metabolisme lipoprotein
plasma melalui jalur eksogen dan endogen ditunjukkan pada Gambar 19.18.

Hiperlipoproteinemia
Gangguan lipid berkaitan dengan masalah metabolisme lipoprotein yang menyebabkan
kondisi hiperlipoproteinemia. Hiperlipoproteinemia telah diklasifikasikan menjadi enam
jenis, yang masing-masing diperlakukan berbeda (Tabel 19.5).
Ciri pola lipoprotein abnormal tipe I disebabkan oleh penurunan aktivitas lipoprotein lipase,
enzim yang biasanya menghidrolisis trigliserida yang ada dalam kilomikron dan
membersihkan plasma dari fraksi lipoprotein ini. Karena trigliserida yang ditemukan dalam
kilomikron terutama berasal dari sumber eksogen, jenis hiperlipoproteinemia ini dapat diobati
dengan mengurangi asupan lemak makanan. Saat ini tidak ada obat yang dapat digunakan
untuk melawan hiperlipidemia tipe I secara efektif.
Hiperlipoproteinemia tipe II dibedakan menjadi tipe IIa dan IIb. Tipe IIa ditandai dengan
peningkatan kadar LDL (beta-lipoprotein) dan kadar trigliserida normal. Gangguan subtipe
ini sangat umum dan mungkin disebabkan oleh katabolisme LDL yang terganggu. Tipe IIb
berbeda dari tipe IIa, karena hiperlipidemia ini telah meningkatkan kadar VLDL
selain tingkat LDL. Hiperlipoproteinemia tipe II seringkali bersifat familial dan sering
diturunkan sebagai kelainan dominan autosomal dengan penetrasi dan ekspresi lengkap pada
masa bayi. Pasien telah dirawat dengan menggunakan pembatasan makanan pada kolesterol
dan lemak jenuh. Jenis hiperlipoproteinemia ini merespons beberapa bentuk kemoterapi.
Terapi gabungan dapat mengembalikan kadar LDL ke normal.
Tipe III adalah kelainan langka yang ditandai dengan pita lebar beta-lipoprotein. Seperti tipe
II, itu juga kekeluargaan. Pasien merespon dengan baik terhadap diet dan terapi obat.
Pada hiperlipoproteinemia tipe IV, kadar VLDL meningkat. Karena jenis lipoprotein ini kaya
akan trigliserida, kadar trigliserida plasma meningkat. Cacat metabolik yang menyebabkan
tipe IV masih belum diketahui; bentuk hiperlipidemia ini, bagaimanapun, menanggapi diet
dan terapi obat.
Hiperlipoproteinemia tipe V memiliki kadar kilomikron dan VLDL yang tinggi,
menghasilkan trigliserida plasma yang tinggi. Cacat biokimia dari hiperlipoproteinemia tipe
V tidak dipahami. Pembersihan lemak makanan terganggu, dan pengurangan lemak makanan
diindikasikan bersama dengan terapi obat.

Clofibrate, USP
Klofibrat, etil 2- (p-klorofenoksi) 2-metilpropionat (Atromid-S), adalah cairan yang stabil,
tidak berwarna hingga kuning pucat dengan bau yang samar dan rasa yang khas. Larut dalam
pelarut organik tetapi tidak larut dalam air.
Klofibrat dibuat dengan sintesis Williamson, kondensasi p-klorofenol dengan etil alfa-
bromoisobutirat, atau dengan interaksi campuran aseton, p-klorofenol, dan kloroform dengan
adanya kelebihan kalium hidroksida. Asam yang diperoleh dengan salah satu metode ini
diesterifikasi untuk menghasilkan clofibrate. Baik asam dan ester aktif; yang terakhir,
bagaimanapun, lebih disukai untuk penggunaan pengobatan. Klofibrat dihidrolisis dengan
cepat menjadi asam 2-p-klorofenoksi-2-metilpropionat oleh esterase in vivo dan, terikat pada
albumin serum, bersirkulasi dalam darah. Asam telah diteliti sebagai agen hipolipidemik. Ini
diserap lebih lambat dan pada tingkat yang lebih kecil daripada ester. Garam aluminium dari
asam memberikan kadar darah yang lebih rendah daripada asam p-chlorophenoxy-2-
methylpropionic.
Klofibrat adalah obat pilihan dalam pengobatan hiperlipoproteinemia tipe III dan mungkin
juga berguna, pada tingkat yang lebih rendah, pada hiperlipoproteinemia tipe IIb dan IV.
Obat tersebut tidak efektif pada tipe I dan IIa.
Clofibrate dapat menurunkan konsentrasi plasma dari trigliserida dan kolesterol, tetapi
memiliki efek klinis yang lebih konsisten pada trigliserida. Mempengaruhi kadar plasma
lipoprotein dengan meningkatkan penghapusan trigliserida dari sirkulasi dan menyebabkan
penurunan VLDL dengan merangsang lipoprotein lipase untuk meningkatkan katabolisme
lipoprotein ini menjadi LDL. Clofibrate menurunkan kadar trigliserida dalam serum lebih
dari kadar kolesterol dan menurunkan kadar FFA dan fosfolipid. Penurunan kadar kolesterol
dapat terjadi karena lebih dari satu mekanisme. Klofibrat menghambat penggabungan asetat
ke dalam sintesis kolesterol, antara langkah asetat dan mevalonat, dengan menghambat
asiltransferase sn-gliseril-3-fosfat. Clofibrate juga mengatur sintesis kolesterol di hati dengan
menghambat reduksi mikrosomal 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA), yang
dikatalisasi oleh HMG-CoA reduktase. Clofibrate dapat menurunkan lipid plasma dengan
cara selain merusak biosintesis kolesterol, seperti meningkatkan ekskresi melalui saluran
empedu.
Clofibrate dapat ditoleransi dengan baik oleh kebanyakan pasien; efek samping yang paling
umum adalah mual dan, pada tingkat yang lebih kecil, gangguan gastrointestinal lainnya.
Dosis antikoagulan, jika digunakan bersama dengan obat ini, harus dikurangi sepertiga
menjadi setengahnya, tergantung pada respon individu, sehingga waktu protrombin dapat
dipertahankan dalam batas yang diinginkan.

Gemfibrozil
Gemfibrozil, 5- (2,5-dimethylphenoxy) -2,2-dimethylpentanoic acid (Lopid), merupakan
congener clofibrate yang digunakan pertama kali dalam pengobatan hiperlipoproteinemia
pada pertengahan 1970-an. Mekanisme aksi dan penggunaannya mirip dengan clofibrate.
Gemfibrozil mengurangi kadar trigliserida VLDL plasma dan merangsang pembersihan
VLDL dari plasma. Obat tersebut memiliki efek kecil pada kadar kolesterol plasma tetapi
menyebabkan peningkatan HDL.
Gemfibrozil diserap dengan cepat dari usus dan diekskresikan dalam bentuk tidak berubah
dalam urin. Obat tersebut memiliki waktu paruh plasma 1,5 jam, tetapi penurunan konsentrasi
VLDL plasma membutuhkan waktu antara 2 dan 5 hari untuk menjadi jelas. Efek puncak dari
aksi hipolipidemiknya mungkin membutuhkan waktu hingga 4 minggu untuk menjadi nyata.

Fenofibrate
Fenofibrate, 2- [4- (4-chlorobenzoyl) phe-noxy] -2-methylpropanoic acid 1-methylethyl ester
(Tricor), memiliki ciri-ciri struktural yang ditunjukkan dalam clofibrate. Perbedaan utama
melibatkan cincin aromatik kedua. Memberikan karakter lipofilik yang lebih besar daripada
yang ada di clofibrate, menghasilkan agen penurun hipokolesterolemik dan trigliserida yang
jauh lebih kuat. Selain itu, modifikasi struktural ini menghasilkan persyaratan dosis yang
lebih rendah dibandingkan dengan clofibrate atau gemfibrozil.

Natrium Dextrothyroxine, USP

Dextrothyroxine sodium, O- (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) -3,5-diiodo-D -tyrosine
monosodium salt hydrate, sodium D -3,3 ', 5,5'-tetraiodothyronine (Choloxin), terjadi sebagai
kuning muda untuk bubuk buff. Ini stabil di udara kering tetapi berubah warna saat terkena
cahaya; oleh karena itu, harus disimpan dalam wadah tahan cahaya. Sangat sedikit larut
dalam air, sedikit larut dalam alkohol dan tidak larut dalam aseton, kloroform, dan eter.
Hormon yang disekresikan oleh kelenjar tiroid telah menandai aktivitas hipokolesterolemik
bersama dengan tindakan terkenal lainnya. Penemuan bahwa tidak semua prinsip tiroid aktif
memiliki derajat tindakan fisiologis yang sama menyebabkan pencarian kongener yang akan
menyebabkan penurunan kadar kolesterol serum tanpa efek lain seperti angina pektoris,
palpitasi, dan kegagalan kongestif. D -Thyroxine dihasilkan dari pencarian ini. Pada dosis
yang diperlukan, kontaminasi L-tiroksin harus minimal; jika tidak, itu akan menggunakan
tindakan karakteristiknya. Salah satu cara menuju D-tiroksin yang murni secara optik
(setidaknya 99% murni) adalah penggunaan oksidase asam L-amino dari bisa ular, yang
hanya bekerja pada isomer-L dan memungkinkan pemisahan.
Mekanisme kerja D -thyroxine tampaknya merupakan stimulasi katabolisme oksidatif
kolesterol di hati melalui stimulasi hidroksilase 7-a-kolesterol, enzim pembatas laju dalam
konversi kolesterol menjadi asam empedu. Asam empedu terkonjugasi dengan glisin atau
taurin dan diekskresikan melalui jalur empedu ke dalam tinja. Meskipun tiroksin tidak
menghambat biosintesis kolesterol, ia meningkatkan jumlah reseptor LDL, meningkatkan
pembuangan LDL dari plasma.

Penggunaan tiroksin dalam pengobatan hiperlipidemia bukan tanpa efek samping. Obat
tersebut meningkatkan frekuensi dan keparahan serangan anginal dan dapat menyebabkan
aritmia jantung.
D-Tiroksin mempotensiasi aksi antikoagulan seperti warfarin atau dicumarol; dengan
demikian, dosis antikoagulan yang digunakan secara bersamaan harus dikurangi sepertiga
dan kemudian, jika perlu, dimodifikasi lebih lanjut untuk mempertahankan waktu protrombin
dalam batas yang diinginkan. Juga, dapat meningkatkan kebutuhan dosis untuk insulin atau
agen hipoglikemik oral jika digunakan bersamaan dengan mereka.

Resin Cholestyramine, USP

Cholestyramine (Cuemid, Questran) adalah bentuk klorida dari resin penukar anion yang
sangat basa. Merupakan kopolimer stirena dengan divinylbenzene dengan kelompok
fungsional amonium kuaterner. Setelah menelan oral, resin kolestiramin tetap berada di
saluran pencernaan, di mana ia dengan mudah menukar ion klorida dengan asam empedu di
usus kecil, untuk diekskresikan sebagai garam empedu dalam tinja.
Resin cholestyramine juga berguna dalam menurunkan lipid plasma. Penurunan jumlah asam
empedu yang diserap kembali menghasilkan peningkatan katabolisme kolesterol dalam asam
empedu di hati. Penurunan konsentrasi asam empedu yang kembali ke hati menurunkan
penghambatan umpan balik oleh asam empedu dari 7-alfa-hidroksilase, enzim pembatas laju
dalam konversi kolesterol menjadi asam empedu, meningkatkan pemecahan kolesterol hati.
Meskipun biosintesis kolesterol meningkat, tampak bahwa tingkat katabolisme lebih tinggi,
yang mengakibatkan penurunan bersih kadar kolesterol plasma dengan mempengaruhi
pembersihan LDL. Peningkatan reseptor LDL di hati yang terjadi ketika kandungan
kolesterolnya diturunkan menambah peristiwa biokimia ini.
Resin cholestyramine tidak mengikat obat yang netral atau dengan garam amina; Namun,
obat asam (dalam bentuk anion) dapat terikat. Sebagai contoh, pada uji hewan, absorpsi
aspirin yang diberikan bersamaan dengan resin hanya ditekan secara moderat selama 30
menit pertama.

Resin cholestyramine adalah obat pilihan untuk hiperlipoproteinemia tipe IIa. Ketika
digunakan bersama dengan diet terkontrol, ini mengurangi beta-lipoprotein. Obat ini adalah
polimer yang tidak dapat larut dan, dengan demikian, mungkin salah satu yang paling aman
karena tidak diserap dari saluran pencernaan untuk menyebabkan efek toksik sistemik.

Kolestipol Hidroklorida
Colestipol (Colestid) adalah kopolimer tetraethylenepentamine dan epichlorohydrin dengan
berat molekul tinggi, tidak larut, dan granular. Berfungsi sebagai penukar anion, agen
sekuestrasi resin dengan cara yang mirip dengan resin cholestyramine. Kolestipol
hidroklorida mengurangi kadar kolesterol tanpa mempengaruhi trigliserida dan tampaknya
sangat efektif dalam pengobatan hiperlipoproteinemia tipe II.

Colesevelam
Colesevelam (Welchol) adalah salah satu tambahan terbaru pada kelas agen sekuestrasi asam
empedu. Strukturnya agak baru, dan pada pandangan pertama, tampak seperti contoh
kolestiramin dan kolestipol sebelumnya. Ia tidak memiliki ion klorida, bagaimanapun, dan,
secara tegas, bukanlah resin penukar anion. Senyawa ini memiliki selektivitas yang baik
untuk asam empedu trihidroksi dan dihidroksi. Selektivitas untuk turunan terhidroksilasi ini
memberikan beberapa wawasan tentang pengurangan efek samping yang dimiliki
colesevelam, dibandingkan dengan kolestiramin dan kolestipol. Berbeda dengan agen yang
lebih tua, colesevelam tidak memiliki insidensi tinggi menyebabkan sembelit. Hasil dari
kemampuan senyawa untuk "mengambil" air sebagai hasil dari afinitasnya dengan sistem
hidroksil (yaitu, ikatan hidrogen dengan asam empedu atau air). Dan karena itu menghasilkan
bahan seperti gel yang lebih lembut yang lebih mudah dikeluarkan.

Asam Nikotinat
Asam nikotinat, asam 3-piridin-karboksilat (Niacin), efektif dalam pengobatan semua jenis
hiperlipoproteinemia kecuali tipe I, dengan dosis di atas yang diberikan sebagai suplemen
vitamin. Obat tersebut mengurangi sintesis VLDL dan, selanjutnya, produk plasma, IDL dan
LDL. Kadar trigliserida plasma berkurang karena produksi VLDL yang menurun. Kadar
kolesterol diturunkan karena penurunan laju pembentukan LDL dari VLDL. Meskipun niacin
adalah obat pilihan untuk hiperlipoproteinemia tipe II, penggunaannya dibatasi karena efek
samping vasodilatasi. Pembilasan terjadi pada hampir semua pasien tetapi umumnya mereda
ketika obat dihentikan.
Efek hipolipidemik niacin dapat disebabkan oleh kemampuannya untuk menghambat lipolisis
(yaitu, mencegah pelepasan FFA dan gliserol dari jaringan lemak). Oleh karena itu, terjadi
penurunan cadangan FFA di hati dan berkurangnya biosintesis lipoprotein, yang mengurangi
produksi VLDL. Penurunan pembentukan lipoprotein menyebabkan kumpulan kolesterol
yang tidak terpakai yang biasanya tergabung dalam VLDL. Kelebihan kolesterol ini
kemudian dikeluarkan melalui saluran empedu.
Niacin (asam nikotinat) dapat diberikan sebagai aluminium nikotinat (Nicalex). Ini adalah
kompleks aluminium hidroksi nikotinat dan niasin. Garam aluminium dihidrolisis menjadi
aluminium hidroksida dan niasin di dalam perut. Garam aluminium tampaknya tidak
memiliki keunggulan dibandingkan asam bebas. Reaksi hati tampak lebih umum
dibandingkan dengan niacin.
Asam nikotinat telah diesterifikasi untuk memperpanjang efek hipolipidemiknya.
Pentaerythritol tetra-nicotinate secara eksperimental lebih efektif daripada niacin dalam
menurunkan kadar kolesterol pada kelinci. Poliester sorbitol dan myoinositol hexa-nicotinate
telah digunakan dalam pengobatan pasien dengan aterosklerosis obliterans.
Dosis pemeliharaan biasa niacin adalah 3 sampai 6 g / hari diberikan dalam tiga dosis terbagi.
Obat tersebut biasanya diberikan pada waktu makan untuk mengurangi iritasi lambung yang
seringkali menyertai dosis besar.

beta-Sitosterol
Sitosterol adalah sterol tumbuhan, yang strukturnya identik dengan kolesterol, kecuali gugus
etil tersubstitusi pada C-24 rantai sampingnya. Meski mekanisme efek hipolipidemiknya
belum dipahami dengan jelas, diduga obat tersebut menghambat penyerapan kolesterol
makanan dari saluran cerna. Sitosterol diserap dengan buruk dari lapisan mukosa dan
tampaknya bersaing dengan kolesterol untuk tempat penyerapan di usus.

Probucol, USP
Probucol, 4,4 '- [(1-methylethylidene) bis (thio)] bis [2,6-bis (1,1-dimethyl-ethyl) phenol],
DH-581 (Lorelco), adalah zat kimia yang dikembangkan untuk industri plastik dan karet pada
tahun 1960-an. Molekul probukol memiliki dua gugus butil-fenol tersier yang dihubungkan
oleh jembatan dithiopropylidene, memberikannya karakter lipofilik tinggi dengan sifat
antioksidan yang kuat. Pada manusia, hal itu menyebabkan penurunan kadar kolesterol hati
dan serum, tetapi tidak mengubah trigliserida plasma. Mengurangi LDL dan (pada tingkat
yang lebih rendah) tingkat HDL dengan mekanisme unik yang masih belum dijelaskan
dengan jelas. Penurunan HDL mungkin disebabkan oleh kemampuan probucol untuk
menghambat sintesis apoprotein A-1, komponen protein utama dari HDL.71 Efektif dalam
menurunkan kadar LDL dan digunakan pada hiperlipoproteinemia yang ditandai dengan
peningkatan kadar LDL.

Ezetimibe
Ezetimibe, (3Jff, 4S) -1- (4-fluorophenyl) -3 - ((3S) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl)
-4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone (Zetia) , merupakan agen antihiperlipidemik yang
memiliki kegunaan dalam menurunkan kadar kolesterol. Bertindak dengan mengurangi
penyerapan kolesterol di usus dengan menghalangi penyerapan sterol di brush border---
(perbatasan lurik atau membran perbatasan sikat) adalah permukaan mikrovili dari epitel
kolumnar sederhana dan kuboid sederhana yang ditemukan di berbagai bagian tubuh). Secara
khusus, beta-laktam mengikat protein Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) pada saluran
pencernaan yang bertanggung jawab untuk penyerapan kolesterol. Meskipun dapat digunakan
sendiri, ini dipasarkan sebagai produk kombinasi dengan simvastatin dengan nama dagang
Vytorin.
Inhibitor Reduktase HMG-CoA
Obat dalam golongan agen hipolipidemik ini menghambat enzim HMG-CoA reduktase, yang
bertanggung jawab untuk konversi HMG-CoA menjadi mevalonat di jalur sintesis untuk
sintesis kolesterol (Gbr. 19.19). HMG-CoA reduktase adalah katalis pembatas laju untuk
konversi HMG-CoA menjadi asam mevalonat yang tidak dapat diubah dalam sintesis
kolesterol. Aktivitas reduktase HMG-CoA juga di bawah regulasi umpan balik. Ketika
kolesterol tersedia dalam jumlah yang cukup untuk kebutuhan tubuh, aktivitas enzim HMG-
CoA reduktase ditekan.
Kadar kolesterol plasma yang meningkat telah berkorelasi dengan peningkatan penyakit
kardiovaskular. Dari lipoprotein plasma, fraksi LDL mengandung kolesterol paling banyak.
Sumber kolesterol pada manusia adalah dari makanan atau sintesis de novo dengan
pengurangan HMG-CoA oleh HMG-CoA reduktase sebagai langkah pembatas laju.
Kolesterol yang tertelan sebagai alkohol atau ester bebas diambil setelah absorpsi usus dan
diangkut ke hati dan organ tubuh lainnya melalui jalur eksogen (Gbr. 19.19). LDL
mengirimkan kolesterol ke sel-sel perifer. Proses ini terjadi setelah pengikatan LDL ke
reseptor LDL spesifik yang terletak di permukaan membran sel. Setelah pengikatan dan
endositosis reseptor dan LDL, degradasi lisosom kompleks ini di dalam sel membuat
kolesterol tersedia untuk digunakan dalam sintesis membran sel. Secara umum diterima
bahwa kolesterol total plasma diturunkan paling efektif dengan menurunkan kadar LDL. Oleh
karena itu, populasi reseptor LDL merupakan komponen penting untuk membersihkan
plasma dari kolesterol. Inhibitor reduktase HMG-CoA berkontribusi untuk ini dengan
langsung memblokir situs aktif enzim. Tindakan ini memiliki efek ganda pada kadar
kolesterol plasma; hal itu menyebabkan penurunan sintesis kolesterol de novo dan
peningkatan reseptor LDL hati. Inhibitor reduktase HMG-CoA ini adalah agen
hipokolesterolemik yang efektif pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial.
Tiga obat, lovastatin, simvastatin, dan pravastatin, menyusun daftar inhibitor HMG-CoA
reduktase yang disetujui untuk pengobatan hiperlipidemia pada pasien. Ketiga obat tersebut
memiliki struktur yang mirip dengan substrat, HMG-CoA, dari enzim HMG-CoA reduktase.
Lovastatin dan simvastatin adalah lakton dan prodrug, yang diaktivasi oleh hidrolisis di hati
menjadi asam ß-hidroksi masing-masing. Pravastatin, sebaliknya, diberikan sebagai garam
natrium dari asam ß-hidroksi.

Lovastatin
Lovastatin, asam 2-metilbutanoat 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-
hydroxy6-oxo-2H-pyran-2-yl) etil] -1-naphthalenyl ester, mevinolin, MK-803 (Mevacor)
(sebelumnya disebut mevinolin), adalah penghambat HMG-CoA yang manjur. Obat tersebut
berasal dari hasil fermentasi jamur Aspergillus terreus dan Monascus ruber. Lovastatin adalah
salah satu dari dua inhibitor reduktase HMG-CoA asli. Obat lain, mevastatin (sebelumnya
disebut compactin), diisolasi dari kultur Penicillium cillium citrum. Mevastatin ditarik dari
uji klinis karena mengubah morfologi usus pada anjing. Efek ini tidak diamati dengan
lovastatin. Untuk efek penghambatan pada HMG-CoA reduktase, cincin lakton harus
dihidrolisis menjadi asam heptanoat cincin terbuka.

Simvastatin
Simvastatin, 2,2-dimetil asam butanoat, 1,2,3,7,8,8a-heksahidro-3,7-dimetil-8- [2-
(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2-pyran- 2-yl) ethyl] -1-naphthalenyl ester (Zocor), adalah
analog dari lovastatin. Kedua obat ini memiliki banyak sifat yang serupa. Kedua obat dalam
bentuk prodrug, mencapai hati tanpa perubahan setelah pemberian oral, di mana mereka
menjalani metabolisme ekstensif menjadi beberapa asam hidroksi cincin terbuka, termasuk
asam ß-hidroksi aktif dan sangat terikat pada protein plasma. Hal ini membuat
bioavailabilitas simvastatin agak buruk tetapi lebih baik dari pada lovastatin, yang
diperkirakan 5%.

Pravastatin
Pravastatin, natrium 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-ß, S, 6-trihydroxy-2-methyl-8- (2-methyl-1-
oxobutoxy) -1-naphthaleneheptanoate (Pravachol), adalah kerja paling cepat dari tiga obat
penghambat reduktase HMG-CoA, mencapai konsentrasi puncak dalam waktu sekitar 1 jam.
Garam natrium dari asam ß-hidroksi lebih hidrofilik daripada bentuk lakton dari dua zat
lainnya, yang mungkin menjelaskan sifat ini. Selain itu, bentuk terbuka dari cincin lakton
berkontribusi pada agen yang lebih hidrofilik, menghasilkan penetrasi SSP yang lebih sedikit.
Hal ini menjelaskan, sebagian, mengapa pravastatin memiliki lebih sedikit efek samping SSP
daripada ester lakton lipofilik yang lebih banyak dari golongan agen ini. Absorpsi pravastatin
setelah pemberian oral dapat dihambat oleh resin seperti cholestyramine karena adanya
fungsi asam karboksilat pada obat tersebut. Bentuk lakton dari lovastatin dan simvastatin
lebih sedikit dipengaruhi oleh kolestiramin.

Fluvastatin
Fluvastatin, [R *, S * - (E)] - (±) -7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1-metil etil) -1H-indol-2-yl] -3,5
-dihydroxy-6-heptenoic acid monosodium salt (Lescol), sangat mirip dengan pravastatin. Ia
memiliki rantai samping asam heptanoat yang superimposable di atas cincin lakton yang
ditemukan di lovastatin dan simvastatin. Rantai samping ini dikenali oleh HMG-CoA
reduktase. Juga, seperti pravastatin, efek samping SSP dari zat penurun lipid ini jauh lebih
rendah daripada agen yang memiliki cincin lakton sebagai bagian dari rancangan
arsitekturalnya.

Atorvastatin
Atorvastatin, [ß- (ß *, Ä *)] - 2- (4-fluorophenyl) -b, d-dihydroxy-5- (1-methyl-ethyl) -3-
phenyl-4 - [(phenylamino) carbonl] -lH-pyrrole-1 -heptanoic acid (Lipitor), juga memiliki
rantai samping asam heptanoat, yang sangat penting untuk penghambatan HMG-CoA
reduktase. Meskipun rantai sampingnya kurang lipofilik daripada bentuk lakton, jumlah
substitusi lipofilik yang tinggi menyebabkan zat ini memiliki tingkat penetrasi SSP yang
sedikit lebih tinggi daripada pravastatin, yang mengakibatkan sedikit peningkatan pada efek
samping SSP. Meski begitu, profil SSP-nya jauh lebih rendah dibandingkan dengan
lovastatin. Atorvastatin dipasarkan sebagai terapi kombinasi dengan amlodipine dengan nama
dagang Norvasc untuk pengelolaan kolesterol tinggi dan tekanan darah tinggi.

Rosuvastatin
Rosuvastatin, 7- [4- (4-fluorophenyl) -6- (1-methyl-ethyl) -2- (methyl-methylsulfonyl-amino)
-pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-hept-6- asam enoat (Crestor), adalah salah satu statin yang
baru-baru ini diperkenalkan di Amerika Serikat. Seperti halnya semua statin, ada
kekhawatiran rhabdomyolysis dan oleh karena itu, FDA telah mengamanatkan bahwa
peringatan tentang efek samping ini, serta peringatan toksisitas ginjal, ditambahkan ke label
produk (http: //www.fda. gov / CDER / Obat / penasehat / crestor_3_2005.html). Hal ini tidak
mengejutkan karena hubungan dalam arsitektur kimiawi dengan cerivastatin, yang ditarik
dari pasaran sebagai akibat dari efek sampingnya yang merugikan.
Cerivastatin
Cerivastatin (Baycol) adalah salah satu agen baru dalam kelas agen penurun kolesterol ini.
Namun, ia memiliki insiden rhabdomyolysis yang lebih tinggi dan, akibatnya, secara sukarela
ditarik dari pasar oleh pabrikannya pada tahun 2001.

ANTIKOAGULAN
Teori pembekuan darah yang diperkenalkan pada tahun 1905 didasarkan pada adanya empat
faktor: tromboplastin (trombokinase), protrombin, fibrinogen, dan kalsium terionisasi. Urutan
pembekuan yang diusulkan adalah ketika kerusakan jaringan terjadi, tromboplastin memasuki
darah dari trombosit dan bereaksi dengan protrombin dengan adanya kalsium untuk
membentuk trombin. Trombin kemudian bereaksi dengan fibrinogen membentuk fibrin yang
tidak larut, yang mengikat sel darah merah (sel darah merah) untuk membuat gumpalan.
Konsep ini tetap tidak tertandingi selama hampir 50 tahun, tetapi sekarang telah dimodifikasi
untuk mengakomodasi penemuan berbagai faktor tambahan yang masuk ke dalam
mekanisme pembekuan (Tabel 19.6).

Mekanisme Koagulasi Darah

Sifat cairan darah dapat dikaitkan dengan sel lemak (endotel) yang memelihara lingkungan
non-trombogenik di pembuluh darah. Berikut adalah hasil dari setidaknya empat fenomena:
(a) pemeliharaan muatan listrik negatif transmural yang mencegah adhesi antar platelet;
(b) pelepasan aktivator plasmalogen, yang mengaktifkan jalur fibrinolitik;
(c) pelepasan trombomodulin, kofaktor yang mengaktifkan protein C, penghambat faktor
koagulasi; dan
(d) pelepasan PGI2, penghambat kuat agregasi platelet.
Proses pembekuan darah (Gbr. 19.20) melibatkan serangkaian langkah yang terjadi dalam
kaskade dan berakhir dalam pembentukan bekuan fibrin. Koagulasi darah terjadi melalui
aktivasi jalur intrinsik, proses pembentukan bekuan darah yang relatif lambat, atau jalur
ekstrinsik, yang memiliki laju pembentukan fibrin yang jauh lebih cepat. Kedua jalur
bergabung menjadi jalur umum untuk konversi protrombin menjadi trombin dan transformasi
fibrinogen selanjutnya menjadi untaian fibrin yang tidak larut. Lisis gumpalan intravaskular
terjadi melalui sistem plasminogen-plasmin, yang terdiri dari plasminogen, plasmin,
urokinase, kallikrein, aktivator plasminogen, dan beberapa inhibitor yang belum ditentukan.

Jalur intrinsik mengacu pada sistem koagulasi yang terjadi dari interaksi faktor-faktor yang
bersirkulasi dalam darah. Diaktifkan ketika darah bersentuhan dengan dinding pembuluh
yang rusak atau zat asing. Masing-masing faktor koagulasi plasma (Tabel 19.6), dengan
pengecualian faktor III (tromboplastin jaringan), bersirkulasi sebagai proenzim yang tidak
aktif. Kecuali untuk fibrinogen, yang mengendap sebagai fibrin, faktor-faktor ini biasanya
diaktivasi oleh penghilangan enzimatis dari peptida kecil dalam rangkaian reaksi yang
membentuk
urutan pembekuan (Gbr. 19.20). Sistem pembekuan ekstrinsik mengacu pada mekanisme
dimana trombin dihasilkan dalam plasma setelah penambahan ekstrak jaringan. Ketika
berbagai jaringan, seperti otak atau paru-paru (mengandung tromboplastin), ditambahkan ke
darah, kompleks antara tromboplastin dan faktor VII di hadapan ion kalsium mengaktifkan
faktor X, melewati langkah-langkah yang memakan waktu dari jalur intrinsik yang
membentuk faktor X .
Jalur intrinsik dan ekstrinsik berinteraksi secara in vivo. Sejumlah kecil trombin yang
terbentuk lebih awal setelah stimulasi jalur ekstrinsik mempercepat pembekuan oleh jalur
intrinsik dengan mengaktifkan faktor VIII. Trombin juga mempercepat laju pembekuan
dengan mengaktifkan faktor V, yang terletak di jalur umum. Trombin kemudian mengubah
fibrinogen protein terlarut menjadi gel fibrin yang dapat larut dengan bekerja pada ikatan
Gly-Arg untuk menghilangkan fibrinopeptida kecil dari N-terminus, memungkinkan molekul
fibrinogen yang tersisa untuk berpolimerisasi dan mengaktifkan faktor XIII, yang
menstabilkan gel fibrin di hadapan kalsium dengan menghubungkan silang antara rantai
monomer fibrin melalui jembatan intermolekul y-glutamyl-lysine untuk membentuk massa
yang tidak larut.

Mekanisme Antikoagulan
Dalam lingkungan biokimia yang dibentuk untuk memfasilitasi pembekuan darah, kaskade
koagulasi in vivo dikendalikan oleh keseimbangan inhibitor dalam plasma untuk mencegah
semua darah dalam tubuh membeku. Trombin memainkan peran penting dalam pembekuan
darah. Membelah fibrinogen, reaksi yang memulai pembentukan gel fibrin, yang merupakan
kerangka bekuan darah. Seperti disebutkan sebelumnya, ini mengaktifkan faktor kofaktor V
dan faktor VIII untuk mempercepat proses koagulasi. Sel endotel yang utuh mengekspresikan
reseptor, trombomodulin, untuk trombin. Ketika trombin terikat pada trombomodulin, ia tidak
memiliki aktivitas koagulan, yang dengan demikian mencegah pembentukan gumpalan di
luar area yang rusak dan ke endotel yang utuh. Namun, dalam keadaan terikat ini, trombin
mengaktifkan protein C, yang kemudian menonaktifkan dua kofaktor dan menghambat
pembekuan darah. Trombin juga mengaktifkan faktor XIII, yang menyebabkan ikatan silang
gel fibrin. Aktivitas trombin diatur oleh inaktivasinya oleh penghambat protein plasma:
penghambat alfa-1-proteinase, alfa-2-makroglobulin, antitrombin (antitrombin III), dan
kofaktor heparin II. Termasuk dalam keluarga protein yang disebut serpins, singkatan dari
serine protease inhibitor.

Antitrombin III, alfa-2-globin, menetralkan trombin dan protease serin dalam kaskade
koagulasi-Xa, IXa, XIa, dan XIIa. Meskipun antitrombin III adalah inhibitor yang bekerja
lambat, ia menjadi inhibitor trombin yang bekerja cepat dengan adanya heparin. Heparin
adalah antikoagulan alami yang membutuhkan antitrombin III (dibahas sebelumnya) karena
sifat biologisnya dalam mencegah pembentukan gumpalan darah. Mengikat di situs lisin dari
molekul antitrombin III, menyebabkan perubahan konformasi antitrombin III dan
meningkatkan sifat antikoagulannya. Heparin kemudian dapat berdisosiasi dari antitrombin
III untuk mengikat molekul antitrombin III lainnya. Sistem tambahan, yang mengontrol
koagulasi yang tidak diinginkan, melibatkan protein C, zymogen yang bergantung pada
vitamin K dalam plasma. Protein C adalah
diubah menjadi protease serin ketika trombin dan faktor Xa, yang terbentuk dalam darah
dalam kaskade koagulasi, berinteraksi dengan trombomodulin. Protein C yang sekarang aktif
menghambat faktor V dan VIII dan, dengan demikian, menghambat produksi trombin lebih
lanjut. Protein C juga meningkatkan fibrinolisis dengan menyebabkan pelepasan aktivator
plasminogen jaringan.
Biosintesis protrombin (faktor II) bergantung pada pasokan vitamin K. Kekurangan vitamin
K menyebabkan pembentukan molekul protrombin yang rusak. Protrombin yang rusak secara
antigen mirip dengan protrombin normal tetapi memiliki kemampuan pengikatan kalsium
yang berkurang dan tidak ada aktivitas biologis. Di hadapan ion kalsium, protrombin normal
melekat pada permukaan vesikula fosfolipid dan sangat meningkatkan aktivitas mekanisme
pembekuan. Cacat pada protrombin abnormal terdapat pada bagian terminal-NH2, di mana
residu karboksil kedua belum ditambahkan ke atom γ-karbon dari beberapa residu asam
glutamat pada molekul protrombin untuk membentuk asam γ-karboksiglutamat. Pemberian
vitamin Antagonis K menurunkan sintesis molekul protrombin yang aktif secara biologis dan
meningkatkan waktu pembekuan darah pada manusia.
Vitamin K sangat penting untuk pembentukan faktor pembekuan VII, IX, dan X. Faktor-
faktor tersebut adalah glikoprotein yang memiliki residu asam γ-karboksiglutamat pada ujung
terminal-N dari rantai peptida. Enzim yang terlibat dalam pembentukan protrombin aktif
adalah karboksilase yang bergantung pada vitamin K yang terletak di fraksi mikrosomal sel
hati. Telah disarankan bahwa vitamin K mendorong reaksi karboksilase dengan
mengabstraksi proton dari karbon metilen yang relatif tidak reaktif dari residu glutamil,
membentuk 2,3-epoksida. Antikoagulan oral mengganggu γ-karboksilasi residu asam
glutamat dengan mencegah reduksi vitamin K menjadi bentuk hidrokuinonnya. (Gbr. 19.21).

Hemofilia A, penyakit darah yang ditandai dengan defisiensi faktor koagulasi VIII, adalah
kelainan pembekuan darah bawaan yang paling umum. Pengobatan penyakit ini selama 25
tahun terakhir bergantung pada konsentrasi faktor antihemofilik (faktor VIII) dengan
teknologi pemisahan kriopresipitat dan kromatografi imunoafinitas. Dampak terapi ini telah
dikurangi dengan adanya virus yang menyebabkan sindroma imunodefisiensi didapat (AIDS)
dan penyakit virus lain yang tidak begitu tragis pada manusia. Sediaan faktor antihemofilik
rekombinan telah diproduksi sejak tahun 1989 dengan penggunaan sel mamalia yang diubah
secara genetik untuk mengeluarkan faktor VIII manusia. Kogenate dan Helixate adalah
sediaan rekombinan, diperoleh dari sel ginjal bayi hamster hasil rekayasa genetika yang
mengandung konsentrasi faktor VIII yang tinggi. Faktor VIIa rekombinan, sebuah faktor aktif
dalam jalur ekstrinsik, sekarang dalam uji klinis fase III (Novo Tujuh), telah digunakan untuk
mengobati pasien dengan defisiensi faktor VII hemofilia A. Hemofilia B, kelainan darah
genetik lainnya, yang merupakan sekitar 20% kasus hemofilia, disebabkan oleh defisiensi
faktor IX dan telah diobati dari fraksi kriopresipitat yang diperoleh dari plasma. Teknologi
antibodi monoklonal telah menghasilkan persiapan faktor asli IX (Mononine) yang pada
dasarnya murni dan bebas pembawa. Teknologi rekombinan telah memecahkan masalah
persediaan terbatas dan kontaminasi virus dari faktor-faktor darah kritis ini.

Degradasi Darah
Beberapa pasien menderita penyakit darah langka yang berpotensi mengancam nyawa yang
ditandai dengan anemia hemolitik dan trombosis, yang dikenal sebagai paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria (PNH). Salah satu gejala penyakit ini termasuk urin merah, yang dihasilkan
dari pemecahan produk sel darah merah (hemoglobin dan hemosiderin) dalam urin.
Komplikasi PNH yang tidak konsisten, tetapi berpotensi mengancam nyawa adalah
perkembangan trombosis vena.

Agregasi dan Inhibitor Platelet

Trombosit darah memainkan peran penting dalam pembentukan hemostasis dan trombus.
Sebenarnya, mereka memiliki dua peran dalam penghentian perdarahan: fungsi hemostatik, di
mana trombosit, melalui massanya, menyebabkan oklusi fisik bukaan di pembuluh darah, dan
fungsi tromboplastik, di mana unsur kimia trombosit berperan dalam mekanisme pembekuan
darah. Sistem peredaran darah menutup sendiri karena sifat pembekuan darah. Pembentukan
patologis gumpalan dalam sistem peredaran darah, bagaimanapun, menciptakan situasi klinis
yang berpotensi serius yang harus ditangani melalui penggunaan antikoagulan.
Trombosit tidak menempel pada sel endotel yang utuh. Mereka menempel pada jaringan
subendotel, yang telah terpapar oleh cedera, menyebabkan hemostasis. Trombosit mengikat
kolagen di dinding pembuluh dan memicu trombosit lain untuk melekat padanya.
Kelengketan ini disertai dengan perubahan bentuk trombosit dan dapat disebabkan oleh
mobilisasi kalsium yang terikat pada membran trombosit. Pertumbuhan massa platelet
bergantung pada ADP yang dilepaskan oleh beberapa sel pertama yang menempel dan
meningkatkan proses agregasi. Fase sekunder (fase II) segera menyusul, dengan agregasi
platelet tambahan. Pada fase sekunder ini, trombosit menjalani proses sekresi di mana enzim
seperti katepsin dan asam hidrolase, bersama dengan fibrinogen, dilepaskan dari butiran alfa
di trombosit dan ADP, ATP, serotonin, dan kalsium dilepaskan dari benda padat di trombosit.
Badan padat disamakan dengan butiran penyimpanan yang terkait dengan neuron adrenergik.
Peningkatan level cAMP menghambat agregasi platelet. cAMP mengaktifkan kinase
dependen spesifik, yang membentuk kompleks protein-fosfat yang mengkelat ion kalsium.
Penurunan kadar kalsium menghambat agregasi (Gbr. 19.22). Penghambat agregasi platelet
dapat meningkatkan level cAMP baik dengan menstimulasi adenylate cyclase atau
menghambat phosphodiesterase. Zat seperti glukagon, adenosin, dan isoproterenol
meningkatkan level cAMP dan menghambat agregasi platelet. Obat-obatan seperti teofilin,
aminofilin, dipyramidole, papaverine, dan adenosine menghambat fosfodiesterase dan
agregasi platelet. Epinefrin, kolagen, dan serotonin menghambat adenylate cyclase dan
merangsang agregasi platelet. Peran trombosit dalam trombosis arteri mirip dengan
hemostasis. Faktor yang berkontribusi terhadap trombosis vena adalah stasis peredaran darah,
pembentukan fibrin trombin yang berlebihan, dan, pada tingkat yang lebih rendah daripada di
arteri, agregasi trombosit.

Aspirin, sulfinpyrazone, dan indomethacin memiliki efek penghambatan pada agregasi

platelet. Mereka menghambat COX, enzim yang mengontrol pembentukan endoperoksida
prostaglandin dan meningkatkan kecenderungan agregasi platelet. Aspirin juga menghambat
reaksi pelepasan trombosit. Dipiridamol menghambat serapan adenosin deaminase dan
adenosin oleh trombosit. Akibatnya, peningkatan konsentrasi plasma adenosin menghambat
agregasi platelet yang diinduksi oleh ADP.
Di antara banyak tindakan farmakologis prostaglandin adalah kemampuan beberapa untuk
merangsang atau menghambat agregasi trombosit dan mengubah waktu pembekuan darah.
Prostaglandin disintesis dari 20 karbon asam lemak tak jenuh ganda yang mengandung tiga
hingga lima ikatan rangkap. Asam lemak ini ada di fosfolipid membran sel dari semua
jaringan mamalia. Prekursor utama prostaglandin adalah asam arakidonat. Asam arakidonat
dilepaskan dari membran fosfolipid oleh enzim fosfolipase A2. Setelah dilepaskan, asam
arakidonat dimetabolisme oleh COX sintetase untuk membentuk endoperoksida siklik yang
tidak stabil, PGG2 dan PGH2, yang selanjutnya diubah menjadi PGI2 dan TXA2. Konversi
menjadi TXA2 dibantu oleh enzim tromboksan sintetase. Pembentukan PGI2 dapat terjadi
secara nonenzimatis. Trombosit darah mengubah asam arakidonat menjadi TXA2, sedangkan
PGI2 dibentuk terutama oleh endotel vaskular. Baik PGI2 dan TXA2 tidak stabil pada suhu
dan pH fisiologis. Waktu paruh mereka adalah 2 hingga 3 menit.
PGI2 menghambat agregasi platelet dengan menstimulasi adenylate cyclase untuk
meningkatkan level cAMP di platelet. PGI2 juga merupakan vasodilator dan, sebagai
akibatnya, memiliki sifat hipotensi yang kuat bila diberikan secara intravena atau dengan
pemberian intra-arteri. TXA2 menginduksi agregasi platelet. Bersama dengan PGI2, TXA2
berperan dalam pemeliharaan homeostasis vaskular. Selain menjadi agregator trombosit,
TXA2 adalah vasokonstriktor yang manjur.
Retardasi pembekuan penting dalam transfusi darah, untuk menghindari trombosis setelah
operasi atau penyebab lain, untuk mencegah trombosis berulang pada flebitis dan emboli
paru, dan untuk mengurangi penyebaran gumpalan di arteri koroner. Retardasi ini dapat
dicapai oleh agen yang menonaktifkan trombin (heparin) atau zat yang mencegah
pembentukan protrombin di hati (turunan kumarin dan turunan fenilindanedion).
Meskipun heparin adalah antikoagulan yang berguna, aplikasi ini terbatas. Banyak
antikoagulan yang digunakan saat ini dikembangkan setelah penemuan dicumarol,
antikoagulan yang ada dalam semanggi manis yang rusak. Senyawa ini efektif secara oral,
tetapi ada jeda waktu 18 hingga 36 jam sebelum mereka meningkatkan waktu pembekuan
secara signifikan. Heparin, sebaliknya, menghasilkan efek antikoagulan segera setelah injeksi
intravena. Kerugian utama heparin adalah bahwa satu-satunya rute terapi yang efektif adalah
parenteral.
Dicumarol dan senyawa terkait bukanlah antagonis vitamin K dalam pengertian klasik.
Mereka tampaknya bertindak dengan mengganggu fungsi vitamin K dalam sel hati, yang
merupakan tempat sintesis faktor pembekuan, termasuk protrombin. Memperpanjang waktu
pembekuan dengan mengurangi jumlah protrombin yang aktif secara biologis dalam darah.
Penemuan bahwa dikumarol dan senyawa terkait merupakan pesaing kuat vitamin K yang
dapat meningkatkan sifat koagulan (meskipun pada tingkat tinggi, dikumarol tidak dibalik
oleh vitamin K) menyebabkan pengembangan senyawa antivitamin K seperti fenindione,
yang dirancang sebagian sesuai dengan konsep metabolit-antimetabolit. Senyawa aktif dari
deret fenilindanedion dikarakterisasi oleh fenil, fenil tersubstitusi, atau gugus difenil-asetil
dalam posisi-2. Syarat lain untuk beraktifitas adalah gugus keto pada posisi 1 dan 3, salah
satunya dapat membentuk tautomer enol. Substituen kedua, selain hidrogen, pada posisi-2
mencegah tautomerisme keto-enol ini, dan senyawa yang dihasilkan tidak efektif sebagai
antikoagulan.

PRODUK
Protamine Sulfate, USP
Protamine sulfate memiliki efek antikoagulan, tetapi jika digunakan dalam jumlah yang tepat,
itu melawan aksi heparin dan digunakan sebagai penawar untuk yang terakhir dalam kasus
overdosis. Diberikan secara intravena dalam dosis yang tergantung pada keadaan.

Dicumarol, USP
Dicumarol, 3,3'-methylenebis [4-hydroxycoumarin], adalah bubuk kristal putih atau krem
dengan bau yang samar dan menyenangkan serta rasa yang sedikit pahit. Praktis tidak larut
dalam air atau alkohol, sedikit larut dalam kloroform, dan mudah larut dengan larutan alkali
tetap. Efek setelah pemberian membutuhkan 12 hingga 72 jam untuk berkembang dan
bertahan selama 24 hingga 96 jam setelah penghentian.
Dicumarol digunakan sendiri atau sebagai tambahan untuk heparin dalam profilaksis dan
pengobatan pembekuan intravaskular. Digunakan pada tromboflebitis pasca operasi, emboli
paru, oklusi emboli dan trombotik akut pada arteri perifer, dan tromboflebitis idiopatik
berulang. Tidak berpengaruh pada embolus yang sudah terbentuk tetapi dapat mencegah
pembekuan intravaskular lebih lanjut. Karena hasil dari trombosis koroner akut sangat
bergantung pada perluasan bekuan dan pembentukan trombus mural di ruang jantung, dengan
embolisasi berikutnya, dikumarol telah digunakan dalam kondisi ini. Telah diberikan juga
untuk menangkap gangren yang akan datang setelah radang dingin. Dosisnya, setelah waktu
pembekuan protrombin ditentukan, adalah 25 sampai 200 mg, tergantung dari ukuran dan
kondisi pasien. Obat diberikan secara oral dalam bentuk kapsul atau tablet. Pada hari kedua
dan setelahnya, dapat diberikan dalam jumlah yang cukup untuk mempertahankan waktu
pembekuan protrombin sekitar 30 detik. Jika perdarahan terjadi, dosis 50 sampai 100 mg
menadione sodium bisulfite disuntikkan, ditambah dengan transfusi darah.

Sodium Warfarin, USP

Warfarin sodium, 3- (a-acetonylbenzyl) -4-hydroxycoumarin sodium salt (Coumadin,
Panwarfin), berwarna putih, tidak berbau, bubuk kristal, dengan rasa sedikit pahit; itu sedikit
larut dalam kloroform dan larut dalam alkohol atau air. Larutan 1% memiliki pH 7,2 hingga
8,5. Berdasarkan potensinya yang besar, natrium warfarin pada awalnya dianggap tidak aman
untuk digunakan pada manusia dan digunakan dengan sangat efektif sebagai rodentisida,
terutama melawan tikus. Pada tingkat dosis yang tepat, bagaimanapun, dapat digunakan pada
manusia, terutama melalui jalur intravena.

Warfarin Potassium, USP

Warfarin potassium, 3- (a-acetonylbenzyl) -4-hydroxycoumarin potassium salt (Athrombin-
K), mudah diserap setelah pemberian oral, dan terapi hipoprotrombinemia diproduksi dalam
12 sampai 24 jam setelah pemberian 40 sampai 60 mg. Garam ini secara terapi dapat
dipertukarkan dengan natrium warfarin.

Anisindione, USP
Anisindione, 2- (p-methoxyphenyl) -1,3-indandione, 2- (p-anisyl) -1,3-indandione (Miradon),
adalah p-methoxy congener dari fenindione. Berbentuk bubuk kristal putih, sedikit larut
dalam air, tidak berasa, dan diserap dengan baik setelah pemberian oral. Jika urin mungkin
basa, warna oranye dapat terdeteksi. Hal ini disebabkan oleh produk metabolisme anisindione
dan bukan hematuria.

Eculizumab
Eculizumab (Soliris) adalah antibodi monoklonal yang mengikat protein pelengkap terminal
C5 dalam sel darah merah. Mekanismenya menghalangi pembelahan C5 dan menghentikan
proses penghancuran sel darah merah yang dimediasi komplemen. Eculizumab telah terbukti
efektif dalam mengobati PNH dan pada Maret 2007 telah disetujui oleh FDA untuk
mengobati PNH.

AGEN HIPOGLIKEMIK SINTETIS

Penemuan bahwa senyawa organik tertentu akan menurunkan kadar gula darah bukanlah
baru-baru ini. Pada tahun 1918, guanidin terbukti menurunkan kadar gula darah. Penemuan
bahwa tripanosom tertentu membutuhkan banyak glukosa dan akan mati jika tidak ada,
diikuti oleh penemuan bahwa galegine menurunkan kadar gula darah dan tripanosidal lemah.
Hal ini menyebabkan perkembangan beberapa agen trypanocidal yang sangat aktif, seperti
bisamidine, diisothioureas, bisguanidines, dan lain-lain. Synthalin (trypanocidal pada 1: 250
juta) dan pentamidine adalah contoh luar biasa dari agen trypanocidal yang sangat aktif.
Synthalin menurunkan kadar gula darah pada hewan normal, depancreatized, dan alloxanized
total. Hal ini mungkin disebabkan oleh aktivitas oksidatif mitokondria yang berkurang, akibat
penghambatan mekanisme yang secara bersamaan meningkatkan fosforilasi ADP dan
merangsang oksidasi oleh nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) dalam siklus asam sitrat.
Hydroxystilbamidine isethionate, USP, digunakan sebagai agen anti protozoa.

Pada tahun 1942, p-amino-benzene-sulfonamido-isopropyl-thiadiazole (suatu antibakteri

sulfonamide) ditemukan menghasilkan hipoglikemia. Hasil ini merangsang penelitian untuk
pengembangan agen hipoglikemik sintetis, beberapa di antaranya digunakan saat ini.
Sulfonilurea tersedia secara luas pada tahun 1955 untuk pengobatan diabetes ringan yang
rentan terhadap ketosis dan masih menjadi obat pilihan. Senyawa golongan kedua, biguanida,
dalam bentuk obat tunggal, fenformin, telah digunakan sejak 1957. Namun, fenformin ditarik
dari pasar AS karena menyebabkan asidosis laktat, yang menyebabkan kematian dilaporkan.

Sulfonylurea
Struktur umumnya sebagai berikut:

Gambar tersebut menunjukkan turunan urea dengan gugus aril-sulfonil pada posisi-1 dan
gugus alifatik pada posisi-3. Gugus alifatik, R', memberikan sifat lipofilik pada molekul.
Hasil aktivitas maksimal bila R' terdiri dari tiga sampai enam atom karbon, seperti pada
klorpropamid, tolbutamid, dan asetoheksamida. Gugus aril di R' umumnya menghasilkan
senyawa toksik. Gugus R pada cincin aromatik terutama mempengaruhi durasi kerja
senyawa. Tolbutamide menghilang cukup cepat dari aliran darah dengan dimetabolisme
menjadi senyawa karboksi yang tidak aktif, yang diekskresikan dengan cepat. Klorpropamid,
bagaimanapun, dimetabolisme lebih lambat dan bertahan dalam darah lebih lama.
Mekanisme kerja sulfonilurea adalah merangsang pelepasan insulin dari sel ß pankreas utuh
yang berfungsi. Dengan tidak adanya pankreas, mereka tidak berpengaruh signifikan terhadap
glukosa darah. Sulfonilurea mungkin memiliki tindakan lain, seperti penghambatan sekresi
glukagon dan tindakan di situs intraseluler pasca-reseptor untuk meningkatkan aktivitas
insulin.
Untuk sementara waktu, tolbutamide, klorpropamid, dan asetoheks amida adalah satu-satunya
agen hipoglikemik oral. Selanjutnya, generasi kedua obat ini tersedia. Meskipun obat-obatan
tersebut tidak menghadirkan metode baru untuk menurunkan kadar glukosa darah, obat-
obatan tersebut lebih manjur daripada obat yang ada. Glipizide dan glyburide adalah agen
hipoglikemik oral generasi kedua.
Apakah itu obat hipoglikemik oral generasi pertama atau kedua, kelompok agen ini tetap
menjadi tambahan yang berharga untuk terapi pada pasien diabetes onset dewasa. Oleh
karena itu, sulfonilurea tidak diindikasikan pada diabetes onset remaja.

Tolbutamide, USP
Tolbutamide, 1-butyl-3- (p-tolylsul-fonyl) urea (Orinase), terjadi sebagai bubuk kristal putih
yang tidak larut dalam air dan larut dalam alkohol atau alkali berair. Stabil di udara.

Tolbutamide diserap dengan cepat pada pasien diabetes responsif. Kadar gula darah mencapai
minimum setelah 5 hingga 8 jam. Dioksidasi dengan cepat secara in vivo menjadi 1-butil-3-
(p-karboksifenil) sulfonylurea, yang tidak aktif. Metabolit larut bebas pada pH urin; Namun,
jika urin diasamkan dengan kuat, seperti dalam penggunaan asam sulfosalisilat sebagai
pengendapan protein, endapan putih dari asam bebas dapat terbentuk.
Tolbutamide harus digunakan hanya jika pasien diabetes sudah dewasa atau menunjukkan
diabetes yang mulai muncul saat dewasa, dan pasien harus mematuhi pantangan makanan.
Tolbutamide Sodium, USP
Tolbutamide sodium, 1-butyl-3- (p-tolylsulfonyl) urea monosodium salt (Orinase
Diagnostic), berbentuk bubuk kristal berwarna putih, mudah larut dalam air, larut dalam
alkohol dan kloroform, dan sangat sedikit larut dalam eter.
Garam tolbutamid yang larut dalam air ini digunakan secara intravena untuk diagnosis
diabetes mellitus ringan dan adenoma sel pulau pankreas yang berfungsi. Serbuk kering steril
dilarutkan dalam air steril untuk injeksi menjadi larutan bening, yang kemudian harus
diberikan dalam waktu 1 jam. Rute utama pemecahannya adalah ke butilamina dan natrium
p-toluena sulfonamida.

Klorpropamid, USP
Klorpropamid, 1 - [(p-klorofenil) -sulfonil] -3-propil-urea (Diabinese), adalah bubuk kristal
putih, praktis tidak larut dalam air, larut dalam alkohol, dan sedikit larut dalam Kloroform.
Klorpropamid akan membentuk garam yang larut dalam air dalam larutan basa. Obat ini lebih
resisten terhadap konversi menjadi metabolit tidak aktif daripada tolbutamide dan, akibatnya,
memiliki durasi kerja yang lebih lama. Satu studi menunjukkan bahwa sekitar setengah dari
obat diekskresikan sebagai metabolit, dengan yang utama dihidroksilasi pada posisi ke-2 dari
rantai samping propil.78 Setelah mengontrol kadar gula darah, dosis pemeliharaan biasanya
diberikan sekali-sekali. jadwal hari.
Tolazamide, USP
Tolazamide, 1- (hexahydro-1H-azepine-1-yl) -3- (p-tolyl-sulfonyl) urea (Tolinase), adalah
analog dari tolbutamide dan dilaporkan efektif, secara umum, dalam keadaan yang sama di
yang tolbutamid berguna Tolazamide, bagaimanapun, tampaknya lebih kuat daripada
tolbutamide dan hampir sama potensinya dengan klorpropamid. Dalam studi dengan
tolazamide radioaktif, para peneliti menemukan bahwa 85% dari dosis oral muncul dalam
urin sebagai metabolit yang lebih larut daripada tolazamide itu sendiri.

Acetohexamide, USP
Acetohexamide, 1 - [(p-acetyl-phenyl) sulfonyl] -3-cyclohexylurea (Dymelor), secara
kimiawi dan farmakologis berhubungan dengan tolbutamide dan klorpropamid. Seperti
sulfonilurea lainnya, asetoheksamid menurunkan kadar gula darah, terutama dengan
merangsang pelepasan insulin endogen.
Acetohexamide dimetabolisme di hati menjadi bentuk tereduksi, turunan a-hidroksietil.
Metabolit ini, yang utama pada manusia, memiliki aktivitas hipoglikemik. Acetohexamide
adalah perantara antara tolbutamide dan chlorpropamide dalam potensi dan durasi efek pada
kadar gula darah.

Glipizide
Secara struktural, glipizida, 1-sikloheksil-3 - [[p- [2 (metil-pirazin-karboksamido) etil] fenil]
sulfonil] urea (Glukotrol), adalah analog siklo-heksil-sulfonilurea yang mirip dengan
asetoheksamida dan glyburide. Obat ini diserap dengan cepat dalam pemberian oral. Waktu
paruh serumnya adalah 2 hingga 4 jam, dan memiliki efek hipoglikemik yang berkisar dari 12
hingga 24 jam.

Glyburide
Mirip dengan glipizide, glyburide, 1 - [[p- [2- (5-chloro-o-anisamido) ethyl] -phenyl]
sulfonyl] -3-cyclohexyl-urea (DiaBeta, Micronase, Glynase), adalah generasi kedua agen
hipoglikemik oral. Obat ini memiliki waktu paruh 10 jam, tetapi efek hipoglikemiknya tetap
hingga 24 jam.

Glipizide
Glipizide, 1-cyclohexyl-3-[[p-(2-(5-methyl-pyrazine-carboxamido)ethyl] phenyl]
sulfonyl]urea (Glucotrol), adalah bubuk putih pudar dan tidak berbau dengan pKa 5,9. tidak
larut dalam air dan alkohol, tetapi larut dalam 0,1 N NaOH. Meskipun berdasarkan berat,
kira-kira 100 kali lebih kuat daripada tolbutamide, efek hipoglikemik maksimal dari kedua
agen ini serupa. Pada pemberian oral penyerapan cepat dengan waktu paruh serum 2 hingga 4
jam, sedangkan efek hipoglikemik berkisar dari 12 hingga 24 jam. Metabolisme glipizide
umumnya melalui oksidasi cincin sikloheksana menjadi metabolit p-hidroksi dan m-hidroksi.
Metabolit minor yang terjadi melibatkan turunan N-asetil, yang dihasilkan dari asetilasi
amina primer setelah hidrolisis sistem amida oleh enzim amidase.
Glimepiride
Glimepiride, 1 - [[p- [2- (3-ethyl-4-methyl2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido) ethyl] phenyl]
sulfonyl] 3- (trans-4-methyl-cyclohexyl) urea (Amaryl ), sangat mirip dengan glipizide
dengan pengecualian cincin heterosikliknya. Alih-alih cincin pirazin yang ditemukan di
glipizida, glimepiride mengandung sistem pirolidin. Dimetabolisme terutama melalui
oksidasi rantai samping alkil dari pyrrolidone, dengan rute metabolisme kecil yang
melibatkan asetilasi amina.

Gliclazide
Secara kimiawi, gliclazide, 1-(3-azabicyclo [3.3.0] oct-3-yl) -3-p-tolyl-sulphonyl-urea
(Diamicron), sangat mirip dengan tolbutamide, dengan pengecualian cincin heterosiklik
bisiklik ditemukan di gliclazide. Pyrrolidine meningkatkan lipofilisitasnya dibandingkan
dengan tolbutamide, yang meningkatkan waktu paruhnya. Meski begitu, ^ -metil rentan
terhadap nasib metabolik oksidatif yang sama seperti yang diamati untuk tolbutamide, yaitu,
ia akan dimetabolisme menjadi asam karboksilat.

Nonsulfonylureas — Metaglinides
Metaglinida adalah agen hipoglikemik oral non-sulfonil-urea yang digunakan dalam
pengelolaan diabetes tipe 2 (diabetes mellitus non-insulin-dependent, NIDDM). Agen ini
cenderung memiliki onset yang cepat dan durasi kerja yang singkat. Sama seperti
sulfonilurea, menyebabkan pelepasan insulin dari sel ß pankreas yang berfungsi. Mekanisme
kerja metaglinida berbeda dari sulfonylurea, melalui pengikatan ke reseptor spesifik di
membran sel-ß, yang mengarah ke penutupan saluran K + yang bergantung pada ATP.
Blokade saluran K + mendepolarisasi membran sel-ß dan karena itu menyebabkan masuknya
Ca2 +, peningkatan Ca2 + intraseluler, dan stimulasi sekresi insulin. Karena mekanisme kerja
yang berbeda dari sulfonilurea, ada dua perbedaan utama antara kelas agen yang tampaknya
serupa ini. Yang pertama adalah bahwa metaglinida menyebabkan produksi insulin yang jauh
lebih cepat daripada sulfonilurea. Akibatnya, metaglinida harus dikonsumsi selama makan,
karena pankreas akan memproduksi insulin dalam waktu yang jauh lebih singkat. Perbedaan
kedua adalah bahwa efek metaglinida tidak bertahan selama efek sulfonilurea. Efek golongan
ini tampaknya bertahan kurang dari 1 jam, sedangkan sulfonilurea terus merangsang produksi
insulin selama beberapa jam. Salah satu keuntungan dari durasi kerja yang singkat adalah
risiko hipoglikemia lebih kecil.

Repaglinide
Repaglinida, (+) - 2-etoksi-4- [W [3-metil-1 (S) - [2- (1-piperidinil) fenil] butil] karbamoil-
metil] asam benzoat (Prandin), merupakan kelas baru agen hipoglikemik oral non-
sulfonylurea. Dengan onset cepat dan durasi kerja yang singkat, obat harus diminum dengan
makan. Dioksidasi oleh CYP 3A4, dan asam karboksilat dapat terkonjugasi menjadi senyawa
yang tidak aktif. Kurang dari 0,2% diekskresikan tanpa perubahan oleh ginjal, yang mungkin
bermanfaat bagi pasien lanjut usia yang mengalami gangguan ginjal. Efek samping yang
paling umum adalah hipoglikemia, yang menyebabkan kegoyahan, sakit kepala, keringat
dingin, kecemasan, dan perubahan kondisi mental.

Nateglinida
Meskipun nateglinida, W (4-iso-propil-siklo-heksana-karbonil) -D-fenilalanin (Starlix),
termasuk dalam metaglinida, ini adalah turunan fenilalanin dan merupakan obat baru dalam
pengelolaan diabetes tipe 2.

Thiazolindione
Thiazolindiones mewakili kelas non-sulfonylurea baru dari agen hipoglikemik untuk
pengobatan NIDDM. Sama seperti sulfonilurea, penggunaan agen ini membutuhkan fungsi
pankreas yang berhasil mensekresikan insulin dari sel ß. Meskipun insulin dapat dilepaskan
pada tingkat normal dari sel, sensitivitas perifer terhadap hormon ini dapat berkurang atau
berkurang. Para thiazolidinediones adalah agonis yang sangat selektif untuk peroxisome
proliferator-activated receptor-y (PPARy), yang bertanggung jawab untuk meningkatkan
kontrol glikemik, terutama melalui peningkatan sensitivitas insulin pada otot dan jaringan
adiposa. Selain itu, mereka menghambat glukoneogenesis hati. Agen ini menormalkan
metabolisme glukosa dan mengurangi jumlah insulin yang dibutuhkan untuk mencapai
kendali glikemik. Mereka hanya efektif jika ada insulin.

Rosiglitazone
Rosiglitazone, (±) -5 - [[4- [2- (methyl-2-pyridinyl-amino) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-
thiazolidine-dione (Avandia), adalah padatan putih ke putih pudar dengan nilai pKa 6,8 dan
6,1. Rosiglitazone mudah larut dalam etanol dan larutan berair buffer dengan pH 2,3;
kelarutan menurun dengan meningkatnya pH dalam kisaran fisiologis. Molekul tersebut
memiliki pusat kiral tunggal dan hadir sebagai rasemat. Meskipun demikian, enansiomer
secara fungsional tidak dapat dibedakan karena interkonversi yang cepat.

Pioglitazone
Pioglitazone, (±) -5 - [[4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-
thiazolidinedione (Actos), adalah bubuk kristal putih yang tidak berbau diubah menjadi
garam seperti hidroklorida sebelum memiliki kelarutan dalam air. Meskipun molekul tersebut
mengandung satu pusat kiral, senyawa tersebut digunakan sebagai campuran rasemat.
Terutama merupakan hasil dari interkonversi in vivo dari dua enansiomer. Dengan demikian,
tidak ada perbedaan aktivitas farmakologis kedua enansiomer tersebut.
Bisguanidin
Metformin
Metformin, N, N-dimethyl-imido-dicarbonimidic diamide hydrochloride (Glucophage),
adalah bisguanidine. Agen golongan ini mampu mengurangi penyerapan gula dari saluran
cerna. Selain itu, mereka dapat menurunkan glukoneogenesis sekaligus meningkatkan
pengambilan glukosa oleh otot dan sel lemak. Efek ini menyebabkan penurunan kadar
glukosa darah. Berbeda dengan sulfonilurea, ini bukan agen hipoglikemik melainkan dapat
bertindak sebagai antihiperglikemik. Perbedaan nomenklatur ini disebabkan oleh
ketidakmampuan agen ini untuk merangsang pelepasan insulin dari pankreas. Seringkali,
metformin diberikan bersamaan dengan non-sulfonilurea untuk meningkatkan kemanjuran
agen tersebut.

Penghambat alfa-Glukosidase
Enzim alfa-glukosidase hadir di tepi sikat usus kecil dan bertanggung jawab untuk membelah
karbohidrat makanan dan memfasilitasi penyerapannya ke dalam tubuh. Penghambatan enzim
ini memungkinkan lebih sedikit karbohidrat makanan tersedia untuk diserap dan karenanya
karbohidrat lebih sedikit tersedia dalam darah setelah makan. Sifat penghambatan agen ini
paling besar untuk glycoamylase, diikuti oleh sukrosa, maltase, dan dekstranase. Karena ini
tidak meningkatkan sekresi insulin saat digunakan sebagai monoterapi, hipoglikemia
umumnya tidak menjadi perhatian saat menggunakan agen ini.

Acarbose
Akarbosa, O-4,6-dideoksi-4 - [[(1S, 4R, 5S, 6S) 4,5,6-trihidroksi-3- (hidroksimetil) -2-
sikloheksen-1-yl] amino] alfa-D-glucopyranosyl- (1,4) –O-alfa-D-glucopyranosyl- (1,4) -D
-glucose (Precose), adalah oligosakarida alami, yang diperoleh dari mikroorganisme
Actinoplanes utahensis. Berbentuk bubuk putih sampai putih pudar yang larut dalam air dan
memiliki pKa 5,1. Seperti yang diharapkan, afinitasnya untuk a-glukosidase didasarkan
padanya sebagai polisakarida yang coba dihidrolisis oleh enzim. Hal ini memungkinkan
acarbose untuk bertindak sebagai inhibitor kompetitif, mengurangi penyerapan pati, dekstrin,
dan disakarida usus.
Miglitol
Miglitol, 1- (2-hydroxyethyl) -2- (hydroxymethyl) - [2R- (2α, 3β, 4α, 5β)] - piperidine
(Glyset), turunan desoxynojirimycin, secara kimiawi dikenal sebagai 3,4,5-piperidinetriol.
Berupa bubuk putih sampai kuning pucat yang larut dalam air, dengan pKa 5,9. Dalam
struktur kimianya, zat ini sangat mirip dengan gula, dengan nitrogen heterosiklik yang
berfungsi sebagai pengganti isosterik oksigen gula. Fitur ini memungkinkan pengenalan oleh
a-glukosidase sebagai substrat. Hal ini mengakibatkan penghambatan kompetitif enzim dan
penundaan penyerapan karbohidrat kompleks dari saluran pencernaan.

HORMON TIROID
Substansi tiroid yang dikeringkan dan dihilangkan lemaknya telah digunakan selama
bertahun-tahun sebagai terapi pengganti untuk defisiensi kelenjar tiroid. Khasiat seluruh
kelenjar sekarang diketahui bergantung pada kandungan tiroglobulinnya. Tiroksin diperoleh
sebagai turunan kristal oleh Kendall dari Mayo Clinic pada tahun 1915. Ini menunjukkan
tindakan yang hampir sama dengan seluruh substansi tiroid. Kemudian, tiroksin disintesis
oleh Harington dan Barger di Inggris. Penelitian selanjutnya menunjukkan bahwa ada
hormon yang mengandung yodium yang lebih kuat, yang sekarang dikenal sebagai
triiodothyronine. Bukti sekarang menunjukkan bahwa tiroksin mungkin merupakan bentuk
penyimpanan hormon, sedangkan triiodotironin adalah bentuk yang bersirkulasi. Sudut
pandang lain adalah bahwa di dalam darah, tiroksin terikat lebih kuat ke fraksi globulin
daripada triiodotironin, yang kemudian dapat memasuki sel jaringan.

Sodium Levothyroxine, USP

Levothyroxine sodium, O- (4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) -3,5-diiodo-2-tyrosine monosodium
salt, hydrate (Synthroid, Letter, Levoxine, Levoid), adalah garam natrium dari levo-isomer
dari tiroksin, yang merupakan prinsip fisiologis aktif yang diperoleh dari kelenjar tiroid
hewan peliharaan yang digunakan untuk makanan manusia. Itu juga disiapkan secara sintetis.
Garamnya berwarna kuning muda, tidak berasa, dan tidak berbau. Higroskopis tetapi stabil di
udara kering pada suhu kamar, larut dalam alkali hidroksida, 1: 275 dalam alkohol, dan 1:
500 dalam air, menghasilkan pH sekitar 8,9.

Levothyroxine sodium digunakan dalam terapi pengganti fungsi tiroid yang menurun
(hipotiroidisme). Secara umum, dosis 100 mcg levothyroxine sodium secara klinis setara
dengan 30 hingga 60 mg USP tiroid.

Sodium Liothyronine, USP

Natrium liothyronine, O- (4-hydroxy-3-iodophenyl) -3,5-diiodo-L -thyroxine monosodium
salt (Cytomel), adalah garam natrium dari l -3,3 ', 5-triiodothyronine. Terjadi sebagai bubuk
kristal cokelat muda, tidak berbau, yang sedikit larut dalam air atau alkohol dan memiliki
rotasi spesifik +18 hingga 22 derajat dalam campuran HCl encer dan alkohol.

Natrium liotironin terjadi in vivo bersama dengan natrium levotiroksin; ia memiliki aktivitas
kualitatif yang sama dengan tiroksin tetapi lebih aktif. Diserap dengan mudah dari saluran
pencernaan, dibersihkan dengan cepat dari aliran darah, dan terikat lebih longgar ke protein
plasma daripada tiroksin, mungkin karena gugus hidroksil fenolik yang kurang asam.
Penggunaannya sama dengan levothyroxine sodium, termasuk pengobatan insufisiensi
metabolik, infertilitas pria, dan gangguan ginekologi tertentu.

OBAT ANTITIROID
Hipertiroidisme (produksi hormon tiroid yang berlebihan) biasanya memerlukan
pembedahan, tetapi sebelum pembedahan, pasien harus bersiap-siap dengan penghapusan
awal hipertiroidisme melalui penggunaan obat antitiroid. Tiourea dan senyawa terkait
menunjukkan aktivitas antitiroid, tetapi terlalu toksik untuk penggunaan klinis. Obat yang
lebih berguna adalah turunan 2-tiourasil dan turunan 2-thioimidazole yang terkait erat. Semua
ini tampaknya memiliki mekanisme aksi yang serupa (yaitu, pencegahan iodinasi prekursor
tiroksin dan triiodotironin). Perbedaan utama dalam senyawa terletak pada toksisitas
relatifnya.
Senyawa ini diserap dengan baik setelah pemberian oral dan diekskresikan dalam urin.
2-tiourasil, 4-keto-2-tiopirimidin, tidak diragukan lagi adalah senyawa tautomerik dan dapat
direpresentasikan sebagai berikut: Sekitar 300 struktur terkait telah dievaluasi untuk aktivitas
antitiroid, tetapi hanya 6-alkil-2-tiourasil dan struktur terkait erat yang memiliki aktivitas
klinis yang berguna. Efek merugikan yang paling serius dari terapi tiourasil adalah
agranulositosis.

Propylthiouracil, USP
Propylthiouracil, 6-propyl-2-thiouracil (Propacil), adalah bubuk kristal putih yang stabil
dengan rasa pahit. Sedikit larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali
(pembentukan garam). Obat ini berguna untuk pengobatan hipertiroidisme. Ada
keterlambatan munculnya efeknya karena propyl thiouracil tidak mengganggu aktivitas
hormon tiroid yang sudah terbentuk dan disimpan di kelenjar tiroid. Periode jeda ini dapat
bervariasi dari beberapa hari hingga minggu, tergantung pada kondisi pasien. Kebutuhan
akan tiga dosis dengan jarak yang sama selama periode 24 jam sering ditekankan, tetapi bukti
sekarang menunjukkan bahwa satu dosis harian sama efektifnya dengan beberapa dosis
harian dalam pengobatan sebagian besar pasien hipertiroid.

Methimazole, USP
Methimazole, 1-methylimidazole-2-thiol (Tapazole), muncul sebagai bubuk kristal berwarna
putih sampai putih pucat dengan bau khas dan mudah larut dalam air. Larutan berair 2%
memiliki pH 6,7 hingga 6,9. Harus dikemas dalam wadah yang tertutup baik dan tahan
cahaya.
Methimazole diindikasikan untuk pengobatan hipertiroidisme. Lebih kuat dari
propylthiouracil. Efek sampingnya mirip dengan propylthiouracil. Seperti obat antitiroid
lainnya, pasien yang menggunakan obat ini harus di bawah pengawasan medis. Seperti obat
antitiroid lainnya, methimazole paling efektif jika dosis harian total dibagi lagi dan diberikan
dengan interval 8 jam.