Prodrug

dari Wikipedia, ensiklopedia gratis

Sebuah prodrug adalah obat atau senyawa yang, setelah pemberian , dimetabolisme (yaitu diubah
dalam tubuh) menjadi obat aktif secara farmakologis . [1] [2] Prodrugs tidak aktif adalah obat tidak
aktif secara farmakologis yang dimetabolisme menjadi bentuk aktif di dalam tubuh. Alih-alih
mengelola obat secara langsung, prodrug yang sesuai bisa digunakan untuk memperbaiki
bagaimana obat diserap, didistribusikan, dimetabolisme, dan diekskresikan ( ADME ). [3] [4] Prodrugs
sering dirancang untuk meningkatkanketersediaan hayati saat obat itu sendiri kurang diserap
dari saluran pencernaan . [1] Sebuah prodrug dapat digunakan untuk memperbaiki seberapa selektif
obat berinteraksi dengan sel atau proses yang bukan targetnya. Hal ini mengurangi efek obat yang
merugikan atau tidak disengaja, terutama penting dalam perawatan seperti kemoterapi , yang dapat
menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan dan tidak diinginkan.
Definisi IUPAC
Senyawa yang mengalami biotransformasi sebelum menunjukkan farmakologis
efek.
Catatan 1 : Diubah dari ref. [2]
Catatan 2 : Prodrugs dapat dipandang sebagai obat yang mengandung nontoksik khusus
kelompok pelindung yang digunakan secara sementara untuk mengubah atau menghilangkan yang tidak
diinginkan
sifat dalam molekul induk. [5]

Isi
[hide]

1Sejarah
2Klasifikasi
3Subtipe
4Lihat juga
5Referensi
6Pranala luar

Sejarah [ sunting ]
Banyak ekstrak herbal yang secara historis digunakan dalam pengobatan
mengandung glikosida (turunan gula) dari zat aktif, yang dihidrolisis dalam usus untuk
melepaskanaglikon aktif dan lebih bioavailable. Misalnya, salisin adalah -D-glukopiranosida yang
dibelah oleh esterase untuk melepaskan asam salisilat . Aspirin , asam asetilsalisilat, yang pertama
kali dibuat oleh Felix Hoffmann di Bayer pada tahun 1897, adalah prodrug sintetis asam
salisilat. [6] [7] Namun, dalam kasus lain, seperti kodein dan morfin , obat yang diberikan
secara enzimatis diaktifkan untuk membentuk turunan gula (morfin - glukuronida ) yang lebih aktif
daripada senyawa induknya. [1]
Obat antimikroba sintetis pertama, arsphenamine , ditemukan pada tahun 1909 oleh Sahachiro
Hata di laboratorium Paul Ehrlich , tidak beracun bagi bakteri sampai diubah menjadi bentuk aktif
oleh tubuh. Demikian juga, prontosil , obat sulfa pertama (ditemukan oleh Gerhard Domagk pada
tahun 1932), harus dipecah dalam tubuh untuk melepaskan molekul aktif, sulfanilamida . Sejak saat
itu, banyak contoh lain telah diidentifikasi.
Terfenadine , antihistamin non-penenang pertama , harus ditarik dari pasar karena risiko kecil dari
efek samping yang serius. Namun, terfenadine ditemukan sebagai prodrug dari molekul
aktif, fexofenadine , yang tidak membawa risiko yang sama dengan senyawa induknya. Oleh karena
itu, fexofenadine bisa ditempatkan di pasaran sebagai pengganti obat asli yang aman. Loratadine ,
antihistamin non-penenang lainnya, adalah prodrug desloratadine , yang sebagian besar
bertanggung jawab atas efek antihistaminergik senyawa induknya. Namun, dalam kasus ini
senyawa induknya tidak memiliki efek samping yang terkait dengan terfenadine, sehingga baik
loratadin danmetabolit aktifnya , desloratadine, saat ini dipasarkan. [8]

Klasifikasi [ sunting ]
Prodrugs dapat dikelompokkan menjadi dua jenis utama, [9] berdasarkan bagaimana tubuh
mengubah prodrug menjadi bentuk obat aktif terakhir:

Tipe I prodrug diaktivasi di dalam sel (intraseluler). Contohnya

adalah analog nukleosida anti virus yang harus terfosforilasi dan
statin penurun lipid.
Tipe II prodrug adalah sel di luar bioaktif (ekstraselular), terutama
pada cairan pencernaan atau sistem peredaran darah tubuh ,
terutama di dalam darah . Contoh prodrug Tipe II adalah salicin
(dijelaskan di atas) dan beberapa produser antibodi, gen atau virus
yang diarahkan pada kemoterapi atau imunoterapi .
Kedua jenis utama dapat dikategorikan lebih dalam menjadi subtipe, berdasarkan faktor-faktor
seperti (Tipe I) apakah lokasi bioaktivasi intraseluler juga merupakan lokasi tindakan terapeutik, atau
(Tipe 2) apakah bioaktivasi terjadi pada cairan gastrointestinal atau sirkulasi sistem. Lihat Tabel 1 di
bawah untuk kategorisasi subtipe lebih lanjut. [9]

Subtipe [ sunting ]
Tipe prodrugs IA mencakup banyak agen antimikroba dan kemoterapi (misalnya 5 flurourasil). Jenis
agen IB mengandalkan enzim metabolik, terutama di sel hati, untuk bioaktifkan prodrug secara
intraselular ke obat aktif. Tipe II prodrug diekstraksi secara ekstraktan, baik di lingkungan cairan GI
(Tipe IIA), di dalam sirkulasi sistemik dan / atau kompartemen cairan ekstraselular lainnya (Tipe IIB),
atau jaringan target / sel target terapeutik (Tipe IIC), bergantung pada common enzim seperti
esterase dan phosphatases atau target enzim yang diarahkan. Yang penting, prodrugs bisa
termasuk dalam beberapa subtipe (yaitu, Mixed-Type). Sebuah prodrug Campuran adalah salah
satu yang bioaktif pada beberapa situs, baik secara paralel maupun berurutan. Sebagai contoh,
sebuah prodrug, yang bioaktif secara bersamaan di kedua sel target dan jaringan metabolik, dapat
ditunjuk sebagai produser "Tipe IA / IB" (misalnya inhibitor HMG Co-A reduktase dan beberapa agen
kemoterapi; perhatikan simbolnya "/" diterapkan disini).Ketika sebuah prodrug bioaktif secara
berurutan, misalnya pada awalnya cairan GI kemudian secara sistemik berada di dalam sel target,
ini disebut sebagai produser "Tipe IIA-IA" (misalnya tenofovir disoproxil ; perhatikan simbolnya - -
yang diterapkan di sini). Banyak terapi prodrug enzim antibodi-virus dan gen-directed
( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) dan obat-obatan terkait nanopartikel atau nanocarrier yang dapat
diduga bisa mengandung prodrug Campuran Tipe Sequential. Untuk membedakan kedua Subtipe
ini, tanda strip "-" digunakan untuk menunjuk dan untuk menunjukkan langkah sekuensial
bioaktivasi, dan dimaksudkan untuk membedakan dari garis miring simbol "/" yang digunakan untuk
prodrug Campuran Tipe Paralel (lihat Tabel 1 di Wu , KM [9] dan Tabel 1 di Wu dan Farrelly). [10]

Tabel 1: Klasifikasi prodrug

 Lokas
Men Situs
Sub i tisu
geti bioak Contoh
tipe bioakt
k tif
ivasi

Jaring
an
Tip
target Asiklovir , fluorourasil , siklofosfamid , dietilstilbestrol difosfat , L-
e
terape DOPA , mercaptopurine ,mitomisin , AZT
IA
utik /
sel

Tipe Intras Jaring

I elular an
metab
olisme
Ket (hati,
Carbamazepin , kaptopril , carisoprodol , heroin , molsidomin , leflunomida , p
ik sel
aliperidon ,fenacetin , primidona , psilocybin , sulindac , furibiamin , kodein
IB mukos
a GI,
paru-
paru
dll)

Ket
Cairan
ik Loperamida oksida, oxyphenisatin , sulfasalazine
GI
IIA

Sirkul
asi
sistem
ik dan
Tip kompa
Tipe Ekstra Acetylsalicylate , bacampicillin , bambuterol , chloramphenicol
e rtemen
II selular suksinat , dipietfrin , fosfenytoin ,lisdexamfetamin , pralidoxime
IIB cairan
ekstras
elular
lainny
a

Ket Jaring
ik an ADEPT , GDEPT , VDEPTs
IIC target
terape
 utik /
sel

Diadaptasi dari Farmasi (2: 77-81, 2009) dan Toksikologi (236: 1-6, 2007).

Lihat juga [ sunting ]

Metabolit aktif
Codrug
Keracunan

Referensi [ sunting ]
1. ^ Jump up to:a b c Miles Hacker, William S. Messer II, Kenneth A.
Bachmann Farmakologi: Prinsip dan Praktik. Academic Press, 19 Juni
2009. hal 216-217.
2. ^ Jump up to:a b CG Wermuth, CR Ganellin, P. Lindberg, LA
Mitscher; Ganellin; Lindberg; Mitscher (1998). "Glosarium istilah yang
digunakan dalam kimia obat (Rekomendasi IUPAC 1998)". Kimia
Murni dan Terapan . 70 (5): 1129. doi : 10.1351 / pac199870051129 .
3. Jump up^ Malhotra, B; Gandelman, K; Sachse, R; Kayu, N; Michel,
MC (2009). "Desain dan pengembangan fesoterodine sebagai prodrug
5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), metabolit aktif tolterodine". Curr
Med Chem . 16 (33): 4481-9. doi : 10.2174 /
092986709789712835 . PMID 19835561
4. Stella, VJ; Charman, WN; Naringrekar, VH (1985). "Prodrugs Apakah
mereka memiliki kelebihan dalam praktik klinis?". Obat-obatan 29 (5):
455-73. doi : 10.2165 / 00003495-198529050-00002 . PMID 3891303 .
5. Jump up^ Vert, Michel; Doi, Yoshiharu; Hellwich, Karl-Heinz; Hess,
Michael; Hodge, Philip; Kubisa, Przemyslaw; Rinaudo,
Marguerite; Schu, Franois (2012). "Terminologi untuk polimer dan
aplikasi biorelated (Rekomendasi IUPAC 2012)" (PDF) . Kimia Murni
dan Terapan . 84 (2): 377-410. doi : 10.1351 / PAC-REC-10-12-04 .
6. Jump up^ Sneader, W. (2000). "Penemuan aspirin: penilaian
ulang" . BMJ (penelitian klinis ed.) . 321 (7276): 1591-
1594. doi : 10.1136 / bmj.321.7276.1591 . PMC 1119266
. PMID 11124191.
7. Jump up^ Karsten Schrr (2009). Asam asetilsalisilat . ISBN 978-3-
527-32109-4 .
8. Jump up^ Grup Obat-obatan Inggris Apoteker. Obat Baru di Pasar:
Desloratidine. Juni 2001.
9. ^ Jump up to:a b c Wu, Kuei-Meng (2009). "Klasifikasi Baru Prodrugs:
Perspektif Regulasi". Obat-obatan 2 (3): 77-81. doi : 10.3390 /
ph2030077 .
10. Jump up^ Wu, KM; Farrelly, J. (2007). "Perspektif Regulasi
Pengembangan Prodrug Tipe II dan Pengelolaan Keracunan
Berganda: Analisis Pharm / Tox Nonklinis dan Peran Toksikologi
Perbandingan". Toksikologi . 236 (1-2): 1-6. doi : 10.1016 /
j.tox.2007.04.005 . PMID 17507137
Biokimia Struktural / Produsen
< Biokimia Struktural

Prodrugs adalah kelas obat baru yang, pada saat administrasi, tidak aktif. Setelah terserap, obat
menjadi aktif. Proses ini, yang disebut bioaktivasi, terjadi dengan metabolisme in vivo . Prodrugs
berguna karena dapat digunakan untuk menghindari efek fisiologis negatif yang terkait dengan
penyerapan obat standar. [1] Manfaat potensial dari kelas obat ini sangat luas. Mereka menyediakan
penargetan obat yang lebih baik, dan konsentrasi bahan aktif yang lebih tinggi bila
diperlukan. Masalah obat standar yang berpotensi dapat diatasi dengan penggunaan prodrug
termasuk penyerapan yang tidak mencukupi bila diserap secara oral, kelarutan terbatas, dan iritasi
yang terkait dengan pemberian. [2]

Isi
[hide]

1Properti yang Tidak Diinginkan

2Klasifikasi Prodrug
3Subtipe Prodrugs
4Langkah di Prodrug Design
5Desain dan Struktur
6Contoh
7Referensi

Properti yang tidak diinginkan [ sunting ]

- Sifat Fisik: Kelarutan dalam air yang buruk, lipofilisitas rendah dan ketidakstabilan kimia - Sifat
Farmakokinetik: Distribusi yang buruk melintasi membran biologis, substrat yang baik untuk
metabolisme jalur pertama, penyerapan / ekskresi cepat bila efek jangka panjang diinginkan.

Klasifikasi Prodrugs [ sunting ]

Melihat bagaimana tubuh manusia mengubah prodrug menjadi bentuk obat aktif terakhir,
sebenarnya ada dua jenis utama prodrug.
Salah satu jenis prodrug disebut produser tipe I. Jenis prodrug ini diaktivasi secara
intraseluler. Statin penurun lipid dan analog nukleosida anti-virus keduanya adalah contoh produser
Tipe I. Ada prodrug lain yang disebut prodrug Tipe II. Berbeda dengan prodrug Tipe I, prodrug Tipe
II diekstraksi secara ekstraseluler, terutama pada sistem sirkulasi tubuh atau cairan
pencernaan. Misalnya, antibodi, atau enzim yang diarahkan virus adalah semua jenis prodrug Tipe
II. Ini juga biasa digunakan dalam imunoterapi atau kemoterapi.

Subtipe Prodrugs [ sunting ]

Terlihat juga bahwa produser Tipe I dan Tipe II dapat dikategorikan menjadi Subtipe. Sebagai
contoh, Tipe I memiliki situs bioaktivasi yang bersifat intraselular dan mengandung subtipe tipe IA
dan tipe IB. Tipe IA sering berada di jaringan target terapeutik atau sel. Contoh ini bisa
diethlstilbestrol difosfat atau 6-merkaptopurin. Lalu ada tipe IB dimana terletak di jaringan metabolik
hati, sel mukosa Gl, atau paru-paru dan contoh untuk subtipe ini bisa berupa heroin, primidone, atau
captopril.
Selanjutnya, seperti bagaimana Tipe I dapat diklasifikasikan ke dalam sub-tipe yang berbeda, tipe II
prodrug juga melakukan hal yang sama. Misalnya, Tipe II memiliki situs bioaktivasi yang bersifat
ekstraselular dan mengandung subtipe Tipe IIA, Tipe IIB, dan Tipe IIC. Tipe IIA biasanya ditemukan
pada fliud GI dan contohnya bisa berupa sulfasalazine. Tipe IIB ditemukan dalam sirkulasi sistemik
dan kompartemen cairan ekstraselular lainnya. Chloramphenicol suksinat atau dipiffrin adalah
contoh dari produser Tipe IIB. Last but not least, Tipe IIC seperti ADEPT, VDEPs, atau GDEPs
semuanya ditemukan di jaringan target terapeutik atau sel.
Dengan demikian, ada berbagai jenis dan jenis prodrug karena satu jenis prodrug mengandung
beberapa atau beberapa subtipe yang biasanya ditemukan di berbagai lokasi bodi.

Langkah-langkah dalam Prodrug Design [ sunting ]

- Identifikasi masalah pemberian obat dan identifikasi sifat fisikokimia yang diinginkan - Pemilihan
bagian transportasi yang akan memberikan kemudahan pengangkutan barang yang diinginkan dan
mudah dibekukan di kompartemen biologis yang diinginkan.

Desain dan Struktur [ sunting ]

Saat ini, banyak prodrug menggunakan terutama kelompok hidroksil, amina, dan karboksil. Ester
ditemukan paling sering di prodrugs komersial, seperti obat oseltamivir.Kelompok yang lebih atipikal
juga telah diteliti untuk digunakan dalam prodrugs, seperti tiol dan imines. [3] Konversi biokonversi
dari prodrug ke obat induk aktif mereka adalah dengan cara aktivitas enzim hidrolase. Prodrugs
dapat dirancang untuk bioconvert berdasarkan karakteristik spesifik enzim yang mengkatalisis
reaksi, khususnya pengenalan substrat. [4]

Contoh [ sunting ]
Prodrug Famvir baru-baru ini dikembangkan dalam upaya untuk mencegah penyebaran tiga jenis
virus herpes simpleks: tipe 1, tipe 2, dan virus varicella zoster. Obat ini mengandung dua kelompok
ester dan memerlukan dua enzim untuk biokonversi molekul ke dalam bentuk aktifnya, yang terjadi
terutama di hati.
Hepsera (Adefovir dipivoxil), produser lain diester, bertanggung jawab untuk menghambat reverse
transcriptase nukleosida melawan virus hepatitis B. Penyerapan obat ini terjadi secara oral dan pada
kecepatan yang sangat cepat, dengan penyerapan maksimum terjadi setelah hanya 3/4 jam.
Viread adalah prodrug berbasis karbonat, berlawanan dengan prodrug berbasis ester yang
disebutkan sebelumnya. Tujuannya adalah untuk menghambat transcriptase nukleosida pada virus
HIV dan virus hepatitis B. Kelompok karbonat yang terkandung dalam prodrug ini ternyata lebih
stabil daripada gugus ester yang terdapat dalam prodrug tersebut di atas, sementara penyerapan
maksimum dicapai lebih lambat.

Referensi [ sunting ]
1. Jump
up http://www.chem.memphis.edu/parrill/chem4315/2005/Products.p
df
2. Jump up http://www.nature.com/nrd/journal/v7/n3/full/nrd2468.html
3. Jump up http://epublications.uef.fi/pub/urn_isbn_978-951-27-0634-
1/urn_isbn_978-951-27-0634-1.pdf
4. Jump up Imai, Teruko, dan Masakiyo Hosokawa. "Pendekatan
Prodrug Menggunakan Aktivitas Carboxylesterases: Sifat Katalitik Dan
Regulasi Gen Carboxylesterase Pada Jaringan Mamalia." Jurnal Ilmu
Pestisida 35.3 (2010): 229-239.