Pengertian Prodrug

Progrug adalah obat yang diberikan dalam bentuk atau kurang aktif sepenuhnya, dan kemudian
diubah menjadi bentuk aktifnya (atau menjadi lebih aktif) melalui proses metabolisme tubuh
normal. Alasan dibalik penggunaan prodrug yang umumnya untuk penyerapan, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi (ADME) optimasi. Prodrug biasanya dirancang untuk meningkatkan
bioavailabilitas oral, dengan penyerapan yang buruk dari saluran pencernaan biasanya menjadi
faktor pembatas.
Prinsip pro drug
Pro drug adalah obat yang diberikan dalam bentuk in aktif atau kurang aktif dan diubah
menjadi bentuk yang aktif atau lebih aktif dengan sistem biologi. Keuntungan yang diperoleh
dengan menggunakan pro drug antara lain :
a. Meningkatkan bioavaibilitas
b. Mengurangi rasa nyeri di tempat penyuntikan
c. Mengurangi rasa yang tidak enak
d. Mengurangi toksisitas
e. Durasi aksinya prolonged/shortened
f. Mengurangi inaktifasi metabolik

Ada beberapa varietas mekanisme dimana suatu prodrug dapat diaktivasi. Hal Ini termasuk
aktivasi metabolik yang dimediasi oleh enzim dalam sistem biologi yang jarang terjadi, cara kimia
sederhana untuk pengaktifan seperti hidrolisis.
Prodrug dapat terjadi di alam. Salah satu contohnya adalah proinsulin, dimana disintesis di
pankreas dan melepaskan moeity aktif,insulin, dan peptida inaktif. Codein merupakan contoh lain
yang dapat dikatakan sebagai prodrug dari morphin, prodrug tersebut dapat digunakan untuk efek
analgesik. Kebanyakan sintesis prodrugs disusun dengan mengambil bagian obat yang aktif
melalui hubungan metabolik ke molekul lain yang disebut promoeity. Promoeity ini tidak terlalu
dibutuhkan dalam suatu aktivitas, tetapi dapat memberikan beberapa sifat yang diinginkan untuk
suatu obat seperti meningkatkan lipid, kelarutan air, atau spesifitas
(Wang, Binghe. 2005)

Sejarah Prodrug
Pada tahun 1958, Albert memperkenalkan istilah prodrug dan dideskripsikan sebagai suatu
senyawa inaktif secara farmakologis yang ditransformasikan oleh system mamalia menjadi
senyawa aktif dengan reaksi kimia atau metabolisme.
Ada 2 keadaan yaitu dimana senyawa sengaja didesai untuk dapat mengalami transformasi
menjadi senyawa aktif atau senyawa dapat mengalami transformasi tanpa diketahui mekanisme
pastinya.
Jenis-Jenis Prodrug
Prodrug dapat diklasifikasikan menjadi 2 jenis utama, berdasarkan situs seluler mereka dari
bioactivation ke dalam bentuk obat akhir, dengan dua tipe:
1. Bioactivated intrasel, misalnya analog nukleosida anti-virus, penurun lipid.
2. Bioactivated ekstrasel, terutama dalam cairan pencernaan atau sirkulasi sistemik (misalnya
etoposid fosfat, vulgansiklovir, fosamprenavir, antibody, gen atau virus diarahkan
prodrugs enzim [ADEP/GDEP/VDEP] untuk kemoterapi atau immunotheraphy)
Kedua jenis dapat dikategorikan lebih lanjut menjadi Subtipe, yaitu:
a. Tipe IA
Agen antimikroba dan kemoterapi, misalnya 5-Fluorouracil
b. Tipe IB
Agen enzim metabolisme, terutama dalam sel hati, untuk bioactive yang prodrugs intrasel
terhadap obat aktif.
c. Tipe IIA
Prodrug yang bioactivated extracelluarly, baik di lingkungan GI cairan dalam sirkulasi
sistemik dan/atau kompartmen cairan ekstraseluler lainnya.
d. Tipe IIB
Prodrug yang bioactivated extracelluarly, baik di lingkungan GI cairan dalam dekat
jaringan target terapi/sel.
e. Tipe IIC
Prodrug yang bioactivated extracelluarly, baik di lingkungan GI cairan mengandalkan
umum enzim seperti estrases dan fostase atau enzim target diarahkan.
Contoh Prodrug Menjadi Drugs beserta Mekanisme
a. Meningkatkan solubilitas cairan

Prodrug didesain untuk menanggulangi solubilitas cairan rendah yang digunakan tidak
hanya untuk menambah bioavaibilitas oral saja tetapi juga untuk preparasi dari parenteral /
penghantaran obat injeksi (intravena, subkutan, atau intramuskular). Prodrug dapat meningkatkan
solubilitas cairan (tabel 1) dari molekul obat induk dengan meningkatkan disolusi mengunakan
cara pengikat ion atau netral polar grup seperti fosfat, asam amino, gugus gula, maupun poli etilen
glikol. Atau dengan menurunkan ikatan hidrogen dimana dapat menurunkan titik leleh dari
molekul obat induk.

Tabel 1. Bioaktivasi dan nilai solunilitas cairan dari prodrug yang lebih larut dalam air dibandingkan dengan molekul obat
induk

b. Meningkatkan lipofilisitas

Prodrug didesain untuk meningkatkan lipofilisitas (tabel 2) dari obat yang permiabilitasnya
rendah yang digunakan untuk meningkatkan penghantaran obat baik oral maupun topikal (jalur
transdermal/okular). Secara konvensional, lipofilisitas dari obat induk telah diimbangi dengan
penutupan ionisasi polar atau kelompok fungsional yang tidak terionisasi. Suatu prodrug yang
 lebih lipofil dapat dengan mudah melewati mukosa usus serta sebagai stratum korneum atau epitel
kornea melalui jalur transeluler pasif.

Tabel 2. Bioaktivasi dari prodrug yang lebih lipofil dibandingkan dengan molekul obat induknya
( Huttunen, Kristina. 2011)
I.Bentuk sediaan
Telah dikatakan sebelumnya bahwa teknologi pro drug dapat diaplikasikan pada semua
rute pemberian (oral , parenteral, nasal, transdermal, dan ocular), molekul obat (molekul kecil
senyawa obat, peptida, protein, nukleotida, dan oligonukleotida), serta bentuk pemberiaan ( tablet,
larutan, dan salep). Oleh karena itu secara teoritis kemungkinan aplikasi dari teknologi prodrug itu
besar. Tetapi pada makalah ini hanya terfokus pada prodrugs dengan rute pemberian secara topikal.
Pemberiaan prodrog secara topikal itu banyak macamnya diantaranya prodrug ocular dan dermal.
( Huttunen, Kristina. 2011)

a. Sifat fisika kimia yang tidak menguntungkan dari beberapa molekul obat menyebabkan
penyerapan obat yang rendah pada kulit, khususnya melalui lapisan superfisial stratum korneum
dimana memberikan ketahanan/resistensi yang tinggi untuk penghantaran obat topikal. Solubilitas
air dan lipid berperan penting dalam optimasi penyerapan obat.

Tabel 3. Prodrug untuk meningkatkan penghantaran obat topikal

Pada kasus Tazaroten (tabel 3), asam karboksilat aktif dapat membentuk ester untuk
meningkatkan lipofilik etil ester dimana menjaga adekuat solubilitas air. Tazaroten dapat secara
efektif diabsorbsi secara perkutan, yang diberikan untuk mengurangi iritasi pada kulit dan dengan
cepat mengubah dalam bentuk asam tazarotin. Asam tazaroten yang lipofilik kemudian dilepaskan,
hal ini menunjukan tidak ada penumpukan dalam lemak dan jaringan lain karena akan mengurangi
waktu paruh dari obat induk. Hal ini diraih dengan memasukkan metabolik kelompok sulfur yang
mengalami deaktivasi oksidatif yang cepat sehingga mencegah penumpukan jaringan. Dengan
demikian tazaroten tidak hanya prodrug asam karboksilat dengan peningkatan permiabilitas kulit,
tetapi juga merupakan soft drug dengan peningkatan metabolisme sistemik. Keduanya merupakan
fitur penting untuk obat yang ditujukan untuk pengobatan topikal.
(Rautio, Jarkko.2008)
g. Prodrug tetes mata ( ocular prodrug )

Barrier kornea membatasi penyerapan obat tetes mata secara topikal ke dalam jaringan
intraokular. Akibatnya hanya sebagian kecil dari dosis yang dapat diarbsobsi , sebagian besar
masuk kedalam sirkulasi sistemik. Prodrugs diperkenalkan untuk ilmu pengobatan mata sekitar 30
tahun yang lalu ketika penyerapan mata dari adren
aline secara substansial ditingkatkan dengan penggunaan prodrug nya, dipivalyl adrenalin
(dipivefrin). Dipivalyl adrenalin (dipivefrin) merupakan dipivalic acid diester dari ephinephrine
(skema 1).

Skema 1. Struktur molekul Dipivalyl Epinephrine dan Epinephrine

(Rautio, Jarkko.2008)

Dipivefrin (tabel 3) asam dipivalicdiester adrenalin menembus kornea manusia

17-kali lebih cepat dari pada adrenaline, yang mengalami peningkatan 600 kali lipat dalam
lipofilisitasnya (pada pH 7,2) dibandingkan dengan yang adrenaline. Akibatnya, 0,1% dipivefrine
sedikit kurang efektif menurunkan tekanan intraokular dari adrenalin hidroklorida 2%. Analog
prostaglandin latanoprost (Xalatan; Pfizer) (tabel 3), Bimatoprost (Lumigan; Allergan), travoprost
(Travatan; Alcon) merupakan kelas baru dari agen hipotensif okular aktif untuk pengobatan
glaukoma. Obat –obat tersebut merupakan lipofilik isopropil ester (latanoprost, travoprost,
unoprostone) atau etanolamin amida prodrugs yang cepat dihidrolisis dalam jaringan mata untuk
prostaglandins yang aktif secara biologi. Dalam bentuk asam karboksilat, agen ini kurang
permeabel dan menyebabkan iritasi, sedangkan prodrugs lipofilik dapat meningkatan penyerapan
dan keamanan okular. Bentuk sediaan prodrug okular lainya dipasaran antara lain acyclovir
(oinment), idoxuridin, pilocarpine, timolol, albuterol. ( Jarvinen, Tommy. 1995)
Cara Mengatasi Hilangnya Obat Dalam Jumlah Besar Akibat Metabolisme Lintas Pertama
Efek lintas pertama atau (First Pass effect) adalah fenomena metabolism obat yang mana
konsentrasi obat berkurang cukup signifikan sebelum mencapai sirkulasi sitemik. Obat yang hilang
selama absorpsi itu terutama karena pengaruh dinding usus dan liver (hati).
Rute pemberian alternative seperti sublingual, suppositoria, injeksi intravena, injeksi
intramuscular, aerosol inhalasi, dan transdermal menghindari efek lintas [ertama karena
administrasi ini memungkinkan obat yang akan diserap langsung ke dalam sirkulasi sitemik.

I. Daftar Pustaka

Huttunen, M Kristiina. 2011. Prodrugs – An Efficient Way to Breach Delivery and Targeting
Barriers. University of Eastern Finlandia. Finlandia

Jarvinen Tomi, Krisina Jarvinen. 1995. Prodrugs for Improved Ocular Drug Delivery. Department
of Pharmaceutical Chemistry. University of Kuoio. Finlandia

Rautio Jarkko, Kumplainnen Hanna. 2008. Prodrug : Design and Clinical Applications.
Department of Pharmaceutical Chemistry. University of Kuopio. Finlandia

Wang Binghe, Siahaan Teruna. 2005. Drug Delivery Principles and Applications. John Wiley &
Sons Inc. Canada