MAKALAH KIMIA MEDISINAL II

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS ADRENERDIK DAN ANTI ADRENERGIK

Dosen Pengampu :Wahyunita Yulia Sari , M.Farm.Apt

Disusun Oleh :

1. Amalia Desty Novita

2. Kharisma Julio Eka

3. Mustikawati

4. Putri Septia Ningsih

5. Siti Mahfiroh

6. Yunita Sari

STIKES PAGUWARMAS MAOS CILACAP

PRODI S1 FARMASI

TAHUN AJARAN 2018-201

A. PENGERTIAN ADRENERGIK

Senyawa adrenergik disebut juga dengan adrenomimetik adalah senyawa yang dapat
menghasilkan efek serupa dengan respon akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik.
Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai neurotransmitter
yaitu norepinefrin. Obat adrenergik beraksi pada sel efektor melalui adrenoreseptor yang
normalnya diaktifkan oleh norepinefrin atau beraksi pada neuron yang melepaskan
neurotransmitter.

Hubungan Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum

 Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik
adalah sebagai berikut :
 Struktur induk fenietilamin
 Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen 3,4
dihidroksifenolat pada cincin
 Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil)
 Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas
adrenergik. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α-adrenergik dan β-adrenergik.
 Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan
hidrogen atau elektrostatik..
 Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer, dapat mengikat reseptor secara serasi melaui
ikatan hidrogen atau elektrostatik.
 Adanya gugus amino, dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat
reseptor yang bersifat anionik.
 Penggantian gugus amino dengan OCH3 akan menghilangkan aktivitas adrenergik.
Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas
senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor.
 Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Sedangkan pada α-agonis dan
α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang
berbeda.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, senyawa adrenergik terbagi menjadi tiga kelompok,

yaitu adrenomimetik yang bekerja langsung. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung, dan
adrenomimetik yang bekerja campuran.

1. Adrenomimetik yang bekerja secara langsung

Mekanisme aksinya yaitu obat ini membentuk kompleks reseptor khas. Contoh
senyawanya yaitu β-feniletilamin derivatif (epinefrin, norepinefrin, isoproterenol, dan
metaproterenol) dan imidazolin derivatif α-agonis (klonidin, naphazolin, oximetazolin).
Pada makalah ini akan dibahas HKSA dari imidazolin derivatif α-agonis. Imidazolin
mungkin tidak selektif atau mungkin selektif baik pada α1 atau α2-adrenoreseptor. Secara
struktur imidazolin sebagian besar strukturnya memiliki inti imidazolin heterosiklik yang
berhubungan dengan substitusi gugus aromatic melalui beberapa jenis unit jembatan.
Hubungan Sruktur Aktivitas Imidazolin derivatif α-agonis
 Optimum jembatan unit (X) biasanya merupakan suatu amino tunggal atau gugus
metilen
 Aktivitas agonis pada α1 dan α2 reseptor ditingkatkan ketika cincin aromatic
disubstitusi dengan atom halogen seperti klorida atau gugus alkil lipofilik seperti metil
khususnya ketika gugus ini diposisikan pada 2 posisi orto
 Gugus lipofilik menyerang cincin fenil pada posisi meta atau para memberikan
selektivitas terhadap α1-reseptor dengan mengurangi afinitas pada α2-reseptor.

Hubungan Struktur Aktivitas Klonidin

Klonidin termasuk prototype dari kelas 2-aminoimidazolin (α2-agonist). Obat ini

selektif terhadap α2-agonis. Klonidin juga memiliki beberapa aktibitas α1-agonis dalam
perifer. Obat ini juga bekerja di reseptor imidazolin dalam SSP untuk mengontrol tekanan
darah. Tekanan darah awalnya akan meningkat akibat aktivitas α1-agonis. Obat ini melati
sawar darah otak dan berinteraksi dengan reseptor α2-agonis. Dilihat dari struktur klonidin,
obat ini memiliki substituen lipofilik pada posisi orto di cincin fenil. Pada cincin aromatiknya
disubstitusi oleh atom halogen yaitu klorida. Adanya gugus orto-klorida dapat memperbaiki
aktivitas dibandingkan gugus orto-metil pada α2-reseptor. Kehadiran gugus amino membuat
cincin imidazolin bagian dari gugus guanidine. Sesungguhnya, akibat klonidin, pKa basa
dari gugus guanidine (pKa 13,6) turun menjadi pKa 8,0 karena gugus amino menyerang
 langsung cincin orto-diklorofenil. Pada pH psikologi ini, klonidin ada dalam bentuk tak
terionkan sehingga klonidin dapat melewati SSP.

2. Adrenomimetik bekerja tidak langsung

Mekanisme kerja adrenomimetik tidak langsung yaitu bekerja dengan melepaskan
katekolamin terutama norepinefrin dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik
atau menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf.
Hubungan Struktur Aktivitas Adrenomimetik Bekerja Tidak Langsung Struktur umum :
(Ruffly, 2009)

 Memiliki gugus fenil, yang memungkinkan dapat diganti dengan gugus aromatik lain
atau gugus alkil dan sikloalkil
 Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat
meningkatkan absorpsi obat pada pemberial secara oral dan meningkatkan penetrasi
obat dalam sistem saraf pusat. Gugus hidroksi benzyl atau β-hidroksi alcohol,
mungkin ada atau tidak. Obat yang tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat
kurang polar sehingga lebih mudah menembus sawar darah otak dan menunjukkan
efek rangsangan saraf pusat yang lebih besar.
 Kemungkinan mengandung gugus metil pada posisi Cα, yang dapat meningkatkan
aktivitas pada pemberian secara oral karena menimbulkan efek halangan ruang
terhadap gugus amin dari proses oksidasi oleh enzim monoamine oksidase.
 Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula
merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik
 3. Adrenomimetik bekerja campuran
Adrenomimetik ini dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan adrenoreseptor dan
melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau menghambat pemasukan
katekolamin. Contoh senyawanya adalah efedrin, fenilpropanolamin, dan oktopamin.

B. ANTI ADRENERGIK
Obat anti adrenergik atau adrenolitik merupakan golongan obat yang menghambat respon
terhadap perangsangan saraf simpatetik. Mekanisme kerja dari obat ini meliputi
 Berinteraksi dengan reseptor khas yaitu obat pemblok α-adrenergik yang memblok efek
rangsangan pada α-reseptor dan obat pemblok β-adrenergik yang memblok efek rangsangan
pada β-reseptor
 Menghambat enzim yang terlibat pada proses biosintesis norepinefrin. Misal obat yang
menghambat enzim dopa-dekarboksilase dan alfa metil tirosin yang menghambat enzim
tirosin dekarboksilase
 Pelepasan norepinefrin dari tempat penyimpanan pada ujung saraf simpatetik. Contoh : obat
pemblok saraf adrenergik
 Mempengaruhi tempat penyimpanan katekolamin. Contoh : reserpin.

Pemblok α-adrenergik
Pemblok α-adrenergik dibedakan menjadi
1. Non selektif α-bloker
 Imidazolin : tolazolin, phentolamin
 Ergot alkaloid : ergotamine, ergotoksin
 Miscellaneous : klorpromazin
2. Irreversible α-bloker
 Βeta-haloetilamin : fenoksibenzamin
3. Selektif α1-bloker
 Quinazolin : prazosin, terazosin
 Arilsulfonamid : tamsulosin
 Alkaloid indol : indoramin
4. Selektif α2-bloker
 Alkaloid indol : yohimbin
 Komponen tetrasiklik : mirtazapin

Mekanisme kerja dari pemblok α-adrenergik sebagai berikut :

1. Sebagai antagonis kompetitif terhadap amindiogenik, seperti norepinefrin pada reseptor α-
adrenergik. Contoh. Alkaloid indoetilamin, turunan imidazol, turunan benzodioksan, dan
turunan quinanzolin
2. Sebagai antagonis non kompetitif terhadap norepinefrin. Cintoh : β-haloetilamin
3. Relaksasi secra langsung otot polos arteriola. Contoh : turunan quinazolin
Pada makalah ini hanya akan membahas mengenai selektif α1-bloker.
Turunan Quinazolin Yang termasuk dalam selektif α1-bloker yaitu turunan quinozolin.
Mekanisme kerjanya diakibatkan sifat antagonis kompetitif terhadap katekolamin atau
norepinefrin, suatu α1-adrenoreseptoryang khas, dan memblok rangsangan α1reseptor.

Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Quinazolin

 Bagian 4-amino pada cincin quinazolin merupakan dasar dari afinitas α1reseptor
 Piperasin dapat digantikan dengan bagian heterosiklik lainnya tanpa kehilangan aktivitas
 Kelompok asil alami mempunyai pengaruh signifikan dalam menentukan
farmakokinetiknya.

Yang termasuk dalam turunan quinazolin yaitu prazosin, terazosin, dan doxazosin.
Ketiga senyawa ini digunakan sebagai antihipertensi.
Tabel 1. Data farmakokinetika turunan quinazolin

Cincin furan pada prazosin direduksi menjadi cincin tetrahidrofuran (teratozin), dimana
komponen ini menjadi lebih hidrofilik, karena tetrahidrofuran lebih hidrofilik dibandingkan
furan. Pada doxazosin, terdapat bulk substitusi R yang menyebabkan gangguan dalam
metabolism menyebabkan durasi kerja lama.

Pemblok β-adrenergik
Senyawa pemblok β-adrenergik disebut juga beta bloker memiliki mekanisme kerja
sebagai antagonis kompetitif terhadap noreepinefrin pada β-reseptor. Senyawa β-bloker
strukturnya analog dengan isoproterenol sehingga dapat menduduki tempat β-reseptor.
Golongan ini dibagi menjadi dua yaitu turunan ariletanolamin dan ariloksipropanolamin.

1. Turunan ariletanolamin

Hubungan struktur dan aktivitas ariletanolamin Struktur umum :

 Modifikasi tertentu telah digunakan menggunakan struktur dasar isoproterenol dalam
usaha mendapatkan senyawa pemblok beta adrenergik yang kuat. Modifikasi tersebut antara
lain :
 Mengganti gugus hidroksi katekol dengan Cl menghasilkan dikloroisoproterenol yang
mempunyai aktivitas beta bloker
 Mengganti gugus 3,4 dihidroksi katekol yang kaya elektron dengan gugus yang juga kaya
akan elektron menghasilkan senyawa prometalol dengan aktivitas beta bloker lebih besar
disbanding dikloroisopreterenol
 Senyawa N,N disubstitusi tidak aktif sebagai beta bloker
 Adanya gugus alfa metil menurunkan aktivitas beta bloker
 Aktivitas dipertahankan apabila gugus fenetil, hidroksi fenetil atau metoksi fenetil
ditambahkan pada gugu amin
 Substituen alkil siklik pada gugus amin lebih baik dibandingkan dengan substituen rantai
terbuka Panjang rantai substituen pada amin mungkin diperluas sampai sampai 4 aton C
tanpa ujung fenil
 Penambahan atom C antara cincin naftil dengan gugus lain akan menurunkan aktivitas
 Perubahan dari posisi alfanafti ke beta naftil akan mempertahankan aktivitas
 Reduksi salah satu cincin menghasilkan dua analaog tetralin lqin tidqk mempengaruhi
aktivitas
 Mengganti gugus aromatik fenatren dengan gugus antrasen akan menurunkan aktivitas
2. Turunan ariloksipropanolamin

Hubungan Struktur dan Aktivitas ariloksipropanolamin

 Kebanyakan derivat seri ini memiliki variasi substitusi cincin fenil dibandingkan
cincin naftil
 Substitusi CH3, Cl, OCH3, atau NO2 pada cincin disukai pada posisi 2 dan 3 dan
hanya sebagian kecil pada posisi 4
 Turunan 3,5-disubstitusi mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan turunan 2,6-
disubstitusi maupun 2,3,6-disubstitusi. Diduga hal ini dikarenakan adanya efek
halangan ruang terhadap rantai samping
 Adanya gugus alkenil atau alkeniloksi pada posisi orto cincin fenil menunjukkan
aktivitas yang cukup baik karena merupakan analog propranolol dengan cincin
terbuka,
 Seperti simpatomimetik, gugus bulk alifatik seperti tert-butil dan gugus isopropyl
normal ditemukan pada fungsi amino. Harus amina sekunder untuk aktivitas optimal
 DAFTAR PUSTAKA

.Ruffly. 2009. Conceptual Medicinal Chemistry Adrenergic and Anti-Adrenergic Drugs. Serial
online. ( cited 2011 November 7). Available at :
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/21978/5/Chapter%20I.pdf

.Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal 2. Surabaya : Airlangga

University Press.