KIMIA

MEDISINAL
ANTI
HISTAMIN

ALLPPT.com _ Free PowerPoint Templates, Diagrams and Charts

 DISUSUN OLEH :

1. Novda Melati Kurnia PO.71.39.0.17.028

2. Nur Adzimah PO.71.39.0.17.029
3. Nurul Kamilah PO.71.39.0.17.031
4. Rangti Annisa H. PO.71.39.0.17.032
5. Riski Wulandari PO.71.39.0.17.033
6. Riza Silviana PO.71.39.0.17.034

KELAS : REGULER 2A
PENDAHULUAN

Antihistamin Antalergi Penglepasan histamin

Generasi Pertama
bagian penting rancangan obat Sifat fisika kimia
untuk mendapatkan suatu
obat baru dengan aktivitas & kes
Efek elektifan yang lebih tinggi dan
efek samping yang sekecil
HKSA
Samping
mungkin dan kenyamanan yang
lebih besar.
Modifikasi
molekul
Sedasi

Rasa mengantuk
Penurunan daya Golongan Propilamin &
tangkap senyawa turunannya
 HISTAMIN
• Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh yaitu
pada jaringan sel mast dan peredaran basofil
• Mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi
 MEKANISME KERJA HISTAMIN
• Menimbulkan efek ketika berinteraksi dengan reseptor
histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3
• Histamin berinteraksi dengan H1 menyebabkan sembab,
pruritik, dermatis, dan urtikaria.
• Histamin berinteraksi dengan H2 menyebabkan
peningkatan sekresi asam lambung yang menyebabkan
tukak lambung
• Reseptor H3 yang terletak pada ujung syaraf jaringan otak
dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan
histamin, mediator alergi, dan perdangan.
 ANTIHISTAMIN
• Obat yang dapat mengurangi atau
menghilangkan histamin dalam tubuh melalui
mekanisme penghambatan bersaing pada sisi
reseptor H1, H2, dan H3
• Berdasarkan hambatan pada reseptor khas,
antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu;
antagonis H1, antagonis H2, dan antagonis H3
PENGGOLONGAN ANTIHISTAMIN
1. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H1 (Antihistaminika Klasik)
Golongan ini dibagi lagi berdasarkan rumus bangun kimianya,
yaitu:
• Senyawa Etanolamin; antara lain Difenhidramin, Dimenhidrinat
Karbinoksamin maleat.
• Senyawa Etilendiamin; antara lain Antazolin, Pirilamin, dan
Tripelenamin.
• Senyawa Alkilamin; antara lain Fenirarnin, Klorfeniramin,
Bromfeniramin, dan Deksklorfeniramin.
• Senyawa Siklizin; antara lain Siklizin, Klorsiklizin, dan
Homoklorsiklizin.
• Senyawa Fenotiazin; antara lain Prometazin, Metdilazin, dan
Oksomemazin.
• Senyawa lain-lain; yaitu Dimetinden, Mebhidrolin, dan Astemizol.
2. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H2 (Penghambat Asma)
Reseptor histamin H2 berperan dalam efek histamin
terhadap sekresi cairan lambung, perangsangan jantung
serta relaksasi uterus tikus dan bronkus domba. Beberapa
jaringan seperti otot polos, pembuluh darah mempuntai
kedua reseptor yaitu H1 dan H2.
-Struktur
Antihistamin H2 secara struktur hampir mirip dengan
histamin. Simetidin mengandung komponen imidazole, dan
ranitidin mengandung komponen aminomethylfuran
moiety.
3. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H3
Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan
memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti
untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia.
Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

4. ANTAGONIS RESEPTOR HISTAMIN H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai
antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida. Beberapa obat
lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat
antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang
awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai
antihistamin. Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil,
mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel
mast, sehingga mencegah degranulasinya.
HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR
AKTIFITAS (HKSA)

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan

struktur kimia dengan aktivitas biologis (Log 1/C) suatu turunan senyawa dapat
di nyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika
dari substituent yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ) dan sterik (Es).
Model pendekatan ini di sebut pula model hubungan energy bebas linier (
linier free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.
Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammett yang di dapat dari
kecepatan hidrolisis turunan asam benzoate, sebagai berikut:
Log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d
Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di
gunakan di banding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta
konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organic
yang sudah ada, dapat untuk hubungan linier dan non-linier, data parameter
sifat kimia fisika substituent sudah banyak tersedia dalam table-tabel, model
Hansch telah banyak di gunakan untuk menjelaskan hubungan struktur
aktifitas turunan obat.
 ANTAGONIS H1

Ar : gugus aril (fenil, fenil tersubsitusi, dan

heteroaril)
Ar’ : gugus aril kedua
R dan R’ : gugus alkil
X : gugus isosterik, seperti O, N, dan CH
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS
 Turunan eter
aminoalkil

Turunan
etilendiamin

Turunan
alkilamin
Antagonis H1
Turunan
piperazin

Turunan
fenotiazin

Turunan
lain-lain
 TURUNAN ETER AMINOALKIL

• Pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi para cincin
aromatik juga meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek
samping
• Pemasuka gugs CH3 pada posisi para cincin aromatik
meningkatkan aktivitas. Pada posisi orto menghilangkan efek
antagonis H1 dan meningkatkan aktivitas antikolinergik
• Memiliki aktivitas antikolinergik karena mempunyai struktur
mirip dengan eter aminoalkohol (senyawa pemblok kolinergik)
 DIFENHIDRAMIN HCL

• Efek : antihistamin, antiemetik, antitusif, dan sedatif

• Penggunaan :
• Antihistamin: urtikaria, rinitis musiman (hay fever),
dermatosis
• Antispasmodik
• Efek samping : kantuk, penggunaan bersama dg minuman
beralkohol & depresan SSP harus dihindari
• Dosis: Dosis lazim dewasa oral: 25–50 mg; I.M/ I.V : 10–50 mg
• Bentuk Sediaan : kapsul, eliksir, sirup, tablet, injeksi
 TURUNAN ETILENDIAMIN

• N (X) : atom penghubung

• Rantai 2 atom C : penghubung gugus diaril inti dengan gugus
amino tersier
 TURUNAN ALKILAMIN

• Feniramin : gugus fenil, gugus 2-piridil aril & gugus

dimetilamino terminal
• Merupakan antihistamin H1 paling aktif, efek sedasi rendah
• Memiliki sedikit kerja antiemetik
• Aktivitas antikolinergik signifikan (< aminoalkil eter)
• Pemasukan gugus klor/brom pada posisi para
cincin aromatik feniramin maleat akan
meningkatkan aktivitan antihistamin
• Isomer dekstro klorfeniramin maleat mempunyai
aktivitas yang lebih besar dibanding campuran
rasematnya
 TURUNAN PIPERAZIN

X: gugus H, Cl
R : CH2 – R2

• Efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat

dan masa kerja panjang ± 9-24 jam
• Penggunaan: Antiemetik, antimual, antivertigo, serta
mengurangi gejala alergi seperti urtikaria
 TURUNAN FENOTIAZIN

Pemasukan gugus halogen atau C pada posisi 2

dan perpanjangan atom C rantai samping akan
meningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan
efek antihistamin
Prometazin HCl Metdilazin HCl
 TURUNAN LAIN-LAIN

1. Siproheptadin HCl 2. Azatadin maleat

• Struktur berhubungan • Aza isomer dari
dengan fenotiazin; atom S siproheptadin dengan cara
pada cincin trisiklik diganti mereduksi ikatan rangkap
dengan -CH=CH- dan N C10 dan C11
diganti dengan atom C sp2
• Efek: antiserotonin,
antimigrain, perangsang
nafsu makan, dan
transquilizer.
 ANTAGONIS H1 GENERASI
KEDUA

• ≠ efek sedasi pd dosis tx penetrasi SSP buruk & afinitas terhadap

reseptor histamin pusat, kolinergik & adrenergik rendah
• Antagonis H1 kerja lama (> 12 jam) selektif karena disosiasi
lambat pada reseptornya.
• Sedikit afinitas terhadap reseptor muskarinik, serotonik / adrenergik
(gugus difenilmetilpiperidin).
• Interaksi : antifungi imidazol (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol) & AB
makrolida (Eritromisin, Klaritromisin) Menghambat metabolisme:
kadar obat proaritmia
• Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin)
• Efek antikolinergik ≠ signifikan.
• Interaksi : ≠ abnormalitas ritme jantung
• Hanya 5 % dari total dosis yg dimetabolisme sisanya
diekskresi dalam empedu & urin
• T ½ 14 jam
• Dosis lazim, Oral : 60 mg b.i.d
LORATADIN

• Antagonis H1 periferal
selektif.
• Aktivitas serotonergik
lebih kuat dari efek
SSP/otonom
• T ½ 8–15 jam
• Dosis lazim : oral, 10–
40 mg sehari
PROPILAMIN

Pheniramin Maleat
Chlorpheniramin Maleat
Brompheniramin
Pirobutamin
Triprolidin
PHENIRAMIN MALEAT

C20H24N2O4
BM : 356,4
Pheniramine maleat mengandung tidak kurang dari 98,0 persen dan tidak lebih dari
setara 102,0 persen (3R) -N, N-dimetil-3-fenil-3- (piridin-2-yl) propan-1-amina (Z ) -
butenedioate, dihitung dengan mengacu pada substansi kering.
Pemerian :
Sebuah putih, bubuk kristal, sangat larut dalam air, larut dalam alkohol secara bebas,
dalam metanol dan metilen klorida.
PH :
pH larutan 4.5 to 5.5.
Penyimpanan :
Di tempat yang terlindung dari cahaya
(Komisi Farmakope Eropa, 2005)
•Pheniramin bekerja pada reseptor H1
Struktur reseptor H1
Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalambentuk 3 dimensi,
sehingga disimpulkan bahwa ikatanreseptor H1 dengan
histamin/antihistamin merupakan ikatanspesifik stereo. Beberapa
antihistamin seperti cetirizinloratadin dan levocetirizin dapat berikatan
dengan reseptorH1 dalam ikatan spesifik stereo. Afinitas dan
durasiikatan antihistamin dengan reseptor berperan pada
efektivitasantihistamin. Metode untuk mengukur efektivitasantihistamin
dapat dengan cara melakukan uji tusuk kulit(skin prick test), yang
diikuti penilaian penghambatanantihistamin terhadap warna merah
(flare) dan sembab(wheal) yang ditimbulkan histamin. Antihistamin
yang mempunyai afinitas besar terhadapreseptor H1, durasi ikatan
antara antihistamin dengan reseptoryang lebih lama dan mempunyai
khasiat antiinflamasi akanmempunyai efektivitas yang lebih baik
daripada antihistaminlainnya. Selain itu farmakokinetik dan
farmakodinamikantihistamin masih perlu diteliti sehingga didapatkan
antihistaminyang tidak menimbulkan efek samping yang berarti.
CHLORPHENIRAMIN
MALEAT
Nama Bahan
Klorfrniramin maleat / Chlorpheniramine maleate
Deskripsi
Berbentuk bubuk kristral putih, padat, pahit dan tidak berbau, rumus
molekul C16H19ClN2·C4H4O4;
berat molekul 390,86 g/mol;
pH dalam larutan: 4 - 5 (2% aqueous solution);
pKa 9,2;
tekanan uap <0.0000001
kPa pada 25 °C;
titik lebur 266 - 275 °F;
titik beku 130 - 135 °C; l
kelarutan : larut dalam alkohol, kloroform dan air dingin; sedikit larut
dalam eter dan benzena
Model ikatan reseptor
chlorpeniramine

Chlorpeniramine adalah
antagonis histamine H-1 dari kelas
alkilamin. Chlorpeniramine berkompetisi
dengan histamin untuk menduduki sisi
normal reseptor H-1 di sel efektor pada
saluran GI, pembuluh darah dan saluran
pernafasan. Chorpheniramine berikatan
dengan reseptor histamine H-1 dan
memblok aksi dari histamine endogen
Model ikatan reseptor histamine
H-1 dengan chlorpheniramine
menggunakan docking algoritma
molecular yang dikenal sebagai
PatchDock. Algoritma ini diinspirasi oleh
objek yang dikenali dan gambaran teknik
segmentasi yang digunakan pada
Computer Vision. Docking dengan
menggunakan algoritma ini dibandingkan
untuk memasang puzel yang melibatkan
dua bagian yang cocok dengan
mengambil satu bagian dan mencari
pasangan yang sesuai.
BROMPHENIRAMIN
MALEAT

Nama kimia (Farmakope Eropa,2005)

C20H23BrN2O4
Definisi (Farmakope Eropa,2005)
Brompheniramine maleat mengandung tidak kurang dari 98,0 per persen dan tidak
lebih dari setara 101,0 persen(3R) -3- (4-bromophenyl) -N, N-dimetil-3- (piridin-2-yl)
propan-1-amina (Z) -butenedioate, dihitung dengan mengacu pada substansi
kering.
Berat molekul (Farmakope Eropa,2005)
435.3
Pemerian (Farmakope Eropa,2005)
Putih atau hampir putih, bubuk kristal, larut dalam air, bebas larut dalam alkohol,
dalam metanol dan metilenklorida.
Kelarutan (Farmakope Eropa,2005)
Larutkan 2,0 g dalam metanol R dan encerkan sampai 20 ml dengan pelarut yang
sama. Solusinya jelas dan tidak lebih intens berwarna dari referensi solusi BY6 .
• Model Ikatan reseptor
Antihistamin H1 merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin.
Antihistamin dan histamin saling berlomba menempati reseptor histamin.
Blokade reseptor H1 oleh antihistamin H1 tidak diikuti aktivasi reseptor H1,
tetapi hanya mencegah agar histamin tidak berikatan dengan reseptor H1,
sehingga tidak terjadi efek biologik misalnya kontraksi otot polos,
vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Antihistamin H1
bukan hanya sebagai antagonis tetapi juga sebagai inverse agonist yang
dapat menurunkan aktivitas konstitutif reseptor H1 atau menurunkan aktivitas
reseptor H1 yang diinduksi agonis. Dahulu dikatakan bahwa untuk dimulainya
pengiriman sinyal transduksi yang diperantarai terikatnya G protein dengan
reseptor/G-protein-coupled receptors (GPCR) dibutuhkan ikatan agonis pada
reseptor H1. Akhir-akhir ini dibuktikan GPCR berperan dalam aktivasi reseptor
kostitutif tanpa disertai ikatan agonis pada reseptor H1. Aktivasi reseptor
konstitutif H1 dan aktivasi reseptor yang diinduksi agonis berperan pada
aktivasi NF-κB. Inverse agonist mampu menurunkan aktivitas reseptor,
sehingga menurunkan aktivitas NF-κB dan menghambat terjadinya radang.
Beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin, ebastin, levocetirizin dapat
menghambat aktivasi NF-κB yang disebabkan aktivasi konstitutif reseptor H1.
Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalam bentuk 3 dimensi,
sehingga disimpulkan bahwa ikatan reseptor H1 dengan histamin/antihistamin
merupakan ikatan spesifik stereo.
TRIPOLIDIN

rumus molekul = C19H22N2.H2O;

Berat molekul = 332,87;
Pemerian : serbuk hablur putih, ringan, berbau tidak enak, larutan bersifat basa
terhadap lakmus, melebur pada suhu lebih kurang 115o C;
Kkelarutan : larut dalam air, dalam etanol dan dalam kloroform, tidak larut dalam
eter;
pKa = 6,5 .
Triprolidin adalah antihistamin yang bekerja dengan daya kuat. Bekerja
mengurangi efek histamin terhadap tubuh dengan cara menghambat reseptor
histamin. Mula kerjanya cepat dan bertahan lama. Dosis 1-10 mg dan diberikan
pada malam hari berhubung dengan efek sedatifnya. Waktu paruhnya 1,5 sampai
20 jam, tetapi rata-rata 5 jam .Triprolidin dapat ditetapkan kadarnya dengan
beberapa metode antara lain dengan spektrofotometri ultraviolet pada panjang
gelombang maksimum 290 nm (A 1%, 1 cm dalam larutan asam = 347a), dengan
kromatografi cair kinerja tinggi, dengan densitometri dan dengan kromatografi
gas). Triprolidin juga dapat ditetapkan kadarnya secara titrasi bebas air karena
mempunyai atom N yang bersifat basa.
• Mekanisme reseptor :
Antihistamin merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin.
Antihistamin dan histamin berlomba menempati reseptor yang sama.
Blokade reseptor oleh antagonis H1 menghambat terikatnya
histamin pada reseptor sehingga menghambat dampak akibat
histamin misalnya kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas
pembuluh darah dan vasodilatasi pembuluh darah. Akhir-akhir ini
dibuktikan bahwa antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis
tetapi juga sebagai inverse agonist yang mempunyai kapasitas
menghambat aktivitas reseptor H1 sedangkan antagonis H1 tidak
berpengaruh terhadap aktivitas reseptor H1 . Reseptor pada
permukaan sel (termasuk reseptor H1 ) dapat berikatan dengan
protein G yang terdapat pada membran sel di daerah yang
berbatasan dengan sitoplasma (cytosolic domain of cell membrane).
Perubahan/peningkatan aktivitas reseptor H1 yang dipengaruhi
molekul dari luar sel mengakibatkan perubahan/peningkatan
aktivitas protein G. Perubahan/ peningkatan aktivasi protein G
menimbulkan transduksi signal (signal transduction) ke beberapa
target (efektor), sehingga mengakibatkan aktivasi NF-κB yang
merupakan faktor transkripsi yang berperan pada terjadinya reaksi
radang 3
PIROBUTAMIN

Pemerian:
Berupa serbuk kristal putih yang
larut dalam air panas sampai 10
%. Garam fosfatnya lebih mudah
diabsorbsi dari pada garam HCl
nya.
HKSA
Mengikat untuk reseptor-jarak 5
lakukan 6 Å antara gugus amino
tersier dan pusat salah satu
radikal aromatik.
 ANTAGONIS H2

• Struktur serupa dengan histamin; mengandung

cincin imidazol atau bioisosteriknya, tetapi
berbeda pada panjang gugus rantai samping.
• Pada interaksi obat dengan reseptor H2, cincin
imidazol atau bioisosteriknya terikat pada sisi
reseptor khas melalui ikatan dipol, sedang rantai
samping yang panjang dan tidak bermuatan
terikat melalui ikatan hidrofob dan kekuatan van
der Waals pada reseptor tidak khas.
 HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS
1) Modifikasi pada cincin
2) Modifikasi pada rantai samping
3) Modifikasi pada gugus N
5
1
4
2
3
THANK
YOU