ANTIHISTAMIN

- SANAS SAFITRI SALSABILA ( 11 0 11 5 3 4 4 )

- S U H A RT I N I ( 11 0 11 5 3 4 7 )
- N ATA S YA A Z A S H E L L A A N D R I AWA N ( 11 0 11 5 3 4 9 )
- SITI MUNAJALIAH ( 11 0 11 5 3 5 0 )
- YOSUA FERNALDI ANGGADA ( 11 0 11 5 3 5 3 )
- MAHANDRINI PUTRI CHAJAR ( 11 0 11 5 3 5 7 )
- MIRAJ PURNAMASARI ( 11 0 11 5 3 5 9 )
- ANGELIA NG ( 11 0 11 5 3 6 4 )
- N A B I L A I S YA U M I ( 11 0 11 5 3 6 6 )
- N A D YA S A F I R A D J AT M I K O ( 11 0 11 5 3 7 2 )
- FAT I M AT U Z Z A H R O ( 11 0 11 5 3 7 6 )
- I N D A H I N TA N P E R M ATA S A R I ( 11 0 11 5 3 9 5 )
- NUR INDAH HAPSARI ( 11 0 11 5 4 6 1 )
 Vasodilatasi
kapiler

Menghambat Merangsang
kontraksi sekresi asam
uterus lambung

Histamin
Meningkatkan
Mempercepat
sekresi
kerja jantung
kelenjar

Meningkatkan
kontraksi otot
polos bronkus
dan usus
Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau
menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme
penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2, dan H3.
Antagonis-H1 untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi
Antagonis-H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung
pada pengobatan penderita tukak lambung
Antagonis-H3 masih dalam penelitian untuk pengobatan
 HSA ANTAGONIS – H1
GAMBAR
Ar : aril (fenil, fenil
tersubstitusi, hetero aril (2-
piridil)
Ar’ : aril metil
X : gugus isosterik, seperti
O, N dan CH
HSA KETERANGAN
1. Gugus Cl atau Br pada
posisi para gugus Ar
atau Ar’ = meningkat
2. Disubstitusi pada posisi
para = menurun
3. Substitusi pada orto
atau meta = menurun
4. N-dimetil mempunyai
aktivitas yang tinggi dan
perlamaan atom C akan
menurunkan aktivitas.
TURUNAN ETER AMINOALKIL

Turunan eter amino alkil yang pertama kali digunakan

sebagai antagonis H1 adalah difenhidramin . Studi
hubungan kuantitatif turunan diphenhydramine oleh kutter
dan hansch menunjukan sifat lipofil dan sterik (lebih
dominan) mempengaruhi aktivitas antihistamin dan
pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lipofil.
Efek samping turunan eter aminoalkil tersier adalah
mengantuk dan efek samping pada saluran cerna relatif
rendah .
GAMBAR HSA KETERANGAN
Difenhidramin HCl 1. Pemasukan gugus Cl, Br • Antihistamin kuat
(Benadryl) dan OCH3 pada posisi dengan efek sedative
para cincin aromatik dan antikolinergik
dapat meningkatkan • Difenhidramin (R = H)
aktivitas • Klorodifenhidramin (R =
2. Pemasukan gugus CH3 Cl)
pada posisi para cincin • Bromodifenhidramin (R
aromatik dapat = Br)
meningkatkan aktivitas • Metildifenhidramin (R =
3. Pemasukan CH3 pada CH3)
posisi orto  • Medrilamin (R = OCH3)
menghilangkan efek
antagonis H1 dan
meningkatkan aktivitas
antikolinergik
Dimenhidrinat - Digunakan untuk
Antimabuk, diberikan 0,5
jam sebelum bepergian
dan antimual pada ibu
hamil.
GAMBAR HSA KETERANGAN

Karbinoksamin maleat - Bentuk aktif Isomer Levo

dengan konfigurasi S karena
dapat berinteraksi secara
serasi dengan reseptor H1.
Menimbulkan efek sedasi
yang lebih ringan dibanding
diphenhydramine. Dalam
perdagangan dijual dalam
bentuk rasemat

Klemastin fumarat - Bentuk aktif isomer Dekstro

dengan pusat kiral yang
membentuk konfigurasi R.
Antagonis-H1 kuat dengan
masa kerja lama. Dapat
digunakan untuk
memperbaiki gejala pada
alergi rinitis, dermatosis,
seperti pruritik, urtikaria,
ekzem, dermatitis, erupsi,
dan sebagai antikolinergik.
TURUNAN ETILENDIAMIN

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi,

meskipun efek penekan sistem saraf pusat dan iritasi lambung
cukup besar.
GAMBAR HSA KETERANGAN
Fenbenzamin 1. Penggantian isosterik Tripenelamin HCl (Azaron,
gugus fenil dengan Tripel) mempunyai efek
gugus 2-piridil, seperti antihistamin sebanding
tripelenamin  dengan difenhidramin
meningkatkan aktivitas dengan efek samping yang
dan menurunkan lebih rendah. Mempunyai
toksisitas. efek anastesi setempat dan
2. Pemasukan gugus efektif untuk pengobatan
OCH3 pada posisi para gejala alergi kulit.
Tripelenamin (R=H) gugus benzil
tripelenamin, seperti
pada pirilamin 
meningkatkan aktivitas
dan memperlambat
masa kerja obat

Pirilamin (R=OCH3)
 TURUNAN ALKILAMIN

 Antihistamin dengan indeks terapetik cukup besar dengan

efek samping dan toksisitas relatif rendah.
 Contoh: feniramin maleat, bromfeniramin maleat,
klorfniramin maleat, deksklorfeniramin maleat dan
triprolidine HCl
GAMBAR HSA KETERANGAN

Feniramin (X = H) Pemasukan gugus Cl Klorfeniramin mempunyai

Klorfeniramin (X = Cl)
Bromfeniramin (X = Br)
Desklorfeniramin ( X = Cl, isomer d)
pada posisi para cincin aktivitas 20 x lebih besar
aromatik feniramin dibanding feniramin dan
maleat  batas keamanan 50 x lebih
meningkatkan besar dibanding
aktivitas antihistamin tripelenamin

Bromfeniramin
mempunyai aktivitas
sebanding dengan
klorfeniramin maleat.

Isomer dekstro
klorfeniramin maleat,
mempunyai aktivitas yang
lebih besar dibanding
campuran rasemat
 TURUNAN PIPERAZIN

Mempunyai efek antihistamin sedang. Terutama digunakan untuk mencegah

dan mengobati mual, muntah, pusing serta mengurangi gejala alergi seperti
urtikaria.
Contoh: siklizin, buklizin, setirizin, sinarizin, homoklorsiklizin, hidroksizin HCl
dan oksatomid.
GAMBAR HSA KETERANGAN
Homoklorsiklizin - Digunakan untuk gejala
pada alergi dermal,
seperti pruritic, ekzem
dermatitis dan erupsi,
serta alergi rhinitis.

Hidroksizin HCl - Untuk memperbaiki

gejala kecemasan pada
psikoneurosis dan
sebagai sedativ pada
anestesi, juga efek
antihistamin,
bronkodilator, analgesik
dan antiemetik.
GAMBAR HSA KETERANGAN
Oksatomid - Antialergi baru yang
efektif terhadap
berbagai jenis reaksi
alergi
TURUNAN FENOTIAZIN

Gambar struktur fenotiazin

Turunan fenotiazin mempunyai aktivitas tranquilizer dan

antiemetik, serta dapat mengadakan potensiasi dengan
obat analgesik dan sedatif (selain efek antihistamin).
Secara umum pemasukan gugus halogen atau CF3 pada
posisi 2 dan perlamaan atom C rantai samping, misal etil
menjadi propil akan meningkatkan aktivitas tranquilizer dan
menurunkan efek antihistamin.
 Nama Obat HSA Keterangan
Prometazin HCl - Antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan
dan masa kerja panjang, digunakan
sebagai antiemetik dan tranquilizer.
Menimbulkan efek sedasi cukup besar dan
digunakan pula untuk pemakaian
setempat karena mempunyai efek anestesi
setempat.

Metdilazin HCl - Absorbsi dalam saluran cerna cepat, kadar

darah tertinggi dicapai 30 menit setelah
pemberian oral
(Digunakan terutama sebagai antipruritik).

Mekuitazin - Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja

panjang, digunakan untuk memperbaiki
gejala alergi, terutama alergi rinitis,
pruritik, urtikaria, dan ekzem
 Nama Obat HSA Keterangan
Oksomemazin - Antagonis h1 yang kuat dengan masa kerja
panjang, digunakan untuk memperbaiki
gejala alergi, terutama alergi rinitis, dan
kutaneus dan untuk antibatuk.

Isotipendil HCl - Antagonis H1 turunan azafenotiazin,

digunakan sebagai antipruritik, urtikaria, dan
dermatitis. Menimbulkan efek sedasi cukup
besar, masa kerja obat ± 6 jam. Kadang-
kadang digunakan sebagai antihistamin
setempat.
TURUNAN LAIN -LAIN
Gambar HSA Keterangan
Siproheptadin HCL - Struktur berhubungan dengan Fenotiazin.
Perbedaannya : Cincin S pada trisiklik diganti
dengan -CH=CH- dan atom N diganti dengan
atom C Sp2. Siprohetadin mempunyai efek
antiserotonin, antimigrain, perangsang nafsu
makan, dan transquilizer. Efek terhadap SSP
kecil. Aktivitas antihistamin~Klorfeniramin
Maleat.
Kegunaan alergi kulit (pruritik, urtikaria, ekzem
dan dermatitis, alergi rinitis), terkadang untuk
perangsang nafsu makan (mekanisme kerja
belum diketahui).
Gambar HSA Keterangan
Azatadin maleat Aza isomer dari Siproheptadin. Ikatan rangkap
C10-C11 direduksi → Azatadin. Antagonis-H1
yang kuat, masa kerja panjang, dan efek sedasi
rendah.

Aktivitas antihistamin tiga kali lebih besar

dibandingkan Klorfeniramin maleat.
Kegunaan : alergi kulit,rinitis,dan alergi
sistemik.
 ANTAGONIS-H1 GENERASI
KEDUA
Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi, maka dikembangkan
antihistamin generasi kedua, yaitu senyawa yang mempunyai kelarutan pada
lipid yang rendah pada pH fisiologi, dan bekerja pada reseptor H1 perifer.
Antihistamin-H1 yang ideal, memenuhi persyaratan sebagai berikut:
1. Senyawa mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor H1
2. Tidak menimbulkan efek sedasi
3. Afinitasnya rendah terhadap reseptor kolinergik dan adrenergik
GAMBAR HSA KETERANGAN

Terfenadin - Antagonis-H1 selektif, relatif

tidak menimbulkan efek
sedasi dan antikolinergik,
tidak berinteraksi dengan α
dan β reseptor adrenergik
karena tidak mampu
menembus sawar darah
otak. Metabolit utama :
Feksofenadin
Akrivastin - Senyawa analog triprolidin
yang mempunyai lipofilitas
rendah karena mengandung
gugus asam akrilat.
Penurunan lipofilitas
menyebabkan senyawa sulit
menembus sawar darah
otak, sehingga tidak
menimbulkan efek samping
sedasi.
GAMBAR HSA KETERANGAN
Astemizol - Senyawa turunan benzimidazole
adalah antagonis-H1 selektif yang
kuat dan relative tidak menimbulkan
efek sedasi Karena tidak mampu
menembus sawar darah otak.
Astemizol efektif untuk menekan
gejala alergi rhinitis, alergi
konjungtivitis dan urtikaria kronik.

Loratadin - Loratadin merupakan antihistamin

turunan trisiklik turunan azatadine.
Adanya gugus karbamat yang bersifat
hidrofil menyebabkan senyawa sulit
menembus sawar darah otak,
sehingga efek sedasi dan sawar darah
otaknya rendah. Loratadin adalah pra
obat dalam tubuh akan
termetabolisme (O-demetilasi dan
dekarboksilasi) menjadi metabolit
aktif desloratidin.
GAMBAR HSA KETERANGAN

Setirizin - Merupakan turunan benzihidril

piperazin yang mengandung gugus
etoksi karboksilat, mempunyai
masa kerja lama dengan aktivitas
antagonis perifer yang selektif. Efek
sedasi dan antikolinergiknya
rendah.
 ANTAGONIS-H2

Antagonis H2 adalah senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi

histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam
lambung.
Mekanisme interaksi obat dengan reseptor H2, cincin imidazol /
bioisosteriknya terikat pada sisi reseptor spesifik melalui ikatan dipol, sedang
rantai samping terikat melalui ikatan hidrofob dan van der wals pada sisi
reseptor tidak spesifik.
GAMBAR HSA

Modifikasi pada cincin • Cincin imidazol dapat membentuk dua

tautomer , τN-H dan ᴫN-H. bentuk
tautomer τN-H lebih stabil dan diperlukan
untuk aktivitas antagonis H2.
• Cincin imidazole pada umumnya
mengandung rantai samping gugus yang
bersifat penarik electron. Pemasukan gugus
metil pada atom C2 cincin imidazole secara
selektif dapat merangsang reseptor H1.
• Pemasukan gugus metil pada C4 cincin
imidazole bersifat selektif H2 agonis dengan
efek H1 agonis.
• Modifikasi lain pada cincin imidazole tidak
memberikan efek H2 agonis yang lebih
kuat.
GAMBAR HSA
Modifikasi pada rantai • Untuk optimal cincin harus terpisah dari
samping
gugus N oleh 4 atom C atau ekivalennya.
• Pemendekan rantai akan menurunkan
aktivitas antagonis H2. Penambahan lama
gugus metilen pada rantai samping turunan
guanidin akan meningkatkan kekuatan H2-
antagonis tetapi senyawa masih
mempunyai efek parsial-agonis yang tidak
diinginkan.
• Penggantian 1 gugus metilen (-CH2-) pada
rantai samping dengan isosterik tioeter (-S-)
meningkatkan aktivitas antagonis.
GAMBAR HSA
Modifikasi pada Gugus N • Penggantian gugus amino rantai samping
dengan gugus guanidin yang bersifat basa
kuat (Nα-guanilhistamin) ternyata
menghasilkan efek H2-antagonis lemah, dan
masih bersifat parsial agonis.
• Penggantian gugus guanidin yang
bermuatan positif dengan metiltiourea yang
Nα-guanilhistamin tidak bermuatan atau tidak terionisasi pada
PH tubuh dan bersifat polar, serta masih
mampu membentuk ikatan hidrogen seperti
burimamid, akan menghilangkan efek
agonis dan memberikan efek antagonis 100
kali lebih kuat dibanding Nα-
Burimamid guanilhistamin, tetapi pada pemberian oral
bioavailabilitas nya rendah.
Gambar Hubungan Struktur dan Aktivitas
• Penelitian lebih lanjut
menunjukkan bahwa burimamid
dan metiamid menimbulkan efek
samping kelainan darah yang
disebabkan oleh gugus tiourea
 Contoh :
1. Simetidin
• Modifikasi lebih lanjut
dengan mengganti gugus
tiourea dengan gugus N-
sianoguanidin seperti pada
Simetidin akan menurunkan
efek samping.
• Gugus siano yang bersifat
elektronegatif kuat
mengurangi sifat kebasaan
atau ionisasi gugus guanidin
sehingga absorpsi pada
saluran cerna menjadi lebih
besar.
 Gambar Hubungan Struktur dan Aktivitas

2. Ranitidin Perbedaan struktur dengan

simetidin adalah penggantian
inti imidazole dengan cincin
furan, pemasukan gugus
dimetilaminoetil pada cincin dan
penggantian gugus
sianoguanidin dengan gugus
nitrometenil.
• perubahan struktur tersebut
dapat menghilangkan efek
samping simetidin, seperti
ginekomastia dan konfusi
mental, dan mengurangi
kebasaan senyawa.
 Hubungan Struktur dan Aktivitas
3. Famotidin Perbedaan struktur dengan simetidin
adalah penggantian inti imidazole
dengan cincin tiazol, pemasukan gugus
guanidin pada cincin dan penggantian
gugus sianoguanidin dengan gugus
sulfonamidoguanidin. Perubahan
struktur tersebut dapat memperkuat
ikatan obat dengan reseptor sehingga
famotidin mempunyai aktivitas lebih
poten dibanding simetidin dan ranitidin,
dapat menurunkan efek antiadronergik,
sehingga mengurangi sifat kebasaan
senyawa.
4. Roksatidin
Mekanisme kerja dan kegunaan sama
dengan simetidin
 Hubungan Struktur dan Aktivitas

5. Nizatidin Sifat dan kegunaan mirip dengan

ranitidin
 1

Design

Quinazolinones are associated with a wide range of biological and

pharmacological activities such as analgesic (Mallareddy and Sattur,
1984), anti-inflammatory (Mallareddy et al., 1987), antifungal
(Kumar et al., 1997; Bartroli et al., 1998), antiviral (Mukherji et al.,
1980) and antihistaminic activities (Raghuramrao et al., 1986;
Devsingh et al., 2001; Raju et al., 1999). In this continuation we
demonstrated that the quinazolinone derivatives are potent
antihistamines with least sedation (Alagarsamy et al., 2002;
Alagarsamy, 2004).
 2

Synthesis of 1-substituted-4-(3-chlorophenyl)[1,2,4]triazolo
[4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones.
S1 : 4(3H)-Synthesis
of 3-(3- S5 : Synthesis of 4-(3-
chlorophenyl)-2- chlorophenyl)-1-methyl-
thioxo-quinazolin - [1,2,4]triazolo[4,3-
4(3H)-one a]quinazolin-5(4H)-one

S2 : Synthesis of 3- S6 : Synthesis of 4-(3-

(3-chlorophenyl)-2- chlorophenyl)-1-ethyl-
methylthio quinazolin [1,2,4]triazolo[4,3-
- 4(3H)-one a]quinazolin-5(4H)-one

S3 : Synthesis of 3- S7 : Synthesis of 4-(3-

(3-chlorophenyl)-2- chlorophenyl)-1-propyl-
hydrazino quinazolin [1,2,4]triazolo[4,3-
- 4(3H)-one a]quinazolin-5(4H)-one

S4 : Synthesis of 4- S8 : Synthesis of 1-
(3-chlorophenyl)- (chloromethyl)-4-(3-
[1,2,4]triazolo[4,3- chlorophenyl)-
a]quinazolin-5(4H)- [1,2,4]triazolo[4,3-
one a]quinazolin-5(4H)-one
1-substituted-4-(3-chlorophenyl)[1,2,4]triazolo [4,3-a]quinazolin-5(4H)-ones
 3

The synthesized compounds were characterized by IR,

1H-NMR, mass spectral data and purity of the compounds
was determined by elemental analysis.
 4

Antihistaminic activity of the title compounds was

evaluated by histamine induced bronchoconstriction
method in guinea pigs.

Sedative-hypnotic activity was determined by

measuring the reduction in locomotor activity using
actophotometer (Dews, 1953; Kuhn and Van Maanen,
1961).
 5

Conclusion

These derivatives have exhibited promising antihistaminic activity

against histamine-induced bronchospasm on conscious guinea pigs
model. Among the series, 4(3-chlorophenyl)-1-methyl
[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-one (S5) was the most
potent with the percentage protection of 69.65% and its potency is
comparable to the reference drug chlorpheniramine maleate (70.09%
protection). The sedative property of compound S5 was found to be
negligible (5.36%) when compared to chlorpheniramine maleate
(34.92%).
 Pertanyaan& Jawaban
• Kenapa antagonis H1 generasi kedua memilki kelarutan yang rendah dibandingkan
dengan generasi pertama?
Jawab : Karena pada generasi kedua terdapat penambahan gugus hidrofil yang
menyebabkan kelarutannya akan menurun dalam lemak, sehingga tidak dapat
menembus pada sawar darah otak dan tidak ada efek sedasi.
•H1, H2, H3 itu apa? Sehingga bisa menimbulkan efek yg berbeda?
Jawab : Histamin ada 1 macam tetapi memiliki berbagai stereokimia dan memiliki 3
bentuk isomer yang berbeda yang sesuai dengan reseptor. Histamin memiliki 3
bentuk isomer konformasi yaitu bentuk konformasi memanjang (A dan B) dan bentuk
konformasi tertutup (C). Reseptor histamin ada 4 yaitu H1, H2, H3 dan H4
H1 : terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi.
H2 : digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita
tukak lambung.
H3 : menurunkan pelepasan asetilkolin, serotonin, dan norepinefrin di SSP dan
autoreseptor presinaptik.
H4 : memediasi kemotaksi sel mast.
•Apa yang dilakukan sehingga bisa terbentuk generasi kedua?
Jawab : Generasi kedua terbentuk untuk memenuhi kekurangan
dari generasi pertama. Dimana pada generasi pertama pada
umumnya menimbullan efek samping sedasi dan mempunyai
efek seperti senyawa kolinergim dan adrenergik yang tidak
diinginkan. Antihistamin H1 yg ideal itu sendiri adalah bila
memenuhi persyaratan :
1. Senyawa mempunya afinitas yang tinggi terhadap reseptor H1
2. Tidak menimbulkan efek sedasi
3. Afinitasnya rendah terhadap reseptor kolinergik dan
adrenergik.
Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi tersebut
maka generasi kedua ini dibuat senyawa harus mempunyai
kelarutan dalam lemak yang rendah pada pH fisiologis dengan
cara menghilangkan gugus gugus lipofilik dan bekerja terutama
pada reseptor H1 perifer dibanding pada reseptor pusat.
Kenapa turunan alkilamin efek samping nya rendah?
Kalau pada turunan Eter aminoalkil dimana adanya
senyawa eter yaitu O, menyebabkan kemampuan
penembusan sawar otak menjadi meningkat, sehingga
efek ke CNS dan di perifer menjadi besar, Sedangkan
ketika yang masuk adalah gugus NH, seperti ada turunan
Etilendiamin maka NH ini akan bermuatan di dalam
tubuh karena sifat amfoternya, sehingga terbentuk ikatan
ionik yang susah untuk terurai karena memerlukan energi
yang lebih besar. Sedangkan pada turunan alkilamin,
dimana terdapat CH yang efek terhadap CNS nya rendah
karena tidak mudah untuk menembus sawar otak, dan
tidak ada ikatan yang kuat.
Manakan Antihistamine generasi 2 yang banyak dipakai?

Loratadine dan cetirizine, karena kedua obat ini memiliki

selektifitas dan masa kerja yang panjang