Pharmacokinetics of Drug

Absorption (Fenomena Flip-

Flop)
Pharmakokinetik Ekstravaskular
 Pada kompartemen 1 terbuka, tetapan
kecepatan absorbsi (ka) didapat setelah
dilakukan residual.
 Ini terjadi karena kecepatan absorpsi jauh
lebih cepat dibanding kecepatan
eliminasinya  kecepatan disposisi
merupakan penentu fase kinetik obat di
dalam tubuh
Faktor disposisi sebagai “rate limiting step”

2
 Mengapa pada pemberian
ekstravaskuler, bila kec absorpsi > Kec
eliminasinya, yang menjadi penentu
munculnya efek adalah disposisi obat??
Normal kinetics VS Flip-flop kinetics
 Pada pemberian oral yang melibatkan fase absorpsi dan
eliminasi, kedua proses ini dapat menjadi rate limiting step
(faktor penentu kinetika reaksinya.
 Secara umum, Ka akan lebih tinggi dibanding k setelah
pemberian oral. Hal ini karena kecepatan absorpsi lebih besar
daripada kecepatan eliminasinya.
 Disposisi menjadi rate limiting step untuk proses kinetika reaksi
obat dalam tubuh
 Ada suatu anomali, misal ka < k)  slope fase terminal
menerangkan ka, dan slope garis residual menggambarkan k
nya

4
Normal kinetics vs. Flip-flop
kinetics
 Ketika ka jauh lebih kecil dari k (k> ka), maka eliminasi
obat dari tubuh diatur oleh kecepatan absorpsinya
dibanding tingkat eliminasi
 t absorpsi menjadi lebih lama daripada t eliminasi
1/2 1/2
Fenomena ini disebut "kinetika flip-flop“
 Ketika di fase post-absorpsi  karena absorpsi begitu
lambat, maka jumlah obat yang masih tersisa ditempat
absorpsinya masih banyak.

5
 SUMMARY

Ka > K: Normal Kinetics (the slope

of the terminal phase represent K)
K > Ka: Flip-Flop Kinetics (the slope
of the terminal phase represent Ka)
 Pada saat itu sebagian obat masih ditempat
absorpsi, sementara sebagian lain sudah
tereliminasi
 Absorpsi menjadi rate limiting step
 Penomena ini umumnya diberikan oleh obat obatan
dengan t½ eliminasi yang singkat
 Contoh obat yang mengikuti kinetika ini adalah :
Penisilin-G, Isoproterenol, Asam salisilat (15-20
menit) atau produk lepas lambat
 Distinguishing between Normal and
Flip-Flop kinetics

IV bolus data is needed to differentiate between Normal and Flip-Flop kinetics

8
Figure 1. Rectilinear plot of plasma concentration (Cp) versus time for various
magnitudes of absorption (Ka) and elimination
(K ) rate constants. MTC, minimum toxic concentration; MEC, minimum eective
concentration.
 Normal Kinetics example
Difference observed in the
absorption phase Normal kinetics
Theophylline conc-time profile
resulting from the administration
of two 130 mg tablets:
Dissolved in 500 mL water and taken
on an empty stomach

Taken on an empty stomach

Taken after meal

10
 Flip-Flop kinetics example
Difference observed in the terminal
phase Flip-flop kinetics
Penicillin G was
administere IM as an:
Aqueous solution (I.M)
Procaine penicillin in oil (P-
I.M)
Procaine penicillin in oil with
aluminum monostearate (AP-
I.M)
11
Perhitungan Flip-flop
 Untukmenghindari, biasanya harga k
(sebenarnya) diturunkan dari data
pemberian secara iv bolus
Contoh Soal
 Dua produk obat diujikan. Produk berupa tablet biasa
dan tablet lepas lambat diberikan dalam dosis tunggal
100 mg, ketersediaan hayati obat adalah 100% dengan
VD 10 L. Parameter yang lain adalah sebagai berikut:

Produk Ka (jam-1) K (jam-1)

A 5 0,1
B 0,1 5

 Hitunglah : Tmaks dan Cp maks

 Fenomena apa yang terjadi pada produk B

13
Jawab
A B
 T maks A = 0,79 jam  T maks = 0,79 jam
 Cp maks = 9,2 mg/L  Cp maks = 0,18 mg/L

Fenomena apa yang terjadi pada produk B

 Ka< k
 FLIP FLOP
 Absorpsi menjadi rate limiting Step

14
Effect of Ka on tmax, Cmax, and
AUC
 Increasing
Changing Ka ( K the absorption rate constant
unchanged)
(Ka) results in:
 Shorter tmax
 Higher Cmax
 Unchanged AUC

15
Effect of K on tmax, Cmax, and
AUC
 Increasing
Changing K ( Ka the elimination rate constant
unchanged)
(K) results in:
 Shorter tmax
 Lower Cmax
 Lower AUC

16
 Effect F on tmax, Cmax, and AUC
300
F=1
 Increasing the bioavailability
250 results in:
 Unchanged tmax
200
Concentration

 Higher Cmax
150
F = 0.5  Higher AUC

100

50 F = 0.25

0
0 20 40 60 80 100
time
17