BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Interaksiobatmerupakansuatufaktor yang
dapatmempengaruhirespontubuhterhadappengobatan.
Obatdapatberinteraksidenganmakananatauminuman, zatkimiaataudenganobat lain.
Dikatakanterjadiinteraksiapabilamakanan, minuman, zatkimia, danobat lain
tersebutmengubahefekdarisuatuobat yang diberikanbersamaanatauhampirbersamaan.

Beberapaobatseringdiberikansecarabersamaanpadapenulisanresep,
makamungkinterdapatobat yang
kerjanyaberlawanan.Obatpertamadapatmemperkuatataumemperlemah,
memperpanjangataumemperpendekkerjaobatkedua.Interaksiobatharuslebihdiperhatikan,
karenainteraksiobatpadaterapiobatdapatmenyebabkankasus yang parahdantingkatkerusakan-
kerusakanpadapasien,
dengandemikianjumlahdantingkatkeparahankasusterjadinyainteraksiobatdapatdikurangi
(Mutschler, 1991).

InteraksiobatdidefinisikanolehCommittee for Proprietary Medicine Product (CPMP)

sebagaisuatukeadaanbilamanasuatuobatdipengaruhiolehpenambahanobatlaindanmenimbulkanpe
ngaruhklinis. Biasanya, pengaruhiniterlihatsebagaisuatuefeksamping, tetapiterkadang pula
terjadiperubahan yang menguntungkan.Obat yang memengaruhidisebutsebagaiprecipitant drug,
sedangkanobat yang dipengaruhidisebutsebagaiobject drug.

Interaksiobatmerupakankejadian di manasuatuzatmempengaruhiaktivitasobat.Efek-
efeknyabisameningkatkanataumengurangiaktivitas, ataumenghasilkanefekbaru yang
tidakdimilikisebelumnya.Interaksibisaterjadiantaraobatdenganobat, obat denganmakanan,
obatdengan herbal, obatdenganmikronutrien, danobatinjeksidengankandungan infuse.

Sebuahinteraksiobatterjadiketikafarmakokinetikaataufarmakodinamikaobatdalamtubuhdi
ubaholehkehadiransatuataulebihzat yang berinteraksi.Obat yang
diberikandapatbersaingsatudengan yang lainnya, atauapa yang

1
terjadiketikaobathadirbersamasatudengan yang
lainnyasehinggainteraksiobatmenjadipentinguntukdipertimbangkan.

Interaksi yang terjadi di dalamtubuhdapatdibedakanmenjadidua,

yaituinteraksifarmakodinamikdaninteraksifarmakokinetik.
 Interaksifarmakodinamikadalahinteraksiantarobat (yang diberikanberasamaan) yang
bekerjapadareseptor yang samasehinggamenimbulkanefeksinergisatauantagonis.
 Interaksifarmakokinetikadalahinteraksiantarduaataulebihobat yang
diberikanbersamaandansalingmempengaruhidalam proses ADME (absorpsi, distribusi,
metabolisme, daneliminasi)
sehinggadapatmeningkatkanataumenurunkansalahsatukadarobatdalamdarah.
Selanjutnyaakandibahaslebihlanjuttentanginteraksifarmakokinetik.

1.2 RUMUSAN MASALAH

1. Bagaimana interaksi obat pada first pass effect ?
2. Bagaimana pengaruh induksi enzim metabolisme pada interaksi obat ?
3. Bagaimana pengaruh inhibisi enzim metabolisme pada interaksi obat ?
4. Bagaimana faktor gen dalam proses metabolisme interaksi obat ?
5. Bagiaimana isoenzim cyt P450 dan memprediksi interaksi obat ?

1.2 TUJUAN
 Untuk mengetahui interaksi obat pada proses metabolisme
 Untuk mengetahui interaksi obat pada proses first pass effect
 Untuk mengetahui pengaruh induksi enzim metabolisme pada interaksi obat
 Untuk mengetahui pengaruh inhibisi enzim metabolisme pada interaksi obat

2
 BAB II
ISI
1.1 PENGERTIAN INTERAKSI OBAT
Interaksiobatadalahperubahanefeksuatuobatakibatpemakaianobat lain (interaksiobat-obat)
atauolehmakanan, obattradisionaldansenyawakimia lain. Interaksiobat yang
signifikandapatterjadijikaduaataulebihobatdigunakanbersama-
sama.Interaksiobatsecaraklinispentingbilaberakibatpeningkatantoksisitasdan/ataupenguranganefe
ktivitasobat.Jadiperludiperhatikanterutamabilamenyangkutobatdenganbataskeamanan yang
sempit (indeksterapi yang rendah), misalnyaglikosidajantung, antikoagulandanobat-
obatsitostatik.Selainitujugaperludiperhatikanobat-obat yang biasadigunakanbersama-sama.

Interaksi obat mengakibatkan :

 Berkurang atau hilangnya khasiat terapi.
 Meningkatnya aktivitas obat, dan dapat terjadi reaksi toksik obat

Kejadianinteraksiobatdalamklinissukardiperkirakankarena :

 Dokumentasinyamasihsangatkurang.
 Seringkalilolosdaripengamatan,
karenakurangnyapengetahuanakanmekanismedankemungkinanterjadiinteraksiobat. Hal
inimengakibatkaninteraksiobatberupapeningkatantoksisitasdianggapsebagaireaksiidiosink
rasiterhadapsalahsatuobat,
sedangkaninteraksiberupapenurunaknefektivitasdianggapdiakibatkanbertambahparahnyap
enyakitpasien.
 Kejadianataukeparahaninteraksiobatdipengaruhiolehvariasi individual,
dimanapopulasitertentulebihpekamisalnyapasien geriatric atauberpenyakitparah,
danbisajugakarenaperbedaankapasitasmetabolismeantarindividu.

3
 Selainitufaktorpenyakittertentuterutamagagalginjalataupenyakithati yang parahdanfaktor-
faktor lain (dosisbesar, obatditelanbersama-sama, pemberiankronik).

1.2 . MEKANISME INTERAKSI OBAT

Mekanisme interaksi obat dapat melalui beberapa cara, yakni
a) interaksi secara farmasetik (inkompatibilitas)
Interaksi farmasetik atau disebut juga inkompatibilitas farmasetik bersifat langsung dan
dapat secara fisik atau kimiawi, misalnya terjadinya presipitasi, perubahan warna, tidak
terdeteksi (invisible), yang selanjutnya menyebabkan obat menjadi tidak aktif. Contoh: interaksi
karbcnisilin dengan gentamisin terjadi inaktivasi; fenitoin dengan larutan dextrosa 5% terjadi
presipitasi; amfoterisin B dengan larutan NaCl fisiologik, terjadi presipitasi.

b) interaksi secara farmakokinetik

Absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) dapat meningkatkan ataupun
menurunkan kadar plasma obat.6 Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu
obat tidak dapat diekstrapolasikan (tidak berlaku) untuk obat lainnya meskipun masih dalam satu
kelas terapi, disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia, yang menghasilkan sifat
farmakokinetik yang berbeda. Contohnya, interaksi farmakokinetik oleh simetidin tidak dimiliki
oleh H2-bloker lainnya; interaksi oleh terfenadin, aztemizole tidak dimiliki oleh antihistamin
non-sedatif lainnya.

c) interaksi secara farmakodinamik

Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor,
tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang aditif, sinergistik, atau
antagonistik, tanpa ada perubahan kadar plasma ataupun profil farmakokinetik lainnya. Interaksi
farmakodinamik umumnya dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan dengan obat
yang berinteraksi, karena klasifikasi obat adalah berdasarkan efek farmakodinamiknya. Selain

4
itu, umumnya kejadian interaksi farmakodinamik dapat diramalkan sehingga dapat dihindari
sebelumnya jika diketahui mekanisme kerja obat.
Contoh interaksi obat pada reseptor yang bersifat antagonistik misalnya: interaksi antara
Pbloker dengan agonis-p2 pada penderita asma; interaksi antara penghambat reseptor dopamin
(haloperidol, metoclo-pramid) dengan levodopa pada pasien parkinson. Beberapa contoh
interaksi obat secara fisiologik serta dampaknya antara lain sebagai berikut: interaksi antara
aminogliko-sida dengan furosemid akan meningkatkan risiko ototoksik dan nefrotoksik dari
aminoglikosida; Pbloker dengan verapamil menimbulkan gagal jantung, blok AV, dan bradikardi
berat; benzodiazepin dengan etanol meningkatkan depresi susunan saraf pusat (SSP); kombinasi
obat-obat trombolitik, antikoagulan dan anti platelet menyebabkan perdarahan. Penggunaan
diuretik kuat (misal furosemid) yang menyebabkan perubahan keseimbangan cairan dan
elektrolit seperti hipokalemia, dapat meningkatkan toksisitas digitalis jika diberikan bersama-
sama. Pemberian furosemid bersama relaksan otot (misal, d-tubokurarin) menyebabkan paralisis
berkepanjangan. Sebaliknya, penggunaan diuretik hemat kalium (spironolakton, amilorid)
bersama dengan penghambat ACE (kaptopril) menyebabkan hiperkalemia. Kombinasi anti
hipertensi dengan obat-obat anti inflamasi nonsteroid (NSAID) yang menyebabkan retensi garam
dan air, terutama pada penggunaan jangka lama, dapat menurunkan efek antihipertensi.

1.3 PENGERTIAN METABOLISME OBAT

Metabolismeataubiotransformasiadalah proses memetabolismeataumerubahsenyawaobat
yang biasanyabersifatlipofil (non polar) yang sukardieliminasimenjadimetabolitinaktif (polar)
sehinggamudahuntukdieliminasidaritubuhmelaluiurindanfeses. Proses
inidilakukanolehenzimpemetabolisme yang ada di hati.
Interaksiobatpadafaseinidapatmeningkatkanataumenurunkankadarobat di dalamdarah
Metabolismeataubiotransformasiadalahreaksiperubahanzatkimiadalamjaringanbiologi
yang dikatalisolehenzimmenjadimetabolitnya.Jumlahobatdalamtubuhdapatberkurangkarena
proses metabolismedanekskresi. Hatimerupakan organ
utamatempatmetabolismeobat.Ginjaltidakakanefektifmengeksresiobat yang
bersifatlipofilkarenamerekaakanmengalamireabsorpsi di tubulussetelahmelaluifiltrasiglomelurus.
Olehkarenaitu, obat yang lipofilharusdimetabolismeterlebihdahulumenjadisenyawa yang lebih
polar supayareabsorpsinyaberkurangsehinggamudahdiekskresi.

5
 Proses metabolismeterbagimenjadibeberapafase, fase I
merubahsenyawalipofilmenjadisenyawa yang mempunyaigugusfungsionalseperti OH, NH2, dan
COOH.Inibertujuan agar senyawalebihmudahmengalami proses perubahanselanjutnya.
Hasilmetabolismefase I mungkinmempengaruhiefekfarmakologinya.
Metabolismefase I kebanyakanmenggunakanenzimsitokrom P450 yang banyakterdapat di
selhepardan GI.Enziminijugaberperanpentingdalammemetabolismezat endogen seperti steroid,
lemakdandetoksifikasizateksogen.Namundemikian, adajugametabolismefase I yang
tidakmenggunakanenzimsitokrom P450, sepertipadaoksidasikatekolamin, histamine danetanol.
Reaksifase II ataureaksikonjugasiterjadijikazatbelumcukup polar
setelahmengalamimetabolismefase I, initerutamaterjadipadazat yang
sangatlipofil.Konjugasiialahreaksipenggabunganantaraobatdenganzat endogen
sepertiasamglukoronat, asamsulfat, asamasetatdanasam amino.Hasilreaksikonjugasiberupazat
yang sangat polar dantidakaktifsecarafarmakologi.Glukoronidasiadalahreaksikonjugasi yang
paling umumdan paling pentingdalamekskresidaninaktifasiobat.
Untukobat yang sudahmempunyaigugusseperti OH, NH2, SH dan COOH
mungkintidakperlumengalamireaksifase I untukdimetabolismefase
II.Dengandemikiantidaksemuazatmengalamireaksifase I terlebihdahulusebelumreaksifase
II.Bahkanzatdapatmengalamimetabolismefase II
terlebihdahulusebelummengalamimetabolismefase I. (Mycek,2001).

(1) Perubahan pada first pass effect

Meskipun bebrapa obat dikeuarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah dalam urin
,banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang larut , yang lebih mudah
diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian , banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan
terus memberikan efeknya untuk waktunya yang lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme,
biotransformasi, degradasi biokimia atau kadang – kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme
obat terjad didalam serum, gunjal, kulit, dan usus , tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim
yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel – sel hati, ada dua jenis reaksi utama
metabolisme obat . yang pertama , reaksi tahap I ( melibatkan oksidasi , reduksi , atau hidrolisis )
obat – obatan menjadi senyawa yang lebih polar, sedangkan reaksi tahap II melibatkan terikatnya
obat dengan zat lain ( misalnya asam glukoronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi ) untuk

6
membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan dengan enzim
sitokrom P450 .
(2) Penghambatan (inhibisi) metabolisme
Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat , sehingga obat
terakumulasi didalam tubuh . berbeda dengan nduksi enzim, yang mungkin memerlukan waktu
beberapa hari bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam
2 sampai 3 hari , sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat . jalur metabolisme yang
paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokroom P450 . Signifikansi klinik
dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh man atingkat kenaikan serum obat.
Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinik.
Obat penginhibisi enzim dapat meningkatkan kadar obat lain di dalam plasma dan
memperlama eliminasinya. Interaksi ini dapat meningkatkan kerja obat, tetapi juga dapat
menimbulkan toksisitas. Contohnya adalah obat antitukak lambung (simetidin) menurunkan
metabolisme teofilin (antiasma) dalam plasma. Dosis teofilin harus diturunkan untuk
menghindari toksisitas. Jika simetidin dihentikan, maka dosis teofilin perlu disesuaikan.
Hambatan ataupun induksi enzim pada proses metabolisme obat terutama berlaku
terhadap obat-obat atau zat-zat yang merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450
(CYP). Beberapa isoenzim CYP yang penting dalam metabolisme obat, antara lain:

 CYP2D6 yang dikenal juga sebagai debrisoquin hidroksilase dan merupakan isoenzim
CYP pertama yang diketahui, aktivitasnya dihambat oleh obat-obat seperti kuinidin, paroxetine,
terbinafine; CYP3A yang memetabolisme lebih dari 50% obat-obat yang banyak digunakan dan
terdapat selain di hati juga di usus halus dan ginjal, antara lain dihambat oleh ketokonazol,
itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, diltiazem, nefazodon;

 CYP1A2 merupakan ezim pemetabolis penting di hati untuk teofilin, kofein, klozapin
dan R-warfarin, dihambat oleh obat-obat seperti siprofloksasin,f luvoksamin.

TABEL 1 menunjukkan contoh isoenzim CYP serta beberapa contoh substrat, inhibitor dan
induktornya.
Daftar Isozim CYP, substrat, inhibitor dan induktor CYP13

7
Isozim CYP Substrat inhibitor induktor CYP13
CYP2D betabloker celecoxib Rifampisin
debrisokuin difenhidramin Karbamazepin
fenasetin flufenazin fenobarbi
haloperidol halofantrin
kodein klorpromazin
metoprolol kuinidin
metoklopramid metadon
prokainamid ranitidin
propranolol ritonavir
tramadol simetidin
diazepam Fluoksetin
flunitrazepam indometazin
CYP2C19 heksobarbital ketokonazol Prednison
imipramin omeprazol rifampisin
klomipramin probenesid
lansoprazol ritonavir
kontraseptik oral simetidin
CYP3A4/5 astemizol Ketokonazol Dexametazon
asetaminofen itrakonazol etanol
cisapride eritomisin rifampisin
terfenadin klarirromisin INK
triazolam grapefruit
midazolam juice
felodipin ritonavir
karbamazepin diltiazem
simva-Tlovastatin
CYP1A2 teofilin siprofloksasin rifampisin
kofein fluvoksamin karbamazepin
klozapin barbiturat asap
warfari rokok charcoal

8
 grill-meat

Interaksi inhibitor CYP dengan substratnya akan menyebabkan peningkatan kadar plasma
atau peningkatan bioavailabilitas sehingga memungkinkan aktivitas substrat meningkat sampai
terjadinya efek samping yang tidak dikehendaki.
Berikut ini adalah contoh-contoh interaksi yang melibatkan inhibitor CYP dengan
substratnya:
(1) Interaksi terfenadin, astemizol, cisapride (substrat CYP3A4/5) dengan ketokonazol,
itrakonazol, etitromisin, atau klaritromisin (inhibitor poten CYP3A4/5) akan
meningkatkan kadar substrat, yang menyebabkan toksisitas berupa perpanjangan
interval QT yang berakibat terjadinya aritmia ventrikel (torsades de pointes) yang fatal
(cardiac infarct).
(2) Interaksi triazolam, midazolam (substrat) dengan ketokonazol, eritromisin (inhibitor)
akan meningkatkan kadar substrat, meningkatkan bioavailabilitas (AUC) sebesar 12
kali, yang berakibat efek sedasi obat-obat sedative di atas meningkat dengan jelas.

Inhibisi enzim, terutama sistem P450, akan memperlambat metabolisme sehingga

meningkatkan efek obat lain yang dimetabolisme dengan enzim tersebut. Antara lain: cimetidine,
disulfiram, erythromycin, furanocoumarins (pada jus anggur), ketoconazole, propoxyphene,
quinidine, ritonavir, dan sulfonamide. Efek ini penting pada terapi pasien infeksi human
immunodeficiency virus (HIV) yang diberi 3-4 obat, karena beberapa protease inhibitor
merupakan inhibitor poten enzim P450. Contoh lainnya adalah interaksi antara antihistamine
non-sedasi terfenadine dan antifungi imidazole seperti ketoconazole dan obat lain yang meng-
inhibisi CYP3A subfamily enzim P450. Hal ini dapat menyebabkan perpanjangan Q-T interval
pada electrocardiogram dan menyebabkan ventricular tachycardia pada pasien tertentu. Jus
anggur menurunkan metabolisme terfenadine dan obat lainnya, termasuk ciclosporin dan
beberapa calcium channel antagonist.
Obat yang inhibisi enzim Obat yangmetabolismenya dipengaruhi

Allopurinol Mercaptopurine, azathioprine

Phenytoin Chloramphenicol

9
 Cimetidine Amiodarone, phenytoin, phethidine

Ciprofloxacin Theophylline
Corticosteroids Trycyclic antidepressants, cyclophosphamide

Disulfiram Warfarin
Erythromycin Ciclosporin, theophylline
Monoamine oxidase inhibitors Pethidine
Ritonavir Saquinavir

(3) Induktor atau zat yang menginduksi enzim

Pada peristiwa ini dapat menurunkan kadar dari salah satu obat di dalam plasma dan
mempercepat eliminasinya. Hal ini dikarenakan enzim pemetabolisme diinduksi sehingga
produksi enzim lebih banyak dan lebih aktif untuk memetabolisme obat. Obat penginduksi enzim
ini dapat menurunkan kerja dari obat lain. Contoh obat penginduksi enzim adalah barbiturat
(fenobarbital) yang meningkatkan metabolisme penghambat reseptor beta (propanolol).
Menginduksi enzimpemetabolis (CYP) akan meningkatkan sistensis enzim tersebut.
Interaksi induktor CYP dengan substratnya menyebabkan laju kecepatan metabolisme obat
(substrat) meningkat sehingga kadarnya menurun dan efikasi obat akan menurun; atau
sebaliknya, induksi CYP menyebabkan meningkatnya pembentukan metabolit yang bersifat
reaktif sehingga memungkinkan timbulnya risiko toksik. Berikut adalah contohcontoh interaksi
yang melibatkan induktor CYP dengan substratnya:
(a) Kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan adanya induktor enzim seperti
rifampisin, deksametason, menyebabkan kadar estradiol menurun sehingga efikasi kontraseptik
oral menurun .
(b) Asetaminofen (parasetamol) yang merupakan substrat CYP2E1, dengan adanya
induktor enzim seperti etanol, ENH, fenobarbital yang diberikan secara terus menerus (kronik),
menyebabkan peningkatan metabolisme asetaminofen menjadi metabolit reaktif sehingga
meningkatkan risiko terjadinya hepatotoksisitas.
(c) Teofilin (substrat CYP1A2) pada perokok (hidrokarbon polisiklik aromatik pada asap
sigaret adalah induktor CYP1A2), atau jika diberikan bersama karbamazepin (induktor), akan
meningkatkan metabolisme teofilin sehingga diperlukan dosis teofilin lebih tinggi. Tetapi jika

10
pemberian karbamazepin dihentikan sementara dosis teofilin tidak diubah, dapat terjadi
intoksikasi teofilin yang berat.
Ketika barbiturat secara luas digunkan sebagai hipnotik, perlu terus dilakukan
peningkatan dosis seiring waktu untuk mencapai efek hipnotik yang sama, alasannya bahwa
barbiturat meningkatkan aktivitas enzim mikrosom sehingga meningkatkan laju metabolisme dan
ekskresinya .

Obat dapat meng-induksi (Tabel 2) .

Tabel 2. Obat induksi enzim metabolisme
Obat yang induksi enzim Obat yang metabolismenya dipengaruhi
Phenobarbital Warfarin Kontrasepsi oral
Rifampicin Corticosteroid
Griseofulvin Ciclosporin
Phenytoin
Ethanol
Carbamazepine

(4) Faktor genetik dalam metabolisme

Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukan bahwa beberapa isoenzim sitokrom
P450 memiliki polimorfisme genetik , yang berarti bahwa bebrapa dari populasi memiliki varian
isoenzim yang berbeda aktivitas. Contoh yang paling terkenal adalah CYP2D6, yang sebagian
kecil populasi memiliki varian aktivitas rendah dan dikenal sebagai metabolisme lambat.
Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau metabolisme ekstensif. Kemampuan yang
berbeda dLm metabolisme obat – obatan tertentu dapat menjelaskan mengapa bebrapa pasien
berkembang mengalami toksisitas ketika diberikan obat sementara yang lain bebas dari gejala .

(5) Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi

Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, Rifampisin menginduksi isoenzim ini,
sedangkan ketokonazol menghambatnya, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampisin
mengurangi efek siklosporin sementara ketokonazol meningkatkannya .

11
 Daftar pustaka
 Mycek, Mary J, 2001, FarmakologiUlasanBergambarEdisi 2, WidyaMedika, Jakarta.
 Mutschler, E., 1991 , DinamikaObatFarmakologidanToksikologi, 88-93, Penerbit ITB,
Bandung
 AznanLelo, D. S. Hidayat, FakultasKedokteranBagianFarmakologidanTerapeutik,
Universitas Sumatera Utara
 Godman& Gilman’s, 2001, The Pharmacological Basis of Therapeitic, 10 thed.
 HoanTjay, KiranaRahardja, 2007, Obat – ObatPenting, Jakarta, Elex Media Komputindo
 JeanneEsvandiary, Maria FirminaSekarUtami, YosefWijoyo, FakultasFarmasi
UniversitasSanata Dharma Yogyakarta

12