BAB I

PENDAHULUAN

1.1. TUJUAN PRAKTIKUM

1. Mengetahui prinsip farmakokinetika dan ketersediaan hayati produk obat yang berbeda.
2. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika dan ketersediaan hayati produk
obat yang berbeda.
3. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika dan ketersediaan hayati
produk obat yang berbeda.

1.2. DASAR TEORI

1.2.1. Bioavaliabilitas
Bioavaliabilitas (ketersediaan hayati) menunjukan suatu pengukuran laju dan
jumlah bahan aktif atau bagian aktif yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan tersedia
pada site aksi. Pproduk obat yang tidak ditujukan diabsorpsi ke dalam aliran darah,
bioavailabilitas dapat ditetapkan dengan pengukuran yang ditunjukkan untuk
mencermikan laju dan jumlah bahan aktif atau bagian aktif tersedia pada site aksi
(Shargel, 2012).
Bioavailabilitas, dapat dibagi menjadi dua yaitu bioavailabilitas absolut dan
bioavailabilitas relatif. Availabilitas absolute obat adalah availabilitas sistemik suatu
obat setelah pemakaian ekstravaskuler misalnya oral, rectal, transderma, subkutan.
Dibandingkan terhadap dosis i.v. availabilitas absolute suatu obat biasanya diukur dengan
membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian ekstravaskuler dan
i.v. pengukuran dapat dilakukan sepanjang VD dan k tidak bergantung pada rute
pemberian.
1.2.2. Availabilitas Relatif Dan AbsoluT
AUC berguna sebagai ukuran dari jumlah obat total obat yang utuh tidak berubah
yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC tergantung pada jumlah total obat yang
tersedia, dibagi tetapan laju eliminasi,k dan volume distribusi, F adalah fraksi dosis
terabsorpsi. Setelah pemberian i.v, F sama dengan satu, karena seluruh dosis terdapat
dalam sirkulasi sistemik dengan segera. Setelah pemberian obat secara oral, F dapat
berbeda mulai dari harga F sama dengan nol sampai F sama dengan satu (absorpsi obat
sempurna).
A. Availabilitas Relatif

Availabilitas relatif (apparent) adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk

obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. Fraksi dosis yang tersedia
secara sistemik dari suatu produk oral sukar dipastikan. Availabilitas obat dalam suatu
formula dibandingkan terhadap availabilitas obat dalam formula standar, yang biasanya
berupa suatu larutan dari obat murni, dievaluasi dalam studi “crossover”.Availabilitas
relative dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama
dapat diperoleh dengan persamaan berikut:
B. Availabilitas Absolute
Availabilitas absolute obat adalah availabilitas sistemik suatu obat setelah
pemakaian ekstravaskuler misalnya oral, rectal, transderma, subkutan. Dibandingkan
terhadap dosis i.v. availabilitas absolute suatu obat biasanya diukur dengan
membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian ekstravaskuler dan
i.v. pengukuran dapat dilakukan sepanjang VD dan ktidak bergantung pada rute pemberian.
Availabilitas absolute setelah pemakaian oral dengan menggunakan data plasma dapat
ditentukan sebagai berikut:
Availabilitas absolute = F

Availabilitas absolutnya sama juga dengan F. Availabilitas absolut kadang-kadang

dinyatakan sebagai persen, yakni F=I, atau 100%. Untuk obat-obatan yang diberikan
secara vaskuker seperti injeksi i.v, bolus, F=I oleh karena seluruh obat terbsorpsi
sempurna. Untuk semua rute pemakaian ekstravaskuler seperti rute oral, bioavailabilitas
absolut F tidak melebihi 100% (F=I). F biasanya ditentukan dengan persamaan 15.4 atau
15.5 dimana PO adalah rute oral atau rute oemakaian obat ekstravaskuler lainnya.

Studi klinis berguna dalam menentukan keamanan dan kemajuan produk obat.
Studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan pengaruh perubahan sifar fisikokimia
bahan obat dan pengaruh produk obat pada farmakokinetik obat. Studi bioekuivalensi
berguna dalam membandingkan bioavailabilitas obat yang sama dari berbagai produk
obat. Bioavailabilitas dan bioekuivalensi juga dapat dipertimbangkan sebagai ukuran
tampilan produk obat in vivo.apabila produk-produk obat dinyatakan bioekuivalen dan
ekuivalen terapeutik maka profil kemanjuran klinis dan keamanan produk obat tersebut
dianggap sama dan dapat digantikan satu dengan yang lain.

1.2.3. Metode Penilaian Bioavailabilitas

Metode langsung dan tidak langsung digunakan untuk penilaian bioavailabilitas.

Bioavailabilitas in vivo suatu produk obat ditunjukan dengan laju dan jumlah aborpsi,
sebagaimana ditentukan melalui perbandingan parameter terukur, konsentrasi bahan obat
aktif dalam darah laju eksresi lewat urin, kumulatif atau efek farmakologi. Untuk produk
obat yang tidak ditujukan untuk diabsopsi dalam aliran darah, bioavailabilitas dapat
ditetapkan melalui pengukuran yang ditunjukan untuk mencerminkan laju dan jumlah
bahan aktif atau bagian aktif tersedia pada site aksi. Parameter farmakokinetika atau
farmakodinamika dan juga pengamatan klinis dan studi in vivo dapat digunakan untuk
menentukan bioavailabilitas obat dari suatu obat.

 Bioekivalensi

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi

farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya
akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.

Bioekivalen ditetapkan jika bioavailabilitas in vivo dari suatu uji produk obat
(genetik) tidak berbeda secara bermakana yaitu secara statistic dan tidak bermakna.
Dalam laju dan jumlah absorpsi obat, seperti perbandingan parameter terukur (konsentrasi
bahan obat aktif dalam darah, laju eksresi lewat urine, efek farmakodinamik) dari obat
pembanding ( produk nama dagang) jika diberikan pada molar dosis bagian aktif yang
sama dibawah kondisi percobaan yang sama, baik dosis tunggal maupun dosis ganda.
 Menurut Pedoman Uji Bioekivalen Badan POM RI, dua produk obat disebut
bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif
farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan
bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, baik dalam hal efikasi
maupun keamanan. Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmasetik jika keduanya
mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah dan bentuk sediaan yang sama. Dua
produk obat merupakan alternatif farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang
sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau
kekuatan.

 Ekivalensi farmaseutik

Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung

zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.

 Alternatif farmaseutik

Dua produk obat merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat
aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk
sediaan atau kekuatan.

 Dasar Untuk Penentuan Bioekuivalensi

Bioekuialensi ditetapakan jika bioavailabilitas in vivo dari suatu uji produk obat
(baiasanya produk obat generik) tidak berbeda secara bermakna(yakni secara statistic
tidak bermakna) dalam laju dan jumlah absorpsi obat, seperti ditentukan melalui
perbandingan parameter terukur (missal, konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju
eksresi lewat urin, atau efek farmakodinamik), dari obat pembanding biasanya produk
nama dagang jika diberikan pada molar dosis bagian aktif yang smaa dibawah kondisi
percobaan yang sama, baik dosis tunggal atau dosis ganda. Suatu produk obat berbeda
dari obat pembanding dalam laju absorpsi tetapi tidak dalam jumlah absorpsi dapat
dianggap bioekuivalen jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dicerminkan secara
tepat dalam label dan laju absopsi tidak merugikan terhadap keamanan dan kemanjuaran
produk obat.

 Penilaian Data

Metode analitikuntuk pengukuran obat harus divalidasi untuk akurasi, presisi,

sensivitas, dan spesifisitas. Penggunaan lebih dari satu metode analitik selama studi
bioekuivalensi tidak stabil oleh karena perbedaan metode dapat menghasilkan harga yang
berbeda. Data hendanya disajikan dalam table dan gambar untuk penilaian. Kurva
konsentrasi obat dalam plasma-waktu untuk tiap produk obat dan tiap subjek hendaknya
tersedia.

 Penilaian Data Farmakokinetik

Untuk studi dosis tunggal, meliputi studi keadaan puasa atau studi intervensi
makanan, analisis farmakokinetik meliputi perhitungan area bawah kurva untuk tiap
subjek dari konsentrasi yang dapat dikuantifikasi terakhir AUC0-1 dan sampai tak
terhingga AUC 0-oo. Tmaks dan Cmaks sebagai tambahan, tetapan laju eliminasi k, waktu
paruh eliminasi, t1/2 dan parameter lain diperkirakan. Untuk studi dosis ganda, analisis
farmakokinetik meliputi perhitungan area bawah kurva untuk tiap subjek. AUC 0-t,
Tmaks, Cmin, Cmaks, dan persen fluktuasi (100x (CmaksCmin)/Cmin). Penilaian statistic
yang tepat pada parameter farmakokinetik yang diperkirakan hendaknya dilakukan.

 Penilaian Statistik Dari Data

Pada umumnya bioekuivalensi ditentukan dengan menggunakan suatu

perbandingan rata-rata populasi dari suatu ukuran bioekuivalensi seperti AUC dan Cmaks.
Pendekatan ini disebut bioekuivalensi rata-rata, melibatkan perhitungan interval
kepercayaan 90% untuk rasio rata-rata dari ukuran bioekuivalensi produk obat uji dan
pembanding. Penelitian dengan rancang bangun standar acak silang digunakan untuk
mendapatkan data. Pendekatan lain diajukan oleh FDA dan lainnya disebut bioekuivalensi
individual. Bioekuivalensi individual memerlukan “replicate crossover design” dan
memperkirakan variabilitas dalam subjek untuk obat uji dan pembanding.

 Analisa Varian (Anova)

Analisa varian adalah suatu prosedur statistic yang digunakan untuk menguji data
untuk perbedaan atar kelompol perlakuan dan control. Suatu produk harus menghasilkan
perbedaan yang tidak bermakna dalam semua parameter farmakokinetik yang diuji.
Ukuran bioavailabilitas yang lain juga diguanakan untuk membandingkan bioekuivalensi
dua atau lebih formulasi. Anova dapat mengevaluasi variabilitas dalam subjek, kelompok
perlakuan, waktu penelitian, formulasi dan variabel lain, bergantung pada rancangan
studi. Perbedaan statistic antarparameter farmakokinetik yang diperoleh dari dua atau
lebih produk obat dianggap bermakna secara statistic jika peluang kurang dari 1 dalam 20
kali. Untuk menurunkan peluang kegagalan untuk mendeteksi perbedaan kecil antar
produk uji dilakukan untuk menghitung peluang agar kesimpulan ANOVA sahih.
Kekuatan uji tergantung pada bersar sampel, varian data, dan tingkat kemaknaan yang
diharapkan. Makin tinggi kekuatan, makin peka pengujian dan makin besar peluang
kesimpulan ANOVA sahih.

1.2.4. Natrium Diklofenak

Diklofenak merupakan derivat fenilasetat yang termasuk NSAID dengan aktivitas

anti inflamasi, analgetik-antipiretik, dan mempunyai anti radang yang terkuat
tetapi dengan efek samping yang lebih lemah dibandingkan dengan obat lainnya.
Biasanya digunakan untuk berbagai jenis nyeri, migraine, dan encok. Pada pemberian
melalui parenteral sangat efektif untuk menanggulangi nyeri kolik hebat (kandung kemih
dan kandung empedu) (Tjay dan Raharja, 2015).
 A. Sifat Fisikokimia Diklofenak

Rumus bangun Natrium diklofenak:

Nama Kimia : Asam benzeneasetat, 2-[(2,6-diklorofenil)amino]-
monosodium
Nama lain : Sodium [o-(dikloroaanilino) fenil] asetat
Rumus Molekul : C14H10C12NNaO2
Berat molekul : 318,13 g/mol
Pemerian : Serbuk kristal, warna putih, tidak berasa, sedikit
higroskopis
Kelarutan : Sedikit larut dalam air dan etanol; larut dalam
alcohol, praktis tidak larut dalam kloroform dan
dalam eter normal. (Nadya, 2015)

B. Farmakokinetik Natrium Diklofenak

Diklofenak bekerja dengan cara penghambatan sintesa prostaglandin, diabsorpsi
secara cepat dan lengkap setelah pemberian oral dan kadar puncak plasma dicapai dalam
waktu 2-3 jam (Nadya, 2015). Resorpsi dari usus cepat dan lengkap, tetapi BA-nya rata-
rata 55% akibat FPE besar. Efek analgetiknya dimulai setelah 1 jam, yang dimana rute
pemberiannya melalui rektal dan intramuscular lebih cepat (masing-masing setelah 30 dan
15 menit), plasma-t1/2 ± 1 jam. Eksresi melalui urin berlangsung 60% sebagai metabolit
dan untuk 20% dengan empedu dan feses (Tjay dan Raharja, 2015).

Diklofenak dapat mengiritasi lambung dan mengalami first past metabolism

sehingga hanya 50% obat yang mencapai sirkulasi sistemik bila diberikan peroral. Pada
kadar terapetik, 99% terikat protein plasma. Waktu paruhnya dalam plasma 1 sampai 2
jam (Anggraeni, dkk, 2012). Pada penggunaan secara oral, hanya sekitar 60% natrium
diklofenak yang mencapai sirkulasi sistemik karena mengalami metabolisme lintas
pertama. Oleh karena waktu paruh biologisnya singkat, natrium diklofenak harus sering
diberikan dan untuk pemberian per oral seringkali diberikan dengan dosis yang lebih
tinggi sehingga dapat memperparah efek samping di saluran pencernaan (Purwanti, dkk,
2013).
 C. Teknologi Salut Enterik

Teknologi tablet salut saat ini menjadi umum digunakan dalam sistem
penghantaran obat. Jenis tablet salut yang berkembang yaitu tablet salut gula, lapis tipis
dan salut enterik. Tablet salut enterik merupakan salah satu sediaan yang digunakan untuk
sediaan obat dengan sistem pelepasan tertunda yaitu menahan pelepasan obat di lambung
dan lepas dengan cepat ketika memasuki usus. Obat-obat ini perlu dilapisi dengan salut
enterik dengan tujuan untuk melindungi inti tablet sehingga tidak hancur pada lingkungan
asamlambung, mencegah kerusakan bahan aktifyang tidak stabil pada pH rendah,
melindungi lambung dari efek iritasi dari obat tertentu dan untuk memfasilitasi
penghantaran obat yang diabsorpsi di usus.2

D. Natrium Diklofenak Salut Enterik

Beberapa formulasi telah dikembangkan untuk membuat sediaan tablet natrium

diklofenak salut enterik dengan polimer polimer penyalut yang memiliki kemampuan
khusus dalam menahan pelepasan obat dilambung, yaitu polimer yang tidak larut dalam
suasana lambung. Penyalutan tablet dengan bahan penyalut enterik yang cocok
dibutuhkan untuk menghancurkan dan melepaskan obat pada usus halus tergantung pada
karakteristik dan jumlah dari polimer penyalut. Polimer yang banyak digunakan dengan
tujuan salut enterik adalah derivat selulosa yang pada umumnya menggunakan pelarut
organik, padahal memiliki resiko toksik. Kollicoat 30 D merupakan polimer dari asam
metakrilat dan mempunyai kemampuan dan kestabilan tinggi dalam menahan masuknya
cairan lambung, mulai larut pada pH 5.5 sampai dengan pH 7. 4

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Yunarto (2014), berdasarkan sifat dari
natrium diklofenak yang dapat menimbulkan efek samping terhadap saluran pencernaan,
salah satu polimer yang dapat digunakan adalah kollicoat 30 D. Kollicoat 30 D dapat
digunakan sebagai polimer tablet salut enterik dengan basis pelarut air terhadap senyawa
natrium diklofenak. Tablet salut enterik dengan formula kenaikan bobot 6% dan 8 %
memenuhi persyaratan parameter uji. Formula optimal ditunjukkan pada kenaikan bobot 8
% karena mampu menahan lepasnya zat aktif dalam medium asam dan dapat melepaskan
zat aktif dengan baik pada medium basa.

1.2.5. Parameter Farmakokinetika

Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari

model yang berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah,
urin atau cairan hayati lainya. Parameter farmakokinetik suatu obat ini dapat digunakan
untuk memperoleh gambaran dan mempelajari suatu kinetika absorpsi, distribusi dan
eliminasi didalam tubuh. Parameter farmakokinetik yang digunakan pada praktikum kali
ini diantaranya adalah AUC (area under curve), Vd (volume distribusi), F (fraksi obat
terabsorbsi atau bioavailabilitas), t-max (waktu maksimal) dan Cp max (konsentrasi
plasma maksimum).

 AUC

AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan

jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan dengan efek farmakologi suatu
obat. Karena obat di dalam darah ditentukan pula oleh proses disposisi obat (yaitu
distribusi, metabolism dan ekskresi) sebagai fungsi waktu, maka semua proses
farmakokinetik ini terwujud dalam luas area dibawah kurva kadar obat didalam darah
terhadap waktu (AUC). Dengan kata lain, setiap perubahan AUC dapat mencerminkan
perubahan efek obat. Berikut merupakan persamaan yang dapat digunakan untuk
menghitung nilai AUC.

 Volume Distribusi

Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yangmengaitkan

konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalamkinetika kompartemen ganda
kita dapat menganggap secara matematik volume hipotesa, seperti dari kompartemen
sentral dan volume perifer atauvolume kompartemen jaringan. Untuk suatu obat yang
 dianggap mengikutimodel kompartemen dua terbuka, ada beberapa volume distribusi
yang dapatdiperhitungan.

C. Clearance(Cl)

Klirens merupakan parameter eliminasi, diartikan sebagai pembersihan obat dari

volume darah (plasma atau serum) persatuan waktu. Nilai VD dan Cl saling tidak
bergantung, karena VD merupakan parameter distribusi obat, sedangkan Cl merupakan
parameter eliminasi. Adakalanya Cl dan VD dapat berubah searah dan berlawanan dengan
besaran yang tidak sama. Artinya benar-benar terjadi perubahan eliminasi obat. Laju
pembersihan obat bergantung pada konsentrasi obat pada semua waktu.

 Waktu Paruh Eliminasi (T ½)

T ½ adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat di dalam darah berkurang
menjadi setengahnya (50%) dari kadar semula, Nilai waktu paruh eliminasi dipengaruhi
oleh perubahan volume distribusi dan klirens obat di dalam tubuh, sehingga parameter ini
tidak menerangkan perubahan eliminasi yang sebenarnya terjadi di dalam tubuh.

 T Max

Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai
puncak. Di samping Ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan
kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/dikalkulasi dari pada Ka.
Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari
mundurnya/memanjangnya T max. Satuan jam atau menit, dengan persamaan pada
pemberian oral sebagai berikut:

 Cp Max

Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai
ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan pengertian
bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi
berada dalam keadaan seimbang. Selain menggambarkan derajad absorpsi, nilai Cp max ini
umumnya juga digunakan sebagai tolak ukur, apakah dosis yang diberikan cenderung
memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak
melebihi kadar toksik minimal (KTM).
 BAB II
METODE PRAKTIKUM

2.1. Alat
a. Kalulator Scientific
b. Laptop
c. Kertas Semilogaritmik
d. Alat Tulis
e. Penggaris

2.2. Bahan
a. Text Book

2.3. Kasus
Suatu sediaan NSAID Diklofenak dari 3 pabrik yang berbeda memberikan profil
konsentrasi rata rata yang dibandingkan dengan produk standar, diberikan melalui rute oral pada
10 subjek pengujian dengan dosis 50 mg, dimana nilai bioavailabilitas produk standar yaitu 0,55.
Berikut perolehan data :
Waktu Produk
Formula A Formula B Formula C
(Jam) Standar
0,5 0,32 0,19 0,09 0,22
1 0,66 0,61 0,44 0,70
1,5 1,25 1,26 0,98 1,11
2 0,40 0,34 0,44 0,28
3 0,29 0,20 0,30 0,17
4 0,20 0,13 0,20 0,11
6 0,16 0,10 0,17 0,09

Tentukan :
1. Tentukan parameter farmakokinetika masing-masing produk!
2. Apakah produk A,B dan C bioekuivalen dengan produk standar?
2.4 Prosedur Kerja
1. Dimasukkan data yang tersedia di atas pada lembar excel
2. Diblok kolom waktu dan produk standar untuk kemudian dibuatkan kurva
3. Setelah diblok, pilih “insert” kemudian pada kolom “chart” dipilih “scatter” dengan
pilihan chart lines nya adalah “scatter with smooth lines”
4. Apabila prosedur telah dilakukan dengan benar, maka akan muncul tabel seperti di bawah
ini

5. Selanjutnya di klik sumbu Y pada kurva di atas dilanjutkan lagi dengan meng-klik kanan
sumbu Y tersebut
6. Dipilih “format axis” kemudian di klik pada kolom “logarithmic scale” selanjutnya pilih
“close”
7. Diklik garis biru pada kurva kemudian klik kanan pilih “add trendline”
8. Akan muncul pilihan, klik “exponential”, klik lagi “display equation on chart”, klik juga
“display R-squared value on chart”
9. Setelah di klik seluruhnya, maka pilih “close”, kemudian akan muncul kurva seperti pada
gambar di bawah ini.

10. Apabila kurva menunjukkan model kompartemen 2 terbuka maka dilanjutkan ke fase
eliminasi, fase distribusi dan fase absorbsi, sedangkan bila kurva termasuk model
kompartemen satu tentukan fase eliminasi kemudian fase absorbsi. Penentuan masing-
masing fase dapat didasarkan atas titik pada garis kurva.
11. Selanjutnya dicari fase absorbsi, distribusi dan eliminasinya dengan metode residual
12. Untuk mencari fase eliminasi, gunakan data terbawah (lakukan prosedur yang sama
seperti pada no.1 sampai no.9 ). Pada kasus ini memiliki data yang sedikit sehingga
digunakan dua data terbawah kemudian akan muncul kurva dan persamaan seperti di
bawah ini

13. Setelah didapat persamaanya, maka di masukkan nilai t dari 0,5 jam – 3 jam untuk
mendapatkan nilai Cp terminal
14. Setelah di dapat nilai Cp terminal, dilanjutkan dengan mencari nilai C1 residual dengan
cara mengurangi nilai konsentrasi produk standar dengan nilai Cp terminal
15. Setelah mendapatkan nilai C1 residual, maka diplotkan antara waktu dan data C1 residual
pada kolom no.3 dan no.4 dari bawah untuk mendapatkan persamaan fase distribusi. Data
C1 residual dapat diabsolutkan apabila bernilai negative.
16. Setelah muncul persamaan fase distribusi pada kurva, maka selanjutnya dimasukkan nilai
t dari 0,5 jam – 3 jam untuk mendapatkan nilai Cp Distribusi
17. Setelah di dapat nilai Cp distribusi, maka selanjutnya dicari nilai C2 Residual dengan
cara mengurangi nilai C1 residual dengan Cp distribusi.
18. Setelah di dapat nilai C2 residual, kemudian diplotkan 2 data teratas antara waktu dan
nilai C2 residual. Apabila nilai negative, maka dapat diabsolutkan
19. Setelah diplotkan, maka akan muncul persamaan fase absorbsinya.
20. Setelah diketahui seluruh persamaan farmakokinetiknya, kemudian dicari parameter
farmakokinetikanya

21. Untuk data formula A,B dan C lakukan prosedur yang sama seperti di atas dengan
memplotkan masing-masing formula dengan data waktu yang tersedia.
2.5 Skema Kerja

buat kurva distribusi t tentukan BE produk

tentukan C1 Residual (waktu) jam dengan A,B,C dengan
masukkan data t Cp residual ke-1 produk standar
(waktu) dan Cp (X)
ke excel

lakukan langkah
masukan persamaan format axis dan add tentukan parameter
kurva eliminasi ke Cp trendline sehingga dan AUC
blok data untuk terminal dan hitung muncul persamaan
melihat fase yang
terjadi

lakukan langkah
check list persamaan tersebut
format axis dan add
Exponential, Display dimasukkan ke Cp
blok 3 data terakhir, trendline hingga
Equation on Chart, Distribusi
klik insert pilih chart muncul persamaan
dan Display R-
scatter tipe scatter squared Value on
with smooth line Chart.
tentukan Cp residual
buat kurva absorbsi
ke-2 dengan
menggunakan data
mengurangkan C1
teratas dengan Cp
klik kanan pada sb. Y klik kanan pada garis residual dengan Cp
residual (2)
pilih format axis dan kurva, pilih Add distribusi
logaritmic scale trendline
 BAB III
HASIL PENELITIAN

A. Produk Standar
Kadar obat dalam plasma darah

waktu Produk
(jam) standarn
(mg/L)
0.5 0.32
1 0.66
1.5 1.25
2 0.4
3 0.29
4 0.2
6 0.16

a. Model Kompartemen

Produk Standar
10
Cp (mg/L)

1
Series1
0 2 4 6 8

0.1
t (jam)

Sesuai kurva yang didapat, produk standar merupakan kompartemen 1 sehingga

dicari fase eliminasi dan absorbsinya.
 b. Parameter Farmakokinetika
Kurva Fase Eliminasi dan Persamaan serta Nilai R dari produk standar. Data waktu
(t) dan Konsentrasi yang digunakan adalah data dari 3 terbawah, sehingga
mendapatkan kurva seperti gambar berikut.

t (jam) Cp (mg/L)
3 0.29
4 0.2
6 0.16

Fase Eliminasi
0.4 y = 0.4702e-0.186x
R² = 0.893
0.3
Cp (mg/l)

0.2 Series1

0.1
Expon.
0 (Series1)
0 2 4 6 8
t (jam)

Persamaan Famakokinetika untuk fase eliminasi :

y = = 0.470e-0.18x

 Kurva Fase Absorbsi dan Persamaan serta Nilai R dari Produk standar
Data yang digunakan adalah data t (waktu) dan Cp Residual 3 teratas. Sehingga
menghasilkan kurva seperti berikut.

t Cp Cp Terminal Cp Residu
(jam) (mg/L) ( mg/L ) ( mg/L )
0.5 0.32 0.429547657 0.109547657
1 0.66 0.392576999 0.267423001
1.5 1.25 0.358788362 0.891211638

Fase absorbsi-distribusi
1
0.8 y = 0.036e2.096x
Cp (mg/L)

0.6 R² = 0.992
0.4 Series1
0.2 Expon. (Series1)
0
0 1 2
t (jam)

Persamaan Farmakokinetika Fase Absorbsi :

y = 0.036e-2.096x

Persamaan = Eliminasi – Absorbsi

Cp = 0.470e-0.18x - 0.036e-2.096x

Parameter Farmaokinetika :
Ke = 0.18 jam-1
t1/2 = 3.85 jam
Ka = 2.096 jam-1
Dosis = 50 mg
AUC 0 - tak hingga = 3.05388889 mg.jam/Ml
 Vd = (F x dosis)/(ke x AUC)
 (0.55 *50 mg)/(0.18*3.005389)
 50.02728759 L
cL = Vd X Ke
 50.02728759*0.18
 9.004911767 L/Jam
tmax = 2.3/(ka-ke) X log ka/ke
 1.279788 jam
C max = Dx ka x F/(vd (ka-ke)*(e-0,18.tmax – e-2,096.tmax)
 0.543657 mg/L

B. Formula A
Kadar obat dalam plasma darah

waktu Produk A
(jam) (mg/L)
0.5 0.19
1 0.61
1.5 1.26
2 0.34
3 0.2
4 0.13
6 0.1

c. Model Kompartemen

Produk A
10
Cp (mg/L)

1
Series1
0 2 4 6 8

0.1
t (jam)
 Sesuai kurva yang didapat, produk standar merupakan kompartemen 1 sehingga
dicari fase eliminasi dan absorbsinya.

d. Parameter Farmakokinetika
Kurva Fase Eliminasi dan Persamaan serta Nilai R dari produk A. Data waktu (t) dan
Konsentrasi yang digunakan adalah data dari 3 terbawah, sehingga mendapatkan
kurva seperti gambar berikut.

t (jam) Cp (mg/L)
3 0.2
4 0.13
6 0.1

Fase Eliminasi
0.25
0.2
y = 0.351e-0.217x
Axis Title

0.15 R² = 0.895
0.1 Series1
0.05 Expon. (Series1)
0
0 2 4 6 8
Axis Title

Persamaan Famakokinetika untuk fase eliminasi :

y = 0.351e-0.217
 Kurva Fase Absorbsi dan Persamaan serta Nilai R dari Produk A

Data yang digunakan adalah data t (waktu) dan Cp Residual 3 teratas. Sehingga
menghasilkan kurva seperti berikut.

t Cp Cp Terminal Cp Residu
(jam) (mg/L) ( mg/L ) ( mg/L )
0.5 0.19 0.316013907 0.126013907
1 0.61 0.28451507 0.32548493
1.5 1.26 0.256155895 1.003844105

Fase absorbs distribusi

1.2
1 y = 0.0429e2.0867x
0.8 R² = 0.9981
Cp (m/L)

0.6
Series1
0.4
0.2 Expon. (Series1)
0
0 0.5 1 1.5 2
t (jam)

Persamaan Farmakokinetika Fase Absorbsi :

y = = 0.042e2.086x

Persamaan = Eliminasi – Absorbsi

Cp = 0.351e-0.217 - 0.042e2.086x

Parameter Farmaokinetika :

Ke = 0.217 jam-1
t1/2 = 3.1935 jam
Ka = 2.075 jam-1
Dosis = 50 mg
 AUC 0 - tak hingga = 2.256191476 mg.jam/mL
Vd = (F x dosis)/(ke x AUC)
 (0.55 *50 mg)/( 0.217*2.256191476)
 56.16904059 L
cL = Vd X Ke
 56.16904059 *0.217
 12.18868181 L/Jam
tmax = 2.3/(ka-ke) X log ka/ke
 1.213823598 jam
C max = Dx ka x F/(vd (ka-ke) (e-0.217.tmax – e-2.086.tmax)
 0.338094755 mg/L

C. Formula B

Kadar obat dala plasma :

t Produk C
(jam ) (mg/L)
0.5 0.09
1 0.44
1.5 0.98
2 0.44
3 0.3
4 0.2
6 0.17
a. Model Kompartemen

Produk B
1
0 2 4 6 8
Cp )mg/l)

0.1
Series1

0.01
t (jam)
 Sesuai kurva yang didapat, produk standar merupakan kompartemen 1 sehingga
dicari fase eliminasi dan absorbsinya.

b. Parameter Farmakokinetika
Kurva Fase Eliminasi dan Persamaan serta Nilai R dari produk B. Data waktu (t)
dan Konsentrasi yang digunakan adalah data dari 3 terbawah, sehingga mendapatkan
kurva seperti gambar berikut.

t (jam) Cp (mg/L)
3 0.3
4 0.2
6 0.17

Fase Eliminasi
0.4
0.3 y = 0.4607e-0.174x
Axis Title

R² = 0.8245
0.2
Series1
0.1
Expon. (Series1)
0
0 5 10
Axis Title

Persamaan Famakokinetika untuk fase eliminasi :

y = 0.460e-0.17x
 Kurva Fase Absorbsi dan Persamaan serta Nilai R dari Produk B

Data yang digunakan adalah data t (waktu) dan Cp Residual 3 teratas. Sehingga
menghasilkan kurva seperti berikut.

t Cp Cp Terminal Cp Residu
(jam) (mg/L) ( mg/L ) ( mg/L )
-
0.5 0.32 0.422515651 0.102515651
1 0.66 0.388085816 0.271914184
1.5 1.25 0.356461589 0.893538411

Fase absorbsi-distribusi
0.8
0.6
Cp (mg/l)

y = 0.1177e0.6287x
0.4 R² = 0.0592
0.2 Series1
0
Expon. (Series1)
0 0.5 1 1.5 2
t (jam)

Persamaan Farmakokinetika Fase Absorbsi :

y = 0.117e0.628x

Jadi, persamaan Farmakokinetika Produk B adalah

Persamaan = Eliminasi – Absorbsi
Cp = (e-Ke.t – e-Ka.t)

Cp = 0.460e-0.17x - 0.117e0.628x
 Parameter Farmaokinetika :

Ke = 0.17 jam-1
t1/2 = 4.07647 jam
Ka = 0.628 jam-1
Dosis = 50 mg
AUC 0 - tak hingga = 2.855 mg.jam/mL
Vd = (F x dosis)/(ke x AUC)
 (0.55 *50 mg)/( 0.17*2.855)
 56.66014217 L
cL = Vd X Ke
 56.66014217 *0.17
 9.632224168 L /Jam
tmax = 2.3/(ka-ke) X log ka/ke
 2.849944676 jam
C max = Dx ka x F/(vd (ka-ke) (e-0.17.tmax – e-0.628.tmax)
 0.484987 mg/L

D. Formula C
Kadar obat dala plasma :

t Produk C
(jam ) (mg/L)
0.5 0.22
1 0.7
1.5 1.11
2 0.28
3 0.17
4 0.11
6 0.09
c. Model Kompartemen

Produk C
1.5

Cp (mg/L)
1

0.5
Series1
0
0 2 4 6 8
t (jam)

Sesuai kurva yang didapat, produk standar merupakan kompartemen 1 sehingga

dicari fase eliminasi dan absorbsinya.

d. Parameter Farmakokinetika
Kurva Fase Eliminasi dan Persamaan serta Nilai R dari produk B. Data waktu (t)
dan Konsentrasi yang digunakan adalah data dari 3 terbawah, sehingga mendapatkan
kurva seperti gambar berikut.

t (jam) Cp (mg/L)
3 0.17
4 0.11
6 0.09

Fase eliminasi
0.2
y = 0.2782e-0.196x
0.15
Cp (mg/L)

R² = 0.8484
0.1
Series1
0.05
Expon. (Series1)
0
0 2 4 6 8
t (jam)
 Persamaan Famakokinetika untuk fase eliminasi :
y = 0.278e-0.19x

 Kurva Fase Absorbsi dan Persamaan serta Nilai R dari Produk C

Data yang digunakan adalah data t (waktu) dan Cp Residual 3 teratas. Sehingga
menghasilkan kurva seperti berikut.

t Cp Cp Terminal Cp Residu
(jam) (mg/L) ( mg/L ) ( mg/L )
0.5 0.22 0.252805676 0.032805676
1 0.7 0.229894639 0.470105361
1.5 1.11 0.209059963 0.900940037

Fase Absorbsi -Distribusi

1.5 y = 0.0088e3.3128x
R² = 0.8905
Cp (mg/L)

0.5 Series1
Expon. (Series1)
0
0 0.5 1 1.5 2
t (jam)

Persamaan Farmakokinetika Fase Absorbsi :

y = 0.008e3.312x

Jadi, persamaan Farmakokinetika Produk C adalah

Persamaan = Eliminasi – Absorbsi
Cp = (e-Ke.t – e-Ka.t)

Cp = 0.278e-0.19x - 0.008e3.312x
 Parameter Farmaokinetika :

Ke = 0.19 jam-1
t1/2 = 3.647368421jam
Ka = 3.312jam-1
Dosis = 50 mg
AUC 0 - tak hingga = 2.1236811mg.jam/mL
Vd = (F x dosis)/(ke x AUC)
 (0.55 *50 mg)/( 0.19*2.123681)
 68.1537553 L
cL = Vd X Ke
 68.1537553 *0.19
 12.94921351 L/Jam
tmax = 2.3/(ka-ke) X log ka/ke
 0.914501753
C max = Dx ka x F/(vd (ka-ke) (e-0.19.tmax – e-3.312.tmax)
 0.33907593mg/L

 BIOEKUIVALENSI

Produk Standar  85-125 %

1. Bio-relatif Produk A terhadap Standar

𝐴𝑈𝐶 0−∞ 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘 𝐴
= 𝐴𝑈𝐶 0−∞ 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘 𝑆𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 x 100 %

2.256191476
= x 100 % = 73.87 %
3.05388889

2. Bio-relatif Produk B terhadap Standar

𝐴𝑈𝐶 0−∞ 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘 𝐵
= 𝐴𝑈𝐶 0−∞ 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘 𝑆𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 x 100 %

2.855
= 3.05388889 x 100 % = 93.4 %
3. Bio-relatif Produk C terhadap Standar
𝐴𝑈𝐶 0−∞ 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘 𝐶
= 𝐴𝑈𝐶 0−∞ 𝑃𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘 𝑆𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟 x 100 %

2.1236811
= 3.05388889 x 100 % = 69.5%
 DAFTAR PUSTAKA

Annonim. 2017. Modul Praktikum Biofarmasetika. Institut Ilmu Kesehatan Medika Persada
Bali. Denpasar.

Shargel, Leon dan Andrew B.C.Yu. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan.
Surabaya: Airlangga University Press.

Weiss, M. 1998. Analysis of Metabolite Formation Pharmacokinetics after Intravenous and Oral
Administration of the Parent Drug using Inverse Laplace-Transformation. Drug Metab.
Dispos., 26: 562-565.