Kimia Medisinal

 Kimia medisinal adalah cabang ilmu kimia dan biologi,

digunakan untuk mengerti dan menjelaskan mekansime
kerja obat. (Burger 1970)
 Hubungan antara Struktur Kimia  Aktifitas Biologis Obat
 Farmakodinamika

 Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang

memberikan perhatian pada penemuan, pengembangan,
identifikasi dan interpretasi dari aksi senyawa yang aktif
secara biologis pada tingkat molekuler. (IUPAC, 1974)
 Dasar dari penemuan dan pengembangan senyawa obat
baru.
 Kimia medisinal (medicinal chemistry)  Kimia
farmasi (pharmaceutical chemistry),
farmakokimia (pharmacochemistry), kimia
terapi (therapeutique chemistry)

 Voltaire (1694-1778): ‘Therapeutics is the

pouring of a drug of which one knows nothing
into a patient of whom one knows less’
 Instrumentasi moderen (in particular)membantu
untuk mengubah pandangan pada obat dan
pengobatan (terapi)
 What is a Drug?

 Pengertian luas dari obat (drug):

‘Semua senyawa kimia selain makanan yang
memberikan efek kepada proses kehidupan’
 Jika memberikan efek membantu tubuh, maka obat
(drug) adalah obat (medicine)
 Jika menyebabkan efek yang berbahaya pada tubuh,
maka obat (drug) adalah racun (poison)

 Senyawa kimia yang sama dapat menjadi obat dan

racun bergantung pada kondisi penggunaan dan
orang yang menggunakannya
 Sifat pengobatan pada jaman dahulu adalah ‘trial’,
mereka mengunakan ex. Bark of willow tree, hanya
karena hal tersebut dapat berguna, seperti juga
dengan tembakau dan kokain, saat dikunyah atau
diisap (rokok), memberikan keadaan mental yang
enak dan relaksasi (dan eksitasi).
 Tahap pertama: senyawa obat baru diidentifikasi dan
dipersiapkan dari sumber alamiah, reaksi kimia organik,
atau proses bioteknologi. Senyawa ini disebut dengan lead
molecules / lead structures.
 Tahap kedua: optimasi lead structure untuk meningkatkan
potensi, selektifitas dan untuk mengurangi toksistas.
 Tahap ketiga: tahap pengembangan, dimana melibatkan
optimasi jalur sintesi dari produksi kasar dan modifikasi
dari sifat-sifat farmakokinetik dan farmasetik dari
senyawa aktif untuk memperoleh kegunaan secara klinis.
Discovery Lead structure

Development Optimized Drug

 Identifikasi target molekuler yang terkait
secara patofisiologis, mis. Enzim, reseptor,
ion channel, transporter.
 Determinasi urutan DNA dan protein.
 Elusidasi fungsi dan mekanisme protein
 Bukti konsep terapeutik pada hewan
 Sistem uji molekuler ‘high throughput’
 Program sintesis dan/atau ‘mass screening’
 Seleksi satu atau beberapa lead structures.
 Determinasi struktur 3D dari target molekul dan
kompleksnya dengan ligan berbobot molekul
kecil
 Modeling molekuler dan desain ligan baru
 Sintesis lanjutan dan uji biologis pada kandidat
terpilih
 Optimasi selektifitas, bioavailabilitas dan
farmakokinetik
 Formulasi farmasetik
 Pengembangan preklinis dan klinis
 Drug approval dan pemasaran
DRUG INTERACTION
KLASIFIKASI OBAT
1. Berdasarkan asal usul – sumber obat:
 Sintesis (kebanyakan obat saat ini) – murni scr
kimiawi dan mudah dlm persediaan
 Alamiah: 1) tanaman, 2) hewan, 3)
mikroorganisme (mulai dari penisilin), 4) mineral
(mis. Dari mata air/healing spring)
 Semi-sintesis – mendapatkan senyawa yang
mudah diperoleh (alamiah) dengan kemurnian
yg tinggi (sintesis)
 Biosintesis – sintesis dengan rekayasa genetika
KLASIFIKASI OBAT (2)
2. Berdasarkan aksi
3. Berdasarkan kegunaan terapeutik
 (i)Anti-arrhythmics (kelainan ritme jantung) (ii)
Antianginals (kejang jantung) (iii) Vasodilators
(iv) Anti-hypertensives (v) Cardiotonics (vi)
Hypocholesteric agents (vii) Antiallergic agents
(viii) Drugs acting on GIT (ix) Drugs influence
renal function (x) Drugs acting on central
nervous system (xi) Drugs acting on peripheral
nervous system
4. Berdasarkan tempat aksi obat
KLASIFIKASI OBAT (3)

5. Berdasarkan struktur kimia

 (i) Hydrocarbons (ii) Halogenated compounds
(iii) Alcohols (iv) Carboxylic acids (v) Phenols (vi)
Nitro compounds (vii) Amides (viii) Amines (ix)
Sulphonamides, sulphones, stilbenes, thioureas,
ureides etc.
ROUTES OF DRUG ADMINISTRATION
 Oral /swallowed – diserap di usus halus, melewati kondisi yg
bervariasi (mis. pH, barrier membran/absorpsi, metabolisme di
hati)
 Oral/sublingual - penyerapan pada mukosa di mulut, fast
systemic absorption
 Rectal – seperti pada sublingual, tetapi pada obat yang
memberikan iritasi dan rasa yg tidak nyaman jika diberikan scr
oral
 Epithelial – obat diabsorb melalui kulit, slow and prolonged
absorption.
 Inhalation – for volatile oils and gases, fast and direct.
 Parenteral route - SC:subcutaneous, IM:intramuscular, IV:
intravenous
MECHANISM OF DRUG ACTION

• Neutralization
Chemical • Chelation
Properties
• Oxidation,
etc.
• Taste
Physical • Mass
Properties • Adsorption
• Radioactivity

Through • Most of drug

Through Receptors acts
Enzymes
TARGET AKSI MEKANISME OBAT
 Enzymes – reversible and irreversible inhibitors
 Receptors – agonists and antagonists
 Ion Channels – blocker and opener
 Transporters – uptake inhibitors
 DNA – alkylating agents, “minor groove binders”,
intercalating agents, wrong substrates (trojan
horses)
 Non Specific interactions – act exclusively outside
of the cells, ex. Skin surface, gastrointestinal tract.
MECHANISMS OF DRUG ACTION, DEFINITIONS:
 Ligand: Any molecule that binds to a biological macromolecule.
 Enzyme: Endogeneous biocatalyst; converts one or several
substrate/s into one or several product/s.
 Substrate: Any educt of an enzymatic reaction.
 Inhibitor: Ligand that prevents the binding of a substrate to its
enzyme, either in a direct (competitive) or indirect (allosteric)
manner, reversibly or irreversibly.
 Receptor: A membrane-bound or soluble protein or protein
complex, which exerts a physiological effect (intrinsic effect),
after binding of an agonist, via several steps.
 Agonist: A receptor ligand that mediates a receptor response
(intrinsic effect).
 Antagonist: A receptor ligand, which prevents the action of an
agonist, in a direct (competitive) or indirect (allosteric) manner.
 Partial Agonist: A (high affinity) antagonist, which itself has
more or less pronounced intrinsic activity.
MECHANISMS OF DRUG ACTION, DEFINITIONS:
 Functional antagonist: A compound, which prevents a receptor
response by any other mechanism (e.g. ß-adrenolytic activity of
calcium channel blockers).
 Allosteric effector molecule: A ligand, which modifies the
function of a protein by a change of its 3D-structure (2,3-DPG /
Hb) or modulates the affinity of a receptor for a certain ligand
(benzodiazepin / GABA-receptor system).
 Ion channel: A pore, formed by proteins, that allows the diffusion
of certain ions through the cell membrane along a concentration
gradient; the channel opening is either ligand- or voltage-
controlled.
 Transporter: A protein, which transports molecules or ions
through the cell membrane, against a concentration gradient,
under energy consumption.
 Antimetabolite: A compound that participates in the
biosynthesis of an essential intermediary metabolite, either as a
false substrate or as an inhibitor.
 Erlich: ‘agents do not work, unless bound
to receptors’
 Reseptor: komponen protein
sel/organisme yang berinteraksi dengan
suatu obat (target molekuler) dan
menginisasi rangkaian reaksi biokimia
yang menunjukkan efek obat.
TYPES OF RECEPTORS
 Ionotropic receptor / ligand-gate ion channels, reseptor yang
terikat pada suatu ion membran: i.e. reseptor asetilkolin
(nikotin), glutamat dan GABA (γ-Aminobutyric acid).
 Metabotropic receptor / G-protein (guanine nucleotide-
regulatory protein) coupled receptor, reseptor yang terikat
pada G-protein di membran, i.e. reseptor asetilkolin
(muskarinik) dan adrenergik (adrenalin dan noradrenalin).
 Tyrosine kinase-linked receptor, reseptor yang terikat pada
membran dan memiliki fungsi enzimatik (aktifitas kinase
tirosin), i.e. reseptor untuk insulin, cytokines dan faktor-faktor
pertumbuhan.
 Nuclear receptor / intracellular receptors regulating gene
transcription, terletak di sitosol, i.e. reseptor2 untuk hormon
steroid, tiroid dan vit. D.
ADRENALIN
3D Model of
human CYP 1A2
INTERAKSI KIMIA
 Kebanyakan obat menunjukkan hubungan
antara struktur kimia dengan efek farmakologi
spesifik
 Minimun tiga titik ikatan dari obat-reseptor
diperlukan.
 Sedikit perubahan pada struktur molekul obat
dapat merubah spesifisitas secara drastis.
 Untuk menginisiasi respons biologi, obat harus
berikatan dengan permukaan reseptor.
 Sifat ikatan reversibel.
JENIS-JENIS INTERAKSI KIMIA
1. Interaksi kovalen, berikatan kuat dan menyebabkan irreversibel,
jarang dibahas kecuali dalam kondisi toksik. Ex. Antibiotik vs
mikroba, obat-obat mutasi gen.
2. Interaksi (electrostatic) ionik, terbentuk oleh gaya tarik muatan
listrik yang berlawanan antara receptor site dengan obat. Muatan
listrik ini juga bertanggung jawab untuk orientasi bentuk obat
terhadap reseptornya (bentuk 3 dimensi).
3. Interaksi ikatan hidrogen (non-ionik/netral), interaksi karena
muatan berlawanan yang polar, khususnya dikelilingi oleh air.
4. Interaksi Vander Waals, terjadi dengan jarak interaksi yang
sangat dekat, lebih jarang terjadi daripada ikatan hidrogen, dan
lebih lemah.
5. Interaksi hidrofobik/lipofilik, terjadi antara grup hidrokarbon non-
polar, tidak terlalu spesifik namun menghilangkan molekul air
yang sangat polar. Kebanyakan obat memiliki bagian yang non-
polar (grup alkyl atau aryl). Sangat signifikan dalam mengarahkan
interaksi.

Hubungan obat-reseptor dapat terjadi karena lebih dari satu jenis

interaksi.
KOMPLEKS OBAT-RESEPTOR

Efikasi tinggi

Efikasi Tidak maksimal pada

Agonis rendah konsentrasi tinggi

Direct
Kompleks
Memfasilitasi aksi endogen
Indirect agonis (neurotransmitter)

Kompetitif
Antagonis Non- Masuk pada binding site
kompetitif yang berbeda
LOCK AND KEY

 Key = ligand
 Lock = receptor
 Key + lock = open
 Kadang2 ada kunci yang dapat masuk ke
lubang kunci, namun tidak bisa membuka,
karena tidak tepat sempurna, hal ini menjadi
antagonis
 Acetylcholine - Muscarinic Receptor
H H H H CH3
C C
N
H3C C 
O
O H3 C CH3

 

N+ dan (-), -----  elektrostatik, E,  ionic, I

CH3 - |||||  van der Waals, V
O  dipole – dipole, D
NH2  ion – dipole, ID ??
Succinylcholine - Receptor
H3C CH3
H H O H H H
H H H
H H
H H
N N
C C C C C
O C
C

H3C CH3 C
 H3C CH3

O O

 
1. Kelarutan (solubility)
2. Koefisien partisi
3. Konstantan disosiasi (pKa)
4. Ikatan hidrogen
5. Molar refractivity (MR)
6. Ionisasi
7. Bentuk obat
8. kompleksasi
9. Aktifitas permukaan
10. Ikatan protein
11. Bioisosterism
• Konsentrasi dari solut/zat terlarut yang terlarut
yang setimbang dengan solut padat.
• Kelarutan bergantung pada solut dan pelarut,
suhu, tekanan dan pH.
• Metode untuk mengembangkan kelarutan:
– Mengubah struktur kimia. Penambahan grup polar
seperti asam karboksilat, keton dan amin dapat
meningkatkan kelarutan dengan meningkatkan ikatan
hidrogen dan interaksi dengan air.
– Mengurangi gaya intramolekuler. Mis. Menambahkan
etil ester pada metildopa (solubility ~ 10mg/ml)
menjadi metil dopate (solubility ~ 10-300 mg/ml)
sehingga mengurangi ikatan hidrogen intramolekuler
asam karboksilat dan amin primer, dengan demikian
akan mengurangi titik lebur dan meningkatkan
kelarutan.
– Menggunakan ko-solvent. Mis. Propylene glycol,
polyethylene glycol, etanol dan sorbitol.
Meningkatkan kelarutan molekul hidrofobik dengan
mengurangi konstanta dielektrik pelarut. Beberapa
masalah yang muncul adalah adanya dilusi antara
campuran larutan dengan jaringan yang rusak setelah
obat dimasukkan kedalam tubuh.
– surfactant (agen aktif permukaan) ~ ampifilik
(memiliki kepala polar dan ekor nonpolar) dan
membentuk micelles. Obat nonpolar akan terpartisi
kedalam bagian hidrofobik, dan menjadi terlarut.
– Kompleksasi. Bergantung pada gaya London, ikatan
hidrogen dan interaksi hidrofobik.
 Kegunaan kelarutan:
 Obat harus dalam larutan sebelum dapat diserap
oleh tubuh dan memiliki aktifitas biologis.
 Obat harus dalam bentuk larutan untuk
berinteraksi dengan reseptor.
• Def. konstanta kesetimbangan konsentrasi obat antara
molekul yang tidak dapat terionisasi dalam dua fase (lipid
dan air), dan untuk molekul terionisasi (asam, basa dan
garam), dimana alfa adalah derajat ionisasi dalam larutan
air.
• Lipofilisitas: kemampuan obat untuk larut dalam fase lipid
saat terdapat juga fase air.
• Koefisien partisi susah untuk dihitung dalam sistem hidup,
umumnya ditentukan secara in-vitro dengan n-oktanol
(fase lipid) dan dapar fosfat pH 7.4 (fase air). Logaritma P
(log P) digunakan untuk menentukan lipofilisitas.
• Obat harus di desain dengan nilai log P yang serendah
mungkin, yakni untuk mengurangi toksisitas, ikatan non
spesifik, meningkatkan kemudahan dalam formulasi dan
bioavailabilitas.
• Koefisien partisi berpengaruh besar terhadap
karakteristik transportasi obat, dari tempat masuk
ke site of action.
• Thiopentone sodium memiliki koefisien partisi
kloroform/air sekitar 100, sehingga sangat soluble
di lipid dan dapat dengan mudah melewati
hambatan otak darah
Senyawa Koefisien partisi lipid/air
Etanol 0.03
Morfin 0.4
Barbiton 1.4
Fenobarbiton 5.9
 Kebanyakan obat adalah asam lemah atau basa
lemah, seperti asam asetat atau amonia, dan
bereaksi dengan air untuk membentuk pasangan
konjugasi.
 Konstanta disosiasi mengukur kekuatan asam atau
basa, sering disebut konstanta keasaman atau
konstanta ionisasi.
Obat asam lemah + air  H3O+ + anion obat basa lemah-
Obat basa lemah + air  OH- + obat basa lemah H+
pKa = – log [[A–][H3O+]/[HA]]
 Konstanta disosiasi mengukur kekuatan asam atau
basa, sering disebut konstanta keasaman atau
konstanta ionisasi.
 Dibedakan atas ikatan hidrogen intermolekuler dan
intramolekuler.
 Ikatan hidrogen intermolekuler terjadi antara dua atau lebih
molekul pada senyawa yang sama dan menghasilkan
pembentukan agregat polimerik. Ikatan ini menyebabkan
peningkatan titik didih dan kelarutan dalam air. Ex. Etanol
menunjukkan titik didih yang tinggi dan kelarutan yang lebih
tinggi didalam air daripada dimetil eter, walaupun keduanya
memiliki berat molekul yang sama.
 Ikatan hidrogen intramolekul terjadi antara dua atom pada
molekul yang sama. Sering dikenal dengan kelat (chelate), dan
sering terjadi pada senyawa organik. Ikatan ini menurunkan titik
didih dan kelarutan dalam air dengan mencegah asosiasi molekul.
Asosiasi molekul akan meningkatkan titik didih dan titik lebur.
1. Titik didih dan titik lebur, dapat meningkat oleh karena
asosiasi molekul (ikatan hidrogen intermolekuler), menurun
oleh karena kelat (pada intramolekuler)
2. Kelarutan dalam air meningkat dengan semakin banyaknya
kemungkinan ikatan hidrogen antara pelarut dan zat
terlarut.
3. Kekuatan asam meningkat dan lebih stabil oleh adanya
ikatan intramolekuler yang menstabilkan anion.
4. Sifat-sifat spektroskopi pada infra merah dan NMR dapat
dipengaruhi oleh ikatan hidrogen (terjadi pergeseran)
5. Tegangan permukaan meningkat dan lebih viskositas (encer)
6. Struktur 3 dimensi protein dan asam nukleat terjadi karena
adanya ikatan hidrogen.
7. ikatan hidrogen menjadi gaya pengikat sekunder pada
interaksi obat-reseptor.
 Refraktifitasmolar adalah volume molar yang
dihubungkan dengan indeks refraktif, yaitu
dengan menghadirkan ukuran dan
kemampuan terpolarkan dari suatu fragmen
atau molekul.
 Pada molekul organik, karakter ini
dipengaruhi oleh berat molekul (MW). Lebih
besar MW, maka lebih besar pula efek sterik
dan densitasnya. MR yang lebih kecil untuk
MW yang sama menunjukkan interaksi yang
lebih kuat dalam kristal (densitas yang lebih
besar mengindikasikan bahwa packing lebih
baik karena interaksi yang lebih besar)
 Akumulasi obat yang terionisasi dalam
suatu kompartemen didalam tubuh
dikenal dengal ‘ion trapping’.
 Ionisasi tergantung pada pKa (negatif log
Ka) dan pH. (Ka adalah konstanta
keasaman senyawa, yaitu tendensi untuk
melepaskan proton).
 Asam lemah pada pH asam atau basa
lemah pada pH basa  lebih larut lipid
(uncharged, dapat lebih mudah melewati
membran biologis)
 Bentukobat adalah suatu faktor yang penting
dalam mendefinisikan keadaan interaksi
obat-reseptor. Pada protein, bentuk 3 D
menentukan daerah ikatan pada reseptor.
 Ingat! Bentuk 3D dari atom karbon (4 kaki)
berpengaruh pada struktur senyawa organik.
Bentuk ring benzene adalah datar.
 Kompleksasi atau koordinasi dihasilkan dari
mekanisme donor-aseptor (pasangan
elektron) atau reaksi asam-basa Lewis.
 Donor: atom atau ion non-metalik pada
molekul netral atau pada senyawa ionik,
yang dapat mendonasi pasangan elektron.
 Aseptor (penerima pasangan elektron): ion
metal, terkadang molekul netral.
 Senyawa yang diperoleh dengan
mendonasikan elektron pada ion metal
dengan pembentukan struktur cincin disebut
dengan kelat (chelate).
 Fenomena kelat semakin luas dan signifikan terlibat
dalam sistem biologis dan berguna untuk
menjelaskan mekansime kerja obat:
 Dimercaprol merupakan agen kelat yang efektif sebagai
antidot (penangkal racun) untuk arsenik organik, Lewisite,
dan juga berguna untuk mengobati keracunan antimoni,
emas dan merkuri
 Penicillamine adalah antidot efektif karena akan
membentuk kelat yang larut air dengan tembaga dan ion
metal lainnya.
 8-Hydroxyquinoline dan analognya bekerja sebagai
antibakteri dan antijamur dengan berkompleks dengan besi
dan tembaga.
 Surfaktan merupan senyawa yang mengurani
tegangan permukaan air. Molekul ini tersusun dari
bagian yang hidrofilik (larut air) dan bagian yang
hidrofobik (tak larut air).
 Hidrofobik umumnya adalah hidrokarbon alifatik
maupun aromatik, dengan 8 – 18 atom karbon. ~
minyak2.
 Hidrofilik dapat berupa anion, kation maupun non-
ionik. Anion ~ karboksilat (sabun), sulfat, sulfonat,
fosfat. Kation ~ produk2 amin. Non-ionik ~
berasosiasi dengan air pada oksigen eter pada
rantai glikol polietilen.
 Aktifitas bakterisidal senyawa2 amonium
kuartenari
 Aktifitas anti cacing dari hexylresorcinol
 Hormon steroid dan barbiturat
 Fenol dan kresol bekerja sebagai disinfektan
dengan mendenaturasi protein pada
membran biologis
 Agen2 busa (foamin), emulsifier.
 Proteinyang sangat signifikan terlibat pada
pengikatan obat adalah albumin, yang
menyusun lebih dari separuh protein darah.
Albumin berinteraksi dengan gaya Vander
Waals, ikatan hidrofobik, ikatan hidrogen,
dan interaksi ionik.
D (obat bebas) + P (protein bebas) 
Kompleks DP
 Kompleks protein-obat tidak di-permeat melalui
phospholipid bilayer, termasuk membran kapiler, membran
glomerular di nepron, dan blood-brain barrier.
 Obat yang terikat adalah lebih susah dicerna enzim pada
first-pass metabolism.
 Kompleks obat-protein merupakan reversibel dan berguna
untuk membersihkan obat bebas (konsentrasi) in-vivo.
 Fraksi obat yang terikat dengan protein tidak mampu untuk
menyeberangi membran sel dan tidak dapat berinteraksi
dengan reseptor.
 Fraksi yang bebas dalam air plasma yang memiliki aktifitas
biologis.
 Obat yang satu dapat berinteraksi dengan yang lain pada
level ikatan protein plasma, menimbulkan efek yang
terapeutik maupun racun.
 Isosterik adalah dua molekul / ion / radikal yang
memiliki jumlah dan susunan elektron yang sama
(isoelektrik), sehingga memiliki total charge yang
sama pula. Ex.
 CO dan NO2
 CO2 dan N2O
 N3 dan NCO-
 CH2N2 dan CH2 = CO
 Bioisosterik adalah dua komponen atau grup yang
memiliki bentuk molekuler dan volume yang hampir
sama, distribusi elektron yang hampir sama, dan
menunjukkan sifat fisik yang serupa, sehingga
memberikan sifat biologis yang serupa pula.
 Bioisosterikklasik: penggantian jumlah atom,
valensi, derajat ke-tak-jenuhan
(unsaturation), aromasitas, dan menjadi
bioisosterik jika aktifitas biologis tetap
dipertahankan.

 Bioisosterik
non-klasik: penggantian grup
dengan struktur yang sama tetapi tidak
memenuhi persyaratan elektrik dan sterik.
PRODRUG, SOFTDRUG, TARGETED
DRUG, HYBRID DRUG
• Prodrug adalah senyawa analog obat yang berada dalam
keadaan inaktif namun memiliki sifat-sifat farmakokinetik
(bioavailabilitas dan penetrasi) yang lebih baik. Disebut juga
‘latentiated drugs, bioreversible derivatives, congeners’.
• Codrug adalah senyawa yang merupakan mutual prodrug,
yaitu terdiri dari sedikitnya dua drug sinergik yang berbeda
dan dilepaskan secara in vivo pada active site yang diinginkan.
• Softdrug adalah senyawa aktif yang merupakan analog obat
inaktif, dan kemudian terdegradasi menjadi obat inaktif
tersebut, namun memiliki waktu paruh yang lebih singkat.
• Targeted drug adalah drug maupun prodrug yang
menunjukkan aksi biologisnya hanya pada sel atau organ
tertentu.
Prodrug
Kenapa harus Prodrug?
1. Meningkatkan sifat fisikokimia (kelarutan, kestabilan, dll. 
untuk formulasi)
2. Meningkatkan sifat pendistribusian dan nilai terapeutik obat.
3. Menintkatkan kemampuan penetrasi obat melalui membran
biologis.
4. Meningkatkan stabilitas dan kelarutan obat (dalam tubuh).
5. Meningkatkan spesifisitas obat.
6. Meningkatkan durasi aktifitas farmakologis.
7. Menurunkan toksisitas dan efek samping obat.
8. Meningkatkan penerimaan pasien.
Persyaratan Prodrug
1. Prodrug harus inaktif atau kurang aktif dari
senyawa induk.
2. Hubungan antara drug dan pembawa (carrier)
harus dipisahkan secara in-vivo.
3. Zat pembawa (carrier) dan hasil urainya harus
tidak beracun.
Klasifikasi Prodrug
• Asam Karboksilat dan Alkohol. Dapat dibuat
dengan mengkonversi obat menjadi suatu ester.
Suatu ester dapat dengan mudah dihidrolisis oleh
enzim esterase yang ada di plasma dan jaringan
lain.
• Amin. Karena stabilitas kimia amin sangat tinggi,
maka yang umum dilakukan adalah
menggunakan basa sebagai bentuk dari amin.
• Hubungan Azo. Ikatan –azo adalah turunan dari
amin.
• Senyawa Karbonil (gugus fungsi aldehid dan
keton). Prodrug ini dikonversi kembali menjadi
senyawa karbonil melalui hidrolisis. Contoh,
formaldehid bekerja sebagai antibakteri.
 Pengembangan Prodrug
• Meningkatkan penerimaan pasien (rasa pahit,
getir, asam maupun basa kaustik obat), dengan
cara: 1) reduksi kelarutan dalam saliva, dan 2)
mengurangi afinitas terhadap reseptor rasa di
lidah.
• Contoh: dengan penambahan ester fosfat, maka
clindamycin yang pahit menjadi tidak pahit.
• Mengurangi iritasi lambung seperti pada
beberapa obat seperti NSAIDs, asam nikotinat,
kanamycin, diethylstilboestrol).
• Contoh: pada esterifikasi asam salisilat menjadi
aspirin.
• Meningkatkan kestabilan kimiawi, karena pada
beberapa obat terjadi dekomposisi mandiri saat
digunakan secara oral.
• Meningkatkan kelarutan dalam air.
• Mengurangi toksisitas dan efek samping. Salah satu
tujuan desain obat adalah mendapatkan obat yang
memiliki aktifitas yang tinggi dan toksisitas yang rendah.
• Contoh: menggunakan prodrug dipivaloylepinephrine
(daripada epinephrine) untuk mengobati glaukoma.
• Esterifikasi aspirin sangat besar menekan aktifitas
uterogenik lambung.
• Meningkatkan transpor membran.
• Contoh: senyawa barbiturat memiliki efek sedatif dan hipnotik.
Variasi barbiturat berbeda dalam waktu yang diperlukan untuk
menidurkan dan durasi efeknya. Hexobarbitone adalah obat
yang efektif namun permeabilitas membrannya rendah. N-
methylhexobarbitone adalah turunan sederhana yang memiliki
karakteristik permeabilitas yang lebih baik.
• Memperlama aktifitas. Prodrug akan berada
dekat dengan reseptor untuk waktu yang lebih
lama, dan konversi menjadi obat induk pada
tempat aksi.
• Contoh: nordazepam adalah obat untuk sedasi
(anxiolytic), yaitu relaksan otot. Namun,
aktifitasnya terlalu cepat karena metabolisme dan
ekskresi. Dengan kehadiran grup N-metil pada
prodrug mencegah degradasi yang cepat
(demetilasi) dan memperpanjang sifat retensi
tubuh.
• Desain prodrug spesifik jaringan. Penghantaran obat site-
specific dapat dicapai dengan aktifasi jaringan, yang
merupakan hasil dari enzim yang unik pada jaringan atau
hadir dengan konsentrasi yang tinggi.
• Contoh: dexamethasone dan prednisolone adalah
kortikosteroid yang digunakan untuk anti inflamasi,
bersifat hidrofobik, terabsorbsi dengan baik di usus halus
dan tidak mencapai usus besar untuk pengobatan. Saat
prodrug dexamethasone-21-b-glucoside dan
prednisolone-21-b-glucoside digunakan, maka terserap
lebih di usus besar (kolon). Prodrug lebih hidrofilik dan
jelek terserap di usus halus.
 Sumber:
 Uetrecht, J.P. dan Trager, W. (2007). Drug
Metabolism: Chemical and Enzymatic
Aspects. Informa Healthcare USA, Inc. New
York.
 Metabolisme adalah mekanisme tubuh untuk memproses,
menggunakan, mengaktifasi dan mengeliminasi senyawa
asing termasuk obat.
 Obat akan dicerna atau dinetralkan (struktur kimia akan
dipecahkan atau diubah) menjadi lebih kurang aktif, inert,
atau diubah menjadi lemak atau protein tubuh yang
mencegahnya bekerja pada organ tubuh.
 Site of action yang utama adalah hati (primer) karena banyak
mengandung enzim2 yang diperlukan untuk melakukan
metabolisme. Tempat yang lain dapat terjadi di darah, cairan
limpa, atau jaringan tubuh lainnya.
 Obat adalah senyawa kimia, pengetahuan
dasar tentang kimia sangat diperlukan untuk
mengerti tentang sifat obat. Nama obat
berubah-ubah dan memberikan sedikit
bahkan tidak ada informasi tentang sifat2
obat.
 Sehingga, sangatlah bermanfaat jika dapat
melihat struktur obat dan memprediksi sifat2
obat.
 Karena struktur kimia merupakan sandi dari sifat
biologisnya, struktur menjadi variabel primer
untuk menemukan obat baru bagi medicinal
chemist.
 Modifikasi struktur sistematik menjadi alat utama
untuk mengisolasi dan meningkatkan aktifitas
biologis yang diinginkan. Dengan berkembangnya
pengujian in-vitro reseptor, metode kombinatorial
dari sintesis kimia dan gambar komputer,
modifikasi struktur meningkat dengan baik.
 Sifat fisikokimia obat: ukuran molekuler, bentuk,
keasaman atau kebasaan, lipofilisitas, pKa,
karakteristik sterik dan elektronik
 Faktor kimiawi: obat-obat dapat mempengaruhi
kecepatan pembentukan enzim yang baru atau
mengurangi kecepatan degradasi enzim yang me-
metabolis obat. Mis. Alkohol meningkatkan
metabolisme phenobarbitone, phenytoin, dll.
 Diet: kandungan dan aktifitas enzim dapat berubah
dengan senyawa yang dimakan. Fat free diet
menekan kerja sitokrom P450 karena fosfolipid yang
menjadi komponen utama dari mikrosom menjadi
sedikit.
 Genetik: perbedaan antar individu atau grup etnik
dapat membawa pada efek terapeutik atau keracunan
overdosis yang berlebihan atau berkepanjangan. Mis.
Sekitar 1% orang Arab %, 30% Chinese, 7-10%
caucasian menunjukkan metabolisme yang jelek pada
obat yang menggunakan enzim CYP2D6.
 Faktor lingkungan: seperti rokok, alkohol dan terapi
obat bersamaan mempengaruhi metabolisme obat.
Mis. Perokok memproduksi hidrokarbon aromatik
polinuklir. CYP1A2 memetabolis HC aromatik
polinuklir menjadi karsinogen yang bertanggung
jawab untuk penyakit kanker.
 Untuk melakukan metabolisme, organisme akan
melibatkan banyak enzim.
 Dari banyak enzim yang terlibat, sitokrom P450s
(CYP) (dan P450s reduktase) merupakan yang
paling umum dan penting. P450 terdapat
diseluruh tubuh, tetapi konsentrasi tertinggi
terdapat pada hati, pabrik kimia tubuh, yaitu
pada retikulum endoplasma, khususnya pada
mikrosom.
 CYP + O2 + RH + 2e– 2H+  CYP + ROH + H2O
 RH:substrate
 Sitokrom P450s (CYPs) merupakan protein yang terikat pada
membran.
 Awalan CYP menandakan mereka adalah anggota superfamily
P450. CYP3A4 berarti family=3, subfamily=A, 4 adalah anggota
dalam subfamily. Metabolisme obat manusia melibatkan 3 family,
yaitu CYP1, CYP2, CYP3, yaitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 yang
memberikan kontribusi yang besar.
 CYP3A4 adalah enzim manusia yang paling penting, yang
berperan dalam metabolisme separuh dari seluruh obat yang
digunakan sekarang.
 FAD: flavin
adenin
dinucleotide
 FMN: flavin
mononucleotide
 NADPH: nicotine
adenine
dinucleotide
phosphate
 Pp34/41
 Konversi metabolik diklasifikasikan menjadi 2
jalur reaksi, yaitu:
 Reaksi fase I – reaksi oksidasi, reduksi dan
hidrolisis
 Reaksi fase II – konjugasi dengan molekul yang
kecil
 (Reaksi fase III) sering didefinisikan sebagai
eliminasi obat oleh transporter.
 Untuk menghilangkan suatu senyawa lipofilik, umumnya akan dioksidasi
terlebih dahulu menjadi suatu bentuk yang lebih polar. Oksidasi juga
dilakukan pada jalur biosintesis untuk memproduksi hormon steroid,
prostaglandin, leukotrien, dll.
 Fase I merupakan jalur yang utama dalam biotransformasi. Fase ini
bukan suatu proses sintesis di alam, dan memproduksi lebih banyak
metabolit yang larut air dan kurang aktif.
 Reaksi yang umum adalah
 Oksidasi:
 hidroksilasi aromatik, hidroksilasi alifatik, dealkilasi N-, O- dan S-, N-hidroksilasi,
N-oksidasi, sulfoksidasi, deaminasi dan dehalogenasi.
 Oksidasi terjadi dengan cara:
 penambahan oksigen (tanpa penambahan hidrogen/hidrasi),
 penghilangan atom hidrogen (tanpa menghilangkan oksigen/dehidrasi),
 atau secara sederhana penghilangan elektron.
 Reduksi:
 Reduksi azodye, nitroreduksi
 Reaksi hidrolitik.
Hydrolysis
 of esters and amides by esterases and amidases
 of epoxides by epoxide hydrolases
 of acetals by glycosidases
 of glucuronides by glucuronidases
Decarboxylation of e.g. amino acids
Reduction
 of carbonyl compounds by alcohol dehydrogenases
 or aldo-keto reductases
 of azo compounds (via hydrazo compounds to amines)
 by NADPH-cytochrome P450 reductase and others
 of nitro compounds
Reductive dehalogenation of aliphatic compounds
Oxidation Reactions
 of alcohols and aldehydes: RCH2OH  RCHO  RCOOH
 of aliphatic chains: R-CH2CH3  R-CH(OH)CH3 (e.g. in
barbiturates)
 of aromatic amines: R-NH2  R-NHOH  R-N=O
 of tertiary amines: R1-N(R2)-R3  R1-N( O)(R2)-R3
 of sulfides: R1-S-R2  R1-SO-R2  R1-SO2-R2
 of alkenes to epoxides
 of aromatic compounds to phenols (para-hydroxylation)
Oxidative O- and N-dealkylation: R1-X-CH2-R2  R1-X-H +
R2-CH=O
(X = O, NH)
Oxidative deamination (MAO): R-CH2-NH2  R-CH=O
Oxidative desulfuration: R1-C(=S)-R2  R1-C(=O)-R2
 Pada fase ini dihasilkan metabolit yang besar
dan polar yang dapat dengan mudah
dieksresikan dari tubuh. Beberapa obat
secara langsung berkonjugasi dan mengalami
hanya sedikit metabolisme oksidatif.
 Reaksi yang umum adalah:
 Glucuronidasi, sulfasi, konjugasi aminoacid,
asetilasi, metilasi atau konjugasi gluation untuk
memfasilitasi eliminasi.
 Accelrys (www.accelrys.com/chem_db/biotrans.html) electronic
version of D. Hawkins, Biotransformations (7 volumes), Royal Society of
Chemistry, London.
 Camitro Corporation (www.camitro.com; now ArQule) models for
bioavailability, BBB penetration, metabolic degradation by CYP 1A2,
2C9, 2D6, 3A4
 CompuDrug (www.compudrug.com) software MetabolExpert +
metabolite database
 Lhasa (www.chem.leeds.ac.uk/LUK/meteor/meteor.htm) software
METEOR + literature database
 MDL Metabolite Database (www.mdl.com/products/) metabolism
information system
 MULTICASE (www.multicase.com/start.htm) rule-based expert system
+ metabolite database
Target Lead Lead Clinical
Identification Identification Optimization Evaluation
 Lead Structure
Testing
Structure Development

Trial ‘n Error
• Ethnopharmacology (primitive culture) …. 1 dari 1000 ??

Serendipity
• ….. kb. kesanggupan untuk menemukan sesuatu
keterangan dengan tak disengaja waktu mencari sesuatu
yang lain.
 Sintesis yang kompleks dan memakan waktu yang
lama
 Diversitas yang rendah (tidak cukup untuk
menemukan lead structure
 Hasil sintesis terlalu sedikit
 Perkembangan yang lambat dari profil aktifitas
struktur dalam satu kelas yang sama
 Optimisasi yang lambat dalam siklus evolusinya
 Cakupan paten sedikit
 Biaya yang tinggi (sekitar US$ 5,000 – 10,000 per
senyawa)
 Strategi ini sangat
bergantung pada
kehadiran sejumlah
informasi pada awal N N
studi:
N N N
◦ Jika beberapa informasi
tersedia, misalnya X-ray H
N
H
3D (bentuk kristal murni) N N
maka mungkin untuk Cl Cl Cl Cl
mencocokkan beberapa
kandidat molekul yang
berbeda dengan struktur
target dan mengeliminasi
yang terlihat ‘bulky’ atau Cl Cl
yang menunjukkan
geometri yang tidak tepat Ki = 30 nM Ki > 10.000 nM

Corticotropin-releasing factor (CRF) antagonist

CADD: Computer Assisted Drug Design, No explanation for this behaviour
 North
 E.g. Pirenzepine
Center
O
NH

N N

O
West N East

CH3

South
 O
NH

Modifikasi sisi timur:

N N

•Apakah nitrogen piridin penting? Dapatkah dihilangkan? (a) O

•Dapatkah nitrogen piridin dipindah tempatkan? (b, c, d) N

•Apakah pengaruh cabang pada cincin piridin? (e)

•Dapatkah cincin piridin diganti dengan cincin aromatik lainnya? (f – j)
N

CH3

H H H H H X
N N N N N N Y
N
N
N N N N N N Z

(a) b) (c) (d) (e)

H H H H H
N N N N N N N
N S
N N
N N N N N N N N N N

(f) (g) (h) (i) (j)

 O
NH

N N

N
Modifikasi sisi utara
 Dapatkah grup NH N

menjadi cabang? (a) ~ CH3

sebagai donor ikatan

hidrogen
 Dapatkah grup NH
diganti dengan grup
CH2? (b), atau dengan
grup bioisosterik
lainnya yang
mungkin?
 Apakah grup karbonil
penting? Dapatkah
diganti dengan grup
CH2? (d)
 Dapatkah amida
diganti dengan
bioisosterik lainnya?
(c, e, f)
 O
NH

N N

Modifikasi sisi barat

 Karena struktur
N

yang hampir
CH3

simetris, modifikasi
yang hampir sama
dengan sisi timur
dapat dilakukan.
 Dapat dilakukan
untuk sisi barat dan
timur strategi
‘benzo-splitting’
 O
NH

N N

Modifikasi sisi selatan, CH3

perubahan dapat dilakukan

dengan ikatan dasar, banyak
sekali kemungkinan yang
dapat dilakukan
Pada cincin N-metilpiperazin:
 Dapatkan grup N-metil diganti
dengan alkil yang lebih tinggi
atau grup aril? (a)
 Dapatkah diganti dengan
homopiperazine? (b), piperidin
(c. d), atau diamin (e)?
 Dapatkah dibentuk jembatan
atau yang lainnya? (g, h, i)
 O
NH

N N

Pada gugus karbokamido: N

 Dapatkah grup karbonil CH3

direduksi menjadi grup CH2? (a)

 Dapatkah gugus karbokamido
diganti dengan karbon ikatan
ganda? (b)
 Dapatkan diikutkan sistem
bioisosterik dan yang terkait? (c)

Modifikasi pusat (center),

kemungkinan dapat dilakukan
banyak variasi.
 Kontraksi cincin (a), ekstensi
cinci (b), jembatan cincin (c), dll
 Modifikasi pada obat
yang telah terbukti
efektif sebagai obat
Rational
Drug Design Studi pada target obat
(merancang obat
berdasarkan reseptor)

Rational Drug Design dikembangkan berdasarkan atas Combinatorial

Chemistry, yang menghasilkan senyawa-senyawa yang berhubungan secara
kimiawi (‘congeneric’).
Aturan yang ditetapkan melihat kemungkinan
mendapatkan senyawa yang diinginkan dalam
arti “paper chemistry”:
1. Minor modification
2. Biological logic
3. Structural logic
4. Right substituent choice
5. Easy organic synthesis
6. Elimination of chiral center
7. Pharmacological logic
 Modifikasi struktur dengan cara reaksi
organik yang sangat sederhana: hidrogenasi,
hidroksilasi, metilasi, asetilasi, resolusi
rasemat, perubahan cabang dan penggantian
isosterik.
 Aplikasi berdasarkan data biokimia yang mungkin
digunakan. Dalam arti lain, aktivitas biologis dapat
dirasionalisasikan jika berakar dari sifat-sifat kimia
maupun fisikokimia.
 Sifat-sifat ini dapat dilihat sebelumnya sebagai fungsi
atau moeitas yang terdapat pada struktur, dimana
dapat disarankan hal tersebut mengganggu sistem
biologis, misalnya:

◦ Hydrazin atau hydroxylamin vs koenzim yang mengandung

pyridoxal
◦ Agen pengkompleks vs koenzim metalik
◦ Donor atau aseptor elektron vs koenzim oksido-reduksi
◦ Senyawa ampifilik tensioaktif vs produksi hemolisis di
eritrosit.
 Hidrogenasi dan dehidrogenasi dapat
mengubah senyawa agonis menjadi antagonis
 Saat tersedia beberapa data struktur, dapat
diumpan-balikkan pada desain obat.
 Pendekatan ini diunjuk (refer) pada
identifikasi farmakopor atau ‘receptor
mapping’
 Setengah dari seluruh obat yang ada
mengandung cincin aromatik yang dapat
diganti dengan mudah.
 Perubahan pada cincin ini, dari hidrogen
menjadi cabang (alkil, halogen, hidroksil,
nitro, siano, alkoksi, amino, karboksilat, dll)
dapat secara dramatis mengubah intensitas,
durasi, dan terkadang sifat alami efek
farmakologis.
 Sintesis senyawa baru adalah proses yang
mahal dan panjang, sehingga perhitungan
apa saja yang menyebabkan lebih
bermanfaat.
 Dari serangkaian senyawa, lakukan sintesis
yang termudah!
 Saat ini, telah diterima dengan baik bahwa rasemat
dan kedua enantiomer merupakan tiga bentuk
farmakologis yang berbeda
 Memerlukan penelitian farmakologis, toksikologis,
dan farmakologi klinis yang luas, sebelum dapat
diputuskan bahwa senyawa tersebut berguna pada
praktek klinis.

C N
 Studi farmakologis harus memenuhi kriteria:
◦ Hubungan antara dosis dan efek
◦ Memenuhi batas kepercayaan (statistik)
◦ Perbandingan dengan senyawa pembanding
◦ Determinasi waktu puncak aksi
 Bandingkan dengan senyawa pembanding
yang dipublikasi oleh laboratorium
kompetitor.
Some computer aided program on structure design based on receptor
 Ligand flexibility
 Protein flexibility
 Flexibility of the ligand-protein complex
 Geometry and strength of hydrogen bonds
 Solvation and desolvation effects (entropy)
 Inserted (conserved) water molecules
 Synthetic accessibility of ligands
 Combinatorial docking of ligands
 Konsep fundamental, asumsi bahwa
struktur 3D suatu senyawa kimia
spesifik menentukan bagaimana
molekul tersebut bereaksi dengan
molekul lainnya dalam sistem hidup,
dan bertanggung jawab atas efek
biologisnya.
 Konsep ini sering disebut dengan
structure-activity relationship (SAR).
 Penjabaran umum dari SAR adalah
‘kunci’ dan ‘anak kunci’ pada model
aksi enzim oleh Emil Fischer tahun
1894.
 QSAR termasuk metoda-metoda statistik
yang mengkaitkan aktifitas biologis (aktifitas
molar equipoten) terkait dengan:
◦ Elemen-elemen struktur (analisis Free Wilson)
◦ Sifat-sifat fisikokimia (analisis Hansch), atau
2D
◦ Bidang (3D QSAR)  sterik QSAR
 all analogs belong to a congeneric series
 all analogs exert the same mechanism of
action
 all analogs bind in a comparable manner
 the effects of isosteric replacement can be
predicted
 binding affinity is correlated to interaction
energies
 biological activities are correlated to binding
affinity
Molecular Property Corresponding Parameters
Interaction
Lipophilicity hydrophobic log P, π, f, RM, χ
interactions

Polarizability van-der-Waals MR, parachor, MV

interactions
Electron density ionic bonds, dipol- σ, R, F, κ, quantum
dipol interactions, chemical indices (ex.
hydrogen bonds, HOMO – LUMO)
charge transfer
interactions
Topology steric hindrance Es, rv, L, B,
geometric fit distances, volumes
 HIV drug history – David E. Newton, 2007.
Chemistry of Drugs, Facts On File.
 Pharmacophore: daerah pada molekul yang
bertanggung-jawab untuk aktifitas biologis.
(Paul Ehrlich, 1909). Mengerti akan
farmakofor lebih penting daripada
keseluruhan enzim.
 Peter Gund, 1977 – Farmakofor: fitur
struktural dalam molekul yang dikenali pada
receptor site dan bertanggung jawab pada
aktifitas biologis molekul.
  grup atom yang ada di farmakofor
  posisi relatif grup tersebut
  susunan 3D saat enzim berikatan dengan
 Mengubah ukuran dan bentuk
 Menambah cabang yang baru
 Paul Ehrlich (1909):
 A Pharmacophore is "a molecular framework
that carries (phoros) the essential features
responsible for a drug’s (=pharmacon's)
biological activity"
 Peter Gund (1977):
 "a set of structural features in a molecule that
is recognized at a receptor site and is
responsible for that molecule's biological
activity"
 The IUPAC definition
 A pharmacophore is "an ensemble of steric
and electronic features that is necessary to
ensure the optimal supramolecular
interactions with a specific biological target
and to trigger (or block) its biological
response".
 In modern computational chemistry,
pharmacophores are used to define the
essential features of one or more molecules
with the same biological activity.
 A database of diverse chemical compounds
can then be searched for more molecules
which share the same features located a
similar distance apart from each other.
 (related) SAFIR:
Structure -Affinity
Relationship

SAR Structure-Activity Relationship

(qualitative)

QSAR OR QSPR
(PROPERTY)
HISTORY
 Crum, Brown & Fraser (1869) – aktivitas biologis
alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain,
kodein, morfin dan nikotin akan menurun atau
hilang bila direaksikan dengan metil iodida  efek
biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari
struktur kimianya.
 Overton (1897) dan Meyer (1899)  efek narkosis
senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia
bervariasi berhubungan dengan nilai koefisien partisi
lemak/air.
 Ferguson (1939)  aktivitas bakterisid turunan fenol
mempunyai hubungan linier dengan kelarutan dalam
air.
 Corwin Hansch, dkk. (1963)  struktur kimia dan
aktivitas biologis obar berhubungan melalui sifat-
sifat kimia fisika  lipofilik, ionisasi dan ukuran
molekul (sterik).
 SAR
3D (chemical) Its biological
structure activity

determination of the chemical groups responsible for

evoking a target biological effect in the organism

modification of the effect or the potency of a bioactive

compound (typically a drug) by changing its chemical
structure
QSAR (HKSA: Hubungan Kuantitatif Struktur-
Aktivitas) bertujuan pada obat baru untuk:
 Aktivitas lebih besar,
 Lebih selektif,
 Toksisitas atau efek samping lebih rendah,
 Kenyamanan yang lebih besar,
 Lebih ekonomis  faktor coba-coba ditekan sekecil
mungkin  jalur sintesis menjadi lebih pendek

Model Pendekatan HKSA:

1. Model de novo Free-Wilson
2. Model LFER Hansch
LEAD OPTIMIZATION
 Structure–activity and structure–property relationships using
data modeling techniques may provide the basis for
understanding and prediction of biological activity and
physicochemical features.

 HTS: High-throughput
screening
 HTL library: hit-to-lead
AREA: ADME(T)  PBPK

Absorption Distribution Metabolism Excretion Toxicity

physiologically-based
pharmacokinetics
(optimized)
E xample of an optimization algorithm. Source: Adapted from a
presentation by Dr. U. Heiser, Probiodrug AG, Halle, Germany,
reproduced with permission.
CORWIN HANSCH AND TOSHIO FUJITA
(1960S)
 Initially, focused on octanol/water partition coefficients (log P)
for drug transport.
 Log P is the most predominant descriptor in SAR studies.
 Biological activity = function of molecular or
fragmental descriptor

 Hansch-Fujita (extrathermodynamic) approach also called:

 Linear free-energy relationship (LFER)  use multiple
linear regression (MLR) then partial less squares (PLS)
statistic.

 Free-Wilson (FW) method, if physicochemical descriptor

values are not readily available.
CLASSES OF DESCRIPTORS INCLUDE
 Physicochemical (log P , log D , molar refraction, pKa,
solubility, etc.)
 Size/shape (molecular weight, moments of inertia,
shadow descriptors, Verloop’s STERIMOL substituent
constants, etc.)
 Topological (connectivity indices, etc.)
 Hydrogen bonding (number of H-bond donors or
acceptors, Abraham’s α and β descriptors, PSA, etc.)
 Electronics/charge (formal charge, partial atom
charges, dipole moment and vectors, HOMO and
LUMO energy, F and R substituent constants, etc.)
 Fragment-based descriptors
MODEL PENDEKATAN HKSA FREE-
WILSON
Log 1/C = Σ S + μ
 Log 1/C = logaritma aktivitas biologis

 Σ S = total sumbangan substituen terhadap

aktivitas biologis senyawa induk
 μ = aktivitas biologis senyawa induk

Log 1/C = Σ An.Bn + μ

 Σ An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n
substituen dalam n zona terhadap aktivitas
senyawa induk (pada bermacam-macam
gugus di daerah/zona yang berbeda dari
struktur senyawa induk).
CONTOH MODEL DE NOVO FREE-WILSON  HKSA
TURUNAN 6-DEOKSITETRASIKLIN TERHADAP
STAPHYLOCOCCUS AUREUS
SUMBANGAN AKTIVITAS SUBSTITUEN-SUBSTITUEN
TERHADAP AKTIVITAS 6-DEOKSITETRASIKLIN 
DIHITUNG MENGGUNAKAN KOMPUTER PROGRAM QSAR :
MODEL DE NOVO
Kelemahan :
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen
bersifat tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik
kesimpulan yang benar.

Keuntungan :
1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai
zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika
dari senyawa dan uji aktivitas lebih lambat
dibanding dengan sintesis turunan senyawa.
MODEL PENDEKATAN HKSA HANSCH
log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d
 C = kadar untuk respons biologis baku.

 Σ π, Σ σ dan Σ Es = sumbangan sifat-sifat

lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus
terhadap sifat senyawa induk yang dapat
mempengaruhi aktivitas biologis.
 a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang
didapat dari perhitungan analisis regresi
linier.
 Pengaruh log P kurva parabolik (non
linier)
Log 1/C = a (log P)2 + b log P + c

 log 1/C = a (Σ π)2 + b Σ π + c Σ σ + d Σ Es + e

CONTOH HKSA MODEL HANSCH
PADA TURUNAN KLORAMFENIKOL
MODEL HANSCH LEBIH BERKEMBANG DAN
LEBIH BANYAK DIGUNAKAN DIBANDING
MODEL DE NOVO FREE-WILSON

1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan
dengan prinsip-prinsip kimia fisika organik
yang sudah ada.
3. Dapat untuk melihat hubungan linier dan
non-linier
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen
sudah banyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch
telah banyak dapat menjelaskan hubungan
struktur dan aktivitas suatu turunan obat.
STATISTIK DALAM HKSA
Regresi Linier
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
 Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)

 X = parameter kimia fisika (variabel tidak

tergantung)
 X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia
fisika 1, 2 dan 3.
 a,b,c,d = koefisien regresi

Regresi Non-Linier
 Gunakan program komputer:
QSAR/SPSS/Minitab/Statistika dll.
EXERCISE: