OBAT-OBAT

ANTIHISTAMIN

Kimia Farmasi
Akademi Farmasi Mahadhika
2020
PENDAHULUAN
 Histamin (β-imidazoletilamin):
 senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh,
disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin
dekarboksilase.

 Hampir semua organ dan jaringan mengandung

histamin dalam keadaan terikat dan inaktif,
terutama terdapat pada sel mast.

 Histamin dapat dilepas dari sel mast karena banyak

faktor, misalnya: reaksi alergi atau sinar UV.
SINTESIS HISTAMIN
EFEK HISTAMIN BAGI TUBUH
1. Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan Rahim.
2. Vasodilatasi semua pembuluh darah sehingga
menurunkan tekanan darah,
3. Memperbesar permeabilitas kapiler, yang
berakibat edema dan pengembangan mukosa.
4. Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan
asam lambung.
5. Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga
mengakibatkan eritrema dan gatal-gatal.
Efek diatas merupakan fenomena alergi dan pada keadaan
tertentu kadang-kadang menyebabkan syok anafilaksis
yang dapat berakibat fatal.
MEKANISME KERJA HISTAMIN
 Histamin berinteraksi dengan reseptor:
 H1 : kontraksi otot polos usus dan bronki, meningkatkan
permeabilitas vascular dan meningkatkan sekresi
mucus, vasodilatasi arteri sehingga menyebabkan
sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria  diblok AH1
 H2 : meningkatkan sekresi asam lambung dan
kecepatan kerja jantung  diblok AH2
 H3 : mengontrol sintesis dan pelepasan histamin,
mediator alergi lain dan peradangan  diblok AH3.
 H4 : belum banyak diketahui, differensiasi sel
hematopetic (myeloblast dan promyelocytes) dan
memodulasi fungsi system imun.
DEFINISI ANTIHISTAMIN
 Antihistamin : obat yang dapat mengurangi atau
menghilangkan kerja histamin dalam tubuh
melalui mekanisme penghambatan bersaing pada
sisi reseptor H1, H2 dan H3.
 Efek antihistamin bukanlah reaksi antigen-antibodi
karena tidak dapat menetralkan atau mengubah
efek histamin yang sudah terjadi.
 tidak dapat mencegah produksi histamin.
 bekerja terutama dengan menghambat secara
kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan
reseptor histaminrgik
PENGGOLONGAN ANTIHISTAMIN
(AH)
 Antihistamin dibagi menjadi 2 jenis,
a.l:
1. Antagonis H1 (AH1) : pengobatan
gejala-gejala akibat reaksi alergi.
2. Antagonis H2 (AH2) : mengurangi
sekresi asam lambung pada
pengobatan penderita tukak lambung
3. Antagonis H3 (AH3) : belum
digunakan untuk pengobatan, masih
dalam proses penelitian lebih lanjut.
1. ANTAGONIS H1
DEFINISI AH1
 Antihistamin klasik
 Yaitu senyawa yang dalam kadar rendah
dapat menghambat secara bersaing
kerja histamin pada jaringan yang
mengandung reseptor H1.
 Digunakan untuk alergi, antiemetic,
antimabuk, antiparkinson, antibatuk,
sedative, antipsikotik, dan anastesi
setempat
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIFITAS ANTAGONIS H1
KETERANGAN
a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob
dengan ikatan reseptor H1.
 Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau Br, pada
posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena dapat
memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor.
 Disubstitusi pada posisi para akan menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto
atau meta juga menurunkan aktivitas.
b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah
amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat
mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.
c. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan
senyawa yang kurang efektif.
d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal
bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik
= 5 -6 A
e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1 .
f. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.
PENGGOLONGAN AH1
 Berdasarkan struktur kimia, dibagi
menjadi :
(1) turunan eter aminoalkil,
(2) turunan etilendiamin,
(3) turunan alkilamin,
(4) turunan piperazin,
(5) turunan fenotiazin, dan
(6) turunan lain-lain.
1. TURUNAN ETER AMINO ALKIL
 Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2
 Hubungan struktur dan aktifitas :
a. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin
aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan
efek samping.
b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga
dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada
posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan
meningkatkan aktifitas antikolinergik
c. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas
antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai
struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa
pemblok kolinergik.
STRUKTUR SENYAWA TURUNAN
ETER AMINO ALKIL
CONTOH SENYAWA TURUNAN ETER AMINO ALKIL

1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat

yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari
difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C
asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1
kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat digunakan terutama untuk
pengobatan rhinitis, alergi konjungtivitis dan
demam karena alergi.
2. TURUNAN ETILENDIAMIN
 Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2
 Antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi,

meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup

besar.
 Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

dijelaskan sebagai berikut :

a. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding
dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.
b. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih
rendah dibanding turuan etilendiamin lain.
c. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai
samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin
dan bersifat kaku.
STRUKTUR SENYAWA TURUNAN ETILENDIAMIN
3. TURUNAN ALKIL AMIN
 Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2
 Antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik

dengan efek samping dan toksisitasnya sangat

rendah.
 Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan

alkil amin dijelaskan sebagai berikut :

a. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin
yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.
b. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan
banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.
c. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.
STRUKTUR SENYAWA TURUNAN ALKIL AMIN
4. TURUNAN PIPERAZIN
 Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal
kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang.
 Rumus umum senyawa AH1 turunan piperazin (Gambar 4.3).

 Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dijelaskan

sebagai berikut :
a. Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan
antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok
kerja bradkinin dan SRS-a
b. Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system
saraf pusat.
c. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap
berbagai reaksi alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran
mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat
efeknya.
STRUKTUR MOLEKUL SENYAWA TURUNAN PIPERAZIN
5. TURUNAN FENOTIAZIN
 Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga
mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat
mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan
sedatif.
 xdijelaskan sebagai berikut :
 a. Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan
aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang. b.
Metdilazin c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan
masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki
gejala alergi d. Oksomemazin, mekanismenya sama
seperti mekuitazin e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering
digunakan sebagai perangsang nafsu makan.
HUBUNGAN STRUKTUR ANTAGONIS H1 TURUNAN
FENONTIAZIN
a. Prometazin, merupakan antihistamin H1
dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja
panjang.
b. Metdilazin
c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan
masa kerja panjang dan digunakan untuk
memperbaiki gejala alergi
d. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti
mekuitazin e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering
digunakan sebagai perangsang nafsu makan.
6. ANTAGONIS H1 (AH1) GENERASI KEDUA
 AH1 generasi pertama (klasik) pada
umumnya menimbulkan efek samping
sedasi dan mempunyai efek seperti
senyawa kolinergik dan adrenergic
yang tidak diinginkan  dikembangkan
AH1 generasi kedua.
 Contoh : terfenadin, feksofenadin,
astemizol, sefarantin, loratidin,
setirizin, akrivastin, taksifilin, dan
sodium kromolin.
PENGGUNANAAN AH1
PENGGUNAAN
1. Asma
 digunakan untuk mengobati asma yang bersifat

alergi yaitu melawan bronkokonstriksi.

 Penggunaan dlm bentuk sediaan inhalasi

menghasilkan efek yang lebih baik.

 Beberapa oabt yang mempunyai efek kolinergik

yang cukup kuat yang sering digunakan adalah

tiazinamium, deptropin, ketotitfen dan oksatomida.
 Obat-obat ini dapat mencegah degranulasi sel

mast dan efektif sebagai profilaksis serangan.

PENGGUNAAN

2. Hay Fever (Ranitis alergik, polinosis)

 Merupakan reaksi alergi terhadap

serbuk bunga.
 Antihistamin digunakan untuk melawan

gejala-gejala rinitis, seperti bersin,

keluar air mata, pilek dan gatal-gatal.
PENGGUNAAN

3. Sengatan Serangga
 Antihistamin digunakan untuk

mengatasi sengatan serangga,

khususnya tawon yang mengandung
histamin dan enzim yang
mengakibatkan pelepasan histamin
dari sel mast.
PENGGUNAAN
4. Urtikaria
 Berguna unutk melawan naiknya permeabilitas

kapiler dan gatal-gatal.

 Senyawa yang digunakan a.l.: alimemazin,

azatadin dan oksatomida.

5. Kurang nafsu makan

 Senyawa yang digunakan a.l.: siproheptadin dan

turunannya, pizotifen, azatadin dan oksatomida.

PENGGUNAAN

6. Sedatif dan hipnotik

 Antihistamin digunakan sebagai sedatif

dan hipnotik karena memiliki efek

menekan SSP, khususnya prometazin,
difenhidramin dan derivatnya.
PENGGUNAAN
7. Penyakit parkinson
 Berdasarkan efek antikolinergik, khususnya

difenhidramin dan derivat 4 –metil.

8. Mabuk perjalanan dan Vertigo

 Antihistamin digunakan dalam kondisi ini karena

memiliki efek antiemetik dan berkaitan dengan

daya antikolinergik.
 Obat yang lazim digunakan a.l: siklizin, meklizin

dan sinarizin.
2. ANTAGONIS H2
DEFINISI AH2
 Senyawa yang secara bersaing menghambat
interaksi histamin dengan reseptor H2
sehingga dapat menghambat asam lambung.
 Senyawa Antagonis H2 mempunyai struktur
serupa dengan histamin yaitu mengandung
cincin imidazol, tetapi yang membedakan
adalah panjang gugus rantai sampingnya.
 Sekresi asam lambung dipengaruhi oleh
histamin, gastrin, dan asetilkolin.
MEKANISME KERJA AH2
 Secara langsung kerja histamin pada
sekresi asam lambung dan
menghambat kerja potensial histamin
pada sekresi asam yang dirangsang
oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga
histamin mempunyai efikasi intrinsik
dan efikasi potensial, sedang gastrin
dan asetilkolin hanya mempunyai
efikasi potensial.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

a. Modifikasi pada cincin

 Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk
‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan
mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H
b. Modifikasi pada rantai samping
 Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C
atau ekivalennya.
 Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2, sedangkan
penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2.
 Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan isosteriktioeter
maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
c. Modifikasi pada gugus N
 Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus
guanidine yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan
efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat parsial agonis.
 Penggantian gugus guanidine yang bermuatan positif dengan
gugus tiorurea yang tidak bermuatan atau tidak terionisasi
pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih membentuk
ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis dan
memberikan efek antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding “N-
H.
 Contoh
 senyawa Antihistamin AH2 : Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL (Ranin,
Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin Asetat HCl (Roxan).
 Proton pump inhibitors : omeprazole.