BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Bentuk sediaan lepas lambat (Sustained release) banyak mendapatkan perhatian

dalam pengembangan sistem penghantaran obat karena dibandingkan bentuk sediaan
konvensional, bentuk lepas lambat memiliki beberapa kelebihan. Antara lain sediaan lepas
lambat dapat mengurangi efek samping, mengurangi jumlah penggunaan, mengurangi
fluktuasi obat dan secara umum dapat meningkatkan kenyamanan bagi pasien (Welling,
1997).
Kebanyakan bentuk lepas lambat (sustained release) dirancang supaya pemakaian
satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya,
secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur - angsur dan
terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya selama periode waktu yang diperpanjang
biasanya 8 sampai 12 jam (Ansel et al., 2005).
Menurut Rao et al, (2001), tujuan utama dari sediaan lepas lambat adalah untuk
mempertahankan kadar terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang
diperpanjang. Keunggulan bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang
merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis.
Penghantaran obat ke reseptor atau tempat bekerjanya obat sering terhambat
dengan adanya efek samping obat ataupun karena pelepasan obat tidak sesuai pada tempat
kerjanya. Untuk itu, obat dibuat dalam bentuk controlled release atau sediaan lepas
terkendali. Sediaan lepas terkendali ini mengatur pelepasan obat di dalam tubuh yang
dimaksudkan untuk meningkatkan efektifitas obat pada reseptornya.
Sediaan sustained release atau sediaan lepas lambat merupakan bagian dari bentuk
controlled relese. Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang menyebabkan obat
terlepas ke dalam tubuh dalam waktu yang lama.
Salah satu sediaan obat yang dibuat dengan cara sustained release adalah
dipiridamol yang digunakan untuk pencegahan komplikasi tromboembolik dalam terapi
pasca operasi katup jantung, terapi jangka panjang angina pektoris, dan mengurangi risiko

1
stroke pada pasien Transient Ischemic Acute. Terapi preventif membutuhkan pengaturan
konsentrasi obat dalam plasma darah yang bisa dipenuhi oleh sediaan tablet lepas lambat.
Dipiridamol terabsorbsi paling baik di lambung sehingga untuk meningkatkan
ketersediaan hayati, waktu tinggal tablet di lambung harus diperpanjang. Upaya untuk
memperpanjang waktu tinggal tablet di lambung dapat dicapai melalui beberapa cara
seperti mukoadhesi, pengapungan, pengendapan, pengembangan, atau modifikasi bentuk.
Diantara pendekatan tersebut, metode pengapungan dinilai sebagai metode yang paling
efektif dan aplikatif dalam mengatasi masalah bioavailabilitas. Sediaan mengapung dapat
dicapai dengan cara meringankan bobot jenis sediaan sehingga lebih kecil dari bobot jenis
cairan lambung. Pembawa yang dapat digunakan adalah polimer yang bersifat ringan yang
juga dapat mempengaruhi pelepasan obat dari sediaan.

1.2 Tujuan
A. Merancang suatu formula dalam pembuatan sediaan sustained release.
B. Membandingkan metode pembuatan sediaan sustained release yang lebih
efektif
C. Melakukan evaluasi sediaan sustained release.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Tubuh Manusia

Sistem pencernaan atau sistem gastroinstestinal (mulai dari mulut sampai

anus) adalah sistem organ dalam manusia yang berfungsi untuk menerima makanan,
mencernanya menjadi zat - zat gizi dan energi, menyerap zat - zat gizi ke dalam aliran
darah serta membuang bagian makanan yang tidak dapat dicerna atau merupakan sisa
proses tersebut dari tubuh.

Saluran pencernaan terdiri dari mulut, tenggorokan (faring), kerongkongan,

lambung, usus halus, usus besar, rektum dan anus. Sistem pencernaan juga meliputi organ-
organ yang terletak diluar saluran pencernaan, yaitu pankreas, hati dan kandung empedu.

Gambar 1. Anatomi Tubuh Manusia

3
2.2 Sediaan Sustained Release
2.2.1 Pendahuluan
Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan
obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih
lama dan memperpanjang aksi obat (Ansel et al., 2005).
Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional
adalah sebagai berikut (Ansel et al., 2005):
a. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah.
b. Mengurangi frekuensi pemberian.
c. Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien.
d. Mengurangi efek samping yang merugikan.
e. Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan.
Kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah (Simon, 2001):
a. Kemungkinan terjadinya kegagalan sistem lepas lambat sehingga bahan aktif yang
relatif tinggi dilepas sekaligus (dose dumping).
b. Lebih sulit penanganan penderita apabila terjadi kasus keracunan atau alergi obat,
karena kandungan bahan aktif yang relatif lebih tinggi.
c. Harga obat biasanya lebih mahal karena biaya pengembangan dan produksi yang
relatif lebih tinggi.
2.2.2 Faktor–Faktor yang Harus Diperhatikan Pada Pembuatan
Sediaan Sustaine Release
A. Faktor - faktor biologis (Syukri, 2002)
1) Waktu paruh biologis
Waktu paruh biologis bertujuan menetapkan tingkatan terapi jangka waktu lama.
Waktu paruh pendek akan mengurangi frekuensi dosis. Obat - obat dengan waktu
paruh panjang lebih dari 8 jam tidak dipakai dalam bentuk sediaan berkelanjutan
karena efeknya sendiri sudah berkelanjutan.
2) Absorbsi
Absorbsi bertujuan untuk memperoleh keadaan dimana rata - rata pelepasan jauh
lebih rendah dibandingkan rata-rata absorbsi.
3) Metabolisme
Obat-obat yaang dimetabolisme sebelum absorbsi baik pada lumen atau
jaringan usus dapat menunjukkan ketersediaan hayati yang menurun.

4
 B. Faktor fisika –kimia (Jantzen and Robinson, 1996) :
1) Ukuran dosis
2) Kelarutan
Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/ml) sudah bersifat
lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan gastrointestinal dibatasi
oleh kecepatan disolusinya.
3) Koefisien partisi
Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan
menembus membran sehingga bioavaibilitasnya rendah.
4) Stabilitas
Obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan penurunan
bioavaibilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
2.2.3 Kriteria Sediaan yang Baik Untuk Sustained Release
Sistem pelepasan obat bentuk sediaan sustained release memberikan konsentrasi
obat dalam plasma yang konstan (atau mendekati) selama periode waktu setelah obat
diberikan. Selama konsentrasi plasma obat dipertahankan dalam waktu yang lama,
dengan menggunakan bentuk sediaan sustained release efek samping dapat
diminimalkan, frekuensi pemberian obat dapat dilakukan, dan peningkatan kebutuhan
pasien dapat dicapai khususnya untuk terapi jangka panjang.
Tidak semua obat dapat dibuat dalam bentuk sediaan sustained release, oleh sebab
itu sediaan sustained release yang baik harus memenuhi persyaratan sebagai berikut :
1. Meningkatkan durasi efek obat di dalam tubuh.
2. Mengontrol pelepasan obat pada waktu yang lama.
3. Meningkatkan efektifitas terapi obat.
4. Melepaskan obat dengan aman tanpa resiko dumping dosis.
2.3 Mekanisme Pelepasan Sediaan Sustained Release
2.3.1 Single unit
Menggunakan satu mekanisme dimana dalam sistem pelepasan obat dapat dilakukan
dengan cara :
1. Modifikasi Kimia
Jika suatu obat dibutuhkan dalam dosis yang terus menerus, maka masalah utama
adalah kelarutan. Jika bahan obat diabsobsi secara konsisten baik seluruhnya ataupun
sebagian melalui saluran gastrointestinal, maka dengan menurunkan kelarutan dari bahan
tersebut akan memperpanjang waktu melarut. Dengan cara ini obat akan diabsorbsi lebih

5
lambat dengan periode waktu yang panjang, dan efek terapeutik menjadi lebih panjang
dengan menggunakan derivat / turunan dari obat yang mempunyai daya larut lebih rendah.
Efek toksik dapat diturunkan serta memperpanjang masa kerja obat.

Gambar 2. Profil obat sustained

release dalam darah

TL = Toxic Limit
ThL= Therapy Limit

2. Tablet Erosi (Erosion Tablet)

Tablet erosi adalah tablet yang tidak hancur, tapi mengalami erosi / pengikisan
pada saat mengalami kontak dengan medium disolusi. Untuk mengontrol laju erosi,
ditambahkan polyethylen glycol distearate dalam jumlah cukup. Sterotex (lemak nabati
terhidrogenasi) dapat juga ditambahkan sebagai basis lilin.
3. Sistem Matriks (Matrix system)
Matriks merupakan sebuah bentuk dari campuran bahan obat, bahan tambahan,
dan polimer yang tercampur secara homogen dalam bentuk padat. Prinsip dasar matriks
pertama kali dikembangkan oleh Higuchi (1963), dan bentuknya dapat dilihat pada
gambar 2.
Bahan obat yang mempunyai kelarutan di dalam medium pelarut (S), terdispersi di
dalam matriks, dimana matriks tersebut tidak terlarut didalam medium pelarut.
Konsentrasi obat di dalam matriks merupakan luas permukaan matriks. Matriks tersebut
berongga, dan akan menyebabkan cairan masuk dari bulk liquid (dari arah kanan). Jadi
akan ada bidang cairan, dimana x = L cm dari permukaan (dimana x = 0) pada suatu waktu
( t ). Cairan tersebut akan melarutkan bahan obat, sampai level L. Bagian dari matriks,
antara L dan h masih terdapat partikel padat yang belum seluruhnya melarut, pada volume
di sebelah kanan h (0 < x < h) seluruh partikel terlarut. Pada volume L > x > h, cairan akan
jenuh dengan bahan obat, tetapi jika x < h, konsentrasi akan menurun hingga 0 pada batas
pernukaan dengan cairan. Umumnya produk sustained release menggunakan polimer
dengan bobot yang tinggi. Polimer - polimer yang umum digunakan adalah: polyethilen
glycol (PEG), polyvinyl pyrrolodin (PVP), hydroxypropyl methylcellulosa (HPMC), dan
methylcellulosa (MC).

6
 Gambar 3. Skema matriks dalam 2 dimensi
pada satu sisi (ke kanan) mengarah ke cairan

4. Swellable Matrice (Hydrogel)

Hydrogel didefinisikan ‘jaringan polimer hidrofilik yang dapat menyerap molekul
air secara signifikan (> 20 % dari bobot kering) tanpa ikut melarut dan kehilangan bentuk /
strukturnya’. Polimer ini umumnya terdiri dari tipe tersambung silang, dimana swelling
dapat disebabkan oleh faktor lain seperti tekanan van der wall, kristalisasi, ikatan
hidrogen, ataupun ikatan ion. Kebanyakan polimer akan mengembang di dalam air, dan
polimer yang sering digunakan untuk swellable matrice adalah HPMC.
Mekanisme dari pembentukan hydrogel dapat dijelaskan sebagai berikut :
- Pertama - tama, akan terbentuk lapisan gel pelindung dikeliling tablet.
- Pseudogel akan menyebabkan cairan masuk ke dalam tablet, dan hal ini akan
menyebabkan lapisan gel bertambah lebar sampai ke tablet.
- Lapisan luar gel akan menyerap air lebih banyak dan akan terlarut dalam medium
pelarut.
- Kondisi steady state tercapai pada saat pembentukan lapisan gel seimbang dengan
laju erosi.
- Seluruh gel akan mengembang, kemudian tablet tersebut akan menjadi tablet erosi.
- Ketika proses pembentukan gel dan laju erosi berada pada kecepatan yang sama,
proses tersebut akan terus berulang sampai seluruh bagian tablet menyerap cairan
dan basah, dan erosi terus berlanjut sampai seluruh bagian tablet terlepas dan larut.

Gambar 4. Prinsip mekanisme matriks hydrogel

5. Tablet Mengapung (Floatable tablet)

7
 Salah satu kendala yang timbul pada bentuk sustained release adalah waktu
pengosongan lambung. Hal ini berbeda dari satu pasien ke pasien yang lain, dari kondisi
orang yang berpuasa dan tidak berpuasa, dan lain sebagainya. Oleh sebab itu maka dibuat
tablet yang dapat mengapung di dalam cairan lambung.
Sheth (1978) mendeskripsikan komposisi dari tablet mengapung 0-80% bahan obat
dan 20-75% methylcellulose, HPC, HPMC, hydroxyethylcellulose, atau sodium
carboxymethylcellulose (campuran dari bahan-bahan tersebut). Komposisi ini akan
menghasilkan produk yang akan mengapung yang diformulasikan dengan 2 (dua) lapisan
tablet dengan komposisi yang dapat mengapung pada cairan lambung.
6. Tekanan Osmotik (Osmotic pump)
Prinsip tekanan osmotic dapat dilihat pada gambar 4. Inti tablet (core tablet) yang
mengandung bahan obat dan elektrolit (contoh; NaCl) dilapisi dengan film yang dapat
ditembus oleh molekul air (water permealbe) tetapi tidak larut dalam air. Pada bagian luar
tablet tersebut dibuat lubang dengan seksama (diameter tertentu) sampai lapisan film.
Pada saat kontak dengan cairan pelarut (contoh; air), cairan pelarut akan masuk ke dalam
tablet (dengan cara difusi pada awalnya melalui lubang yang dibuat).
Elektrolit dan obat akan terlarut dan membentuk larutan jenuh dan akan menghasilkan
tekanan osmotik yang akan mendorong obat keluar melalui lubang. Tekanan osmtoik ini
dipengaruhi oleh kelarutan elektrolit, ekivalensi ion, dan temperatur.

Gambar 5. Mekanisme tekanan osmotik

B. Multiple Unit.
2.3.2 Multiple Unit.
Bentuk majemuk dari sustained dapat dilakukan dengan cara mikroenkapsulasi,
dengan mekanisme dari sistem matriks ganda, penyalutan molekul obat (film, campuran
film), sistem pompa osmotik ganda, dan tablet mikrokapsul.
2.3.3 Mucoadhesive System
Menggunakan prinsip dari bioadhesi untuk memaksimalkan pelepasan obat.
Bioadhesi merupakan peristiwa dimana jaringan biologis melekat pada pada jaringan lain
yang meliputi biologis dan non-biologis. Jika tempat terjadinya bioadhesi berada pada
membrane mukosa, maka disebut mucoadhesive. Produk lepas terkontrol memungkinkan

8
lokalisasi obat pada daerah saluran GI mucoadhesive yang dapat memperpanjang kontak
obat dengan membran absorbsi dan lokalisasi penghantaran obat ke organ target.
Dalam pemberian sistem pelepasan obat terkontrol beberapa hal menjadi
pertimbangan yang perlu diperhatikan. Hal ini meliputi rute pemberian obat, tipe
pelepasan obat, penyakit yang diderita, pasien, lama terapi, dan karakteristik obat. Faktor-
faktor ini saling berhubungan yang akan menentukan pemilihan untuk rute pemberian,
formulasi dari pelepasan obat, dan lama terapi. Karakteristik obat sangat penting kaitannya
dengan formulasi bentuk sediaan sustained release, sifat fisikokimia dan faktor biologi
dari obat merupakan hal yang sangat penting.
2.4 Komponen Sediaan Sustained Release
2.4.1 Zat Aktif
Zat aktif yang digunakan dalam pengobatan umumnya merupakan senyawa sintetis
kimia, atau bisa berasal dari hasil ekstraksi alam (tumbuhan dan hewan). Idealnya zat aktif
yag akan diformulasikan mempunyai sifat-sifat sebagai berikut: kemurniannya tinggi,
stabil, kompatibel dengan semua eksipien, bentuk partikel sferis, ukuran dan distribusi
ukuran partikelnya baik, sifat alir baik, optimum moisture content, kompresibilitas baik,
tidak mempunyai muatan pada permukaan, dan mempunyai sifat organoleptis yang baik.
2.4.2 Bahan Pengisi
Bahan pengisi adalah bahan yang digunakan untuk mendapatkan ukuran tablet
yang sesuai dan mempermudah dalam proses pembuatan tablet. Bahan pengisi harus
memenuhi beberpa kriteria yaitu:
1. Harus nontoksik.
2. Harganya harus cukup murah.
3. Tidak boleh saling berkontraindikasi
4. Harus inert/netral.
5. Harus stabil secara fisika dan kimia.
6. Harus bebas dari semua jenis mikroba.
7. Harus color compsatible.
8. Tidak boleh mengganggu bioavailabilitas obat.
Contoh bahan pengikat yaitu: Laktosa, Avicel, Starch 1500, Maistarke.
2.4.3 Bahan Pengikat
Bahan pengikat adalah bahan yang merekatkan partikel serbuk satu dengan yang
lain sehingga membentuk granul yang spheris setelah dilewatkan melalui ayakan. Dengan

9
adanya pengikat diharapkan bentuk granul akan tetap terutama setelah pengeringan
sampai proses pencetakan. Contoh : PVP, Mucilago amyli, gelatin, HPC-SL, HPMC..
2.4.4 Bahan penghancur
Bahan penghancur adalah bahan yang digunakan untuk tujuan agar tablet dapat
segera hancur bila kontak dengan air atau cairan lainnya. Contoh : Amylum kering,
Eksplotab, Ac-Di-Sol.
2.4.5 Bahan Pelicin
Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu :
1. Lubrikan berfungsi untuk mengurangi friksi antara permukaan dinding atau tepi
tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi.
2. Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan atau meningkatkan fluiditas
massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam jumlah
yang seragam.
3. Antiadherents adalah bahan yang dapat mencegah melekatnya (sticking) permukaan
tablet pada punch atas dan punch bawah.
Contoh bahan pelican: Mg Stearat, Talkum.
2.5 Macam – Macam Metode Pembuatan Tablet Sustained Release
A. Granulasi basah
Granulasi Basah yaitu memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien
menjadi partikel yang lebih besar dengan menambahkan cairan pengikat dalam jumlah
yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat digranulasi. Granulasi basah
digunakan untuk zat aktif yang tahan terhadap lembab dan panas. Prinsip dari metode ini
adalah membasahi massa atau campuran zat aktif dan eksipien dengan larutan pengikat
tertentu sampai diperoleh tingkat kebasahan tertentu pula.
Keuntungan dari metode granulasi basah, yaitu: memperoleh aliran yang baik,
meningkatkan kompresibilitas, mengontrol pelepasan, mencegah pemisahan komponen
campuran selama proses, distribusi keseragaman kandungan, dan meningkatkan kecepatan
disolusi.
Kerugian dari metode granulasi basah, yaitu: banyak tahap dalam proses produksi
yang harus divalidasi, biaya cukup tinggi, zat aktif yang tidak tahan lembab dan panas
tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat termolabil dapat menggunakan pelarut
non air.

10
 B. Granulasi kering
Granulasi kering sering disebut juga dengan slugging, yaitu memproses partikel zat
aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang
selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari
serbuk semula (granul). Metode ini digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan terhadap
panas dan kelembaban. Prinsip metode ini adalah membuat granul secara mekanis, tanpa
bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya didapat melalui gaya.
Keuntungan dari metode granulasi kering, yaitu: Peralatan yang digunakan lebih
sedikit, baik untuk zat aktif yang tidak tahan terhadap panas dan kelembaban, dan
mempercepat waktu hancur.
Kekurangan dari metode granulasi kering, yaitu: memerlukan mesin tablet khusus
untuk membuat slug, tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam, dan proses banyak
menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang.
C. Kempa langsung
Metode Kempa Langsung yaitu pembuatan tablet dengan mengempa langsung
campuran zat aktif dan eksipien kering tanpa melalui perlakuan awal terlebih dahulu.
Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis, dan cepat pengerjaannya,
namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil dosisnya, serta zat aktif
tersebut tidak tahan terhadap panas dan lembab. Secara umum sifat zat aktif yang cocok
untuk metode kempa langsung adalah zat aktif yang sifat alirnya baik, kompresibilitasnya
baik, bentuknya kristal, dan mampu menciptakan adhesifitas dan kohesifitas dalam massa
tablet. Prinsip metode kempa langsung yaitu mencampur zat aktif dengan eksipien yang
memiliki aliran dan kompresibilitas yang baik kemudian dicetak.
Keuntungan dari metode kempa langsung, yaitu: lebih ekonomis karena validasi
proses lebih sedikit, prosesnya lebih singkat sehingga tidak memakan waktu, tenaga, dan
mesin yang banyak, dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan terhadap panas dan
kelembaban, serta waktu hancur dan disolusinya lebih baik.
Kerugian dari metode kempa langsung, yaitu: perbedaan ukuran partikel dan
kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di antara
granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat aktif di
dalam tablet, zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung, dan
sulit dalam pemilihan eksipien.

11
2.6. Evaluasi Sediaan Sustained Release
Evaluasi tablet meliputi keseragaman bobot, ukuran, kekerasan, friabilitas,
friksibilitas, kadar zat aktif menggunakan spektrofotometri UV, keseragaman kandungan,
dan disolusi.
Pelarutan merupakan proses dimana suatu bahan kimia atau obat menjadi terlarut
dalam suatu pelarut. Dalam sistem biologi pelarutan obat dalam media “aqueous”
merupakan suatu bagian penting sebelum kondisi sistemik. Laju pelarutan obat dengan
kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan padat yang utuh atau terdisintegrasi
dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorbsi sistemik obat (Shargel et al.,
2005).
Disolusi dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi dari cairan yang
menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (disperse molekuler) sedangkan
kecepatan pelarutan atau laju pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau
senyawa obat ke dalam medium tertentu dari suatu padatan (Wagner, 197; Martin et al.,
1993).

12
 BAB III
METODE

3.1 Formula 1
Tabel 1. Formula I Tablet Lepas Lambat Kaptropil
Komponen Konsentrasi Fungsi
Kaptopril 50 Zat Aktif
HPMC K4M 72 Pengikat
Xanthan gum 18 Matriks
Kalsium sulfat 70 Pengisi
Asam tartrat 15 Bahan effervescent
Natrium bikarbonat 30 Bahan effervescent
PVP K-30 30 Pengikat
Talk 12 Glidants
Magnesium stearat 3 Antiadherents

Prinsip : Sediaan lepas lambat yang dibuat adalah sediaan lepas lambat dengan sistem
matriks hidrofilik, menggunakan HPMC K4M dan xanthan gum dengan perbandingan
yang akan ditetapkan (Kavitha et al., 2010; Sandip, 2009). Untuk sedian tablet lepas
lambat dengan sistem floating effervescent maka dibutuhkan bahan yang dapat
menghasilkan gas, sehingga dapat memberikan kemampuan untuk mengapung. Hal ini
dapat diberikan dengan penggabungan natrium bikarbonat dengan atau tanpa asam tartrat.
Pada penelitian ini akan dilakukan optimasi dengan perbandingan proporsi campuran
HPMC K4M - xanthan gum dengan kombinasi 1:1 dan 4:1 sebagai matriks tablet lepas
lambat kaptopril dan konsentrasi asam tartrat (0% dan 5 %) dengan menggunakan metode
desain faktorial (Rao et al., 2009).
Pada penelitian ini digunakan metode factorial design dengan dua faktor (kombinasi
perbandingan polimer HPMC K4M - xanthan gum dan konsentrasi asam tartrat) dan dua
tingkat (perbandingan polimer HPMC K4M - xanthan gum: tingkat rendah = 1:1, tingkat
tinggi = 4:1; konsentrasi asam tartrat: tingkat rendah = 0%, tingkat tinggi = 5%). Tablet
lepas lambat kaptopril dibuat dengan metode granulasi basah. Formula optimum tablet
katopril dapat diperoleh dengan kombinasi asam tartrat 4,5% dan kombinasi perbandingan
polimer HPMC K4M – xanthan gum 3,75:1 yang memiliki sifat fisik tablet dan disolusi
yang memenuhi persyaratan, yaitu kekerasan tablet 12,02 Kp, kerapuhan tablet 0,47%,
floating lag time 0,32 menit, dan konstanta laju disolusi 0,05 mg/ menit. Asam tartrat
sebagai bahan effervescent tablet berpengaruh secara signifikan terhadap sifat fisik tablet

13
dan konstanta laju disolusi tablet lepas lambat kaptopril. Asam tartrat menurunkan
kekerasan tablet, meningkatkan kerapuhan tablet, mempercepat floating lag time, dan
memperbesar konstanta laju disolusi. Sedangkan kombinasi perbandingan polimer HPMC
K4M–xanthan gum meningkatkan kekerasan tablet, menurunkan kerapuhan tablet,
mempercepat floating lag time, dan memperbesar konstanta laju disolusi. Interaksi
konsentrasi asam tartrat dan kombinasi perbandingan polimer HPMC K4M–xanthan gum
memberikan pengaruh menurunkan kekerasan tablet, meningkatkan kerapuhan tablet,
memperlambat floating lag time, dan memperbesar konstanta laju disolusi.
3.2 Formula 2
Tabel 2. Formula 2 Tablet Lepas Lambat Aminofillin
Komponen Konsentrasi Fungsi
Aminofillin (mg) 225 Zat Aktif
Eudragit RS D (%) 4 Bahan Matriks
Eudragit L 30 D-55 (%) 12 Bahan Matriks
Avicell pH 101 (%) 34,6 Pengisi
Talkum (%) 1,25 Glidants
Magnesium stearat (%) 1,25 Antiadherents
Aerosil (%) 0,5 Glidant

Prinsip : Sediaan lepas lambat yang dibuat adalah sediaan lepas lambat dengan
menggunakan Eudragit RS 30 D dan L 30 D- 55 adalah Eudragit dengan sifat fisik sistem
dispersi 30% dalam air yang dapat digunakan sebagai matrik secara terpisah dan
digunakan sebagai matrik dalam pembuatan sediaan lepas lambat dengan metode
granulasi basah.
Hasil penelitian yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa penggunaan kombinasi matrik
Eudragit RS 30 D dan Eudragit L 30 dan D 55 dapat menghambat pelepasan zat aktif
sehingga dapat dipertimbangkan sebagai matrik sediaan lepas lambat aminofilin.
Kombinasi yang digunakan dari kedua jenis Eudragit 16% dengan perbandingan Eudragit
RS 30 D dan Eudragit L 30 D 55 masing-masing F I (10% : 6%), F II (4% : 12%), F III
(8% 8%), F IV (6% : 10%) dan F V (12% : 4%). Pelepasan zat aktif setelah delapan jam
berturut-turut dari formula I–V yaitu 87,50%, 81,475%, 97,525%, 85,517% dan 97%. Dari
hasil disolusi pelepasan zat aktif masing-masing formula yang dapat dipertimbangkan
sebagai suatu sediaan lepas lambat adalah formula I, II, III dan IV. Sedangkan formula V
tidak dapat dipertimbangkan karena proses pelepasan zat aktifnya melebihi dari yang
dipersyaratkan.
3.3 Formula 3

14
 Tabel 3. Formula 3 Tablet Lepas Lambat Teofilin
Komponen Konsentrasi Fungsi
Teofilin (mg) 250 Zat Aktif
Etilselulosa (EC) (mg) 20 Zat Pengcoating
HPMC (mg) 20 Pengikat
PVP (mg) 0,4 Pengikat
Tekanan Kompresi (mg) 15 Tekanan Kompresi
Avicel PH 102 (mg) 144 Pengisi
Mg Stearat (mg)5% 2,20 Antiadherents

Prinsip : Formulasi teofilin dalam sediaan tablet lepas lambat diharapkan dapat
menghasilkan konsentrasi teofilin dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang
tidak fluktuatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh tekanan kompresi dan
kombinasi matrik HPMC, dan EC terhadap sifat fisik tablet teofilin dan profil pelepasan
teofilin serta mendapatkan forrmula yang optimum dengan optimasi factorial design.
Pembuatan formulasi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode granulasi
basah yaitu dengan desain optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah
berturut-turut 5 kg, 20 mg dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180
mg. Granul diuji sifat fisik meliputi: distribusi ukuran partikel, waktu alir dan sudut diam.
Sedangkan tablet diuji sifat-sifatnya meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan,
waktu hancur, keseragaman kandungan, dan disolusi. Data-data hasil penelitian diolah dan
dianalisis dengan optimasi factorial design. Kombinasi tekanan kompresi dengan matrik
HPMC dan EC dapat mempengaruhi sifat fisik tablet dan pola pelepasan teofilin.
Kombinasi ketiganya memberikan interaksi pada masing-masing respon uji. Formula
optimum sediaan tablet matrik sustained release teofilin berupa area wilayah yang cukup
luas. Sebagai contoh pada tekanan kompresi 10 kg, EC 100 mg dan HPMC 100 mg
menghasilkan prediksi respon fluiditas, sudut diam, keseragaman bobot (CV), kekerasan,
kerapuhan, keseragaman kandungan, kecepatan pelepasan dan harga DE berturut-turut
8,23 dt; 34,25o; 1,15%; 10,43 kg; 0,60 %; 272,39 mg; 33,10 mg/dt dan 32,12 %. Formula
5 merupakan formula yang memenuhi semua persyaratan sifat fisik tablet dan yang
menghasilkan kecepatan pelepasan mendekati teori dan pola pelepasan teofilin yang
mendekati orde nol.
3.4 Formula 4 yang dirancang
Tabel 4. Formula 4 Tablet Lepas Lambat Dipiridamol
Komponen Konsentrasi Fungsi
Dipiridamol (mg) 50 Zat Aktif
HPMC (%) 30 Pengikat

15
Avicel PH 102 (%) 37 Pengisi
Ac-di-sol (%) 20 Penghancur
Mg Stearat (%) 1 Antiadherents
Talk (%) 2 Glidants

Pembuatan tablet dilakukan dengan cara granulasi basah untuk menjamin

kehomogenan komponen didalamnya serta mengaktivasi pengikat. Sebagai cairan
penggranulasi digunakan aquades karena menghasilkan granul dengan aliran dan
kompresibilitas yang lebih baik dibanding dengan menggunakan etanol (data tidak
ditampilkan). Hal ini mungkin dikarenakan kelarutan HPMC dalam air lebih baik
dibandingkan di dalam etanol sehingga proses pengikatan HPMC terjadi lebih baik.
Sistem yang digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat dipiridamol ini adalah sistem
matriks hidrofilik. Hal ini untuk memperoleh tablet mengapung dengan lag time yang
singkat karena matriks cepat terhidrasi dan kondisi ini hanya dapat dipenuhi oleh sistem
matriks hidrofilik. Dipiridamol sukar larut dalam air. Untuk mempercepat pembasahan
dipiridamol diperlukan eksipien yang bersifat hidrofilik (HPMC) yang akan mempercepat
kontak dengan medium sehingga meningkatkan kecepatan pelarutan. Walaupun dapat
mempercepat pembasahan, HPMC pada konsentrasi tinggi dapat menahan pelepasan
dipiridamol dari sediaan tablet sekaligus juga berfungsi sebagai matriks tablet mengapung.
Bahan penghancur yang digunakan Ac-Di-Sol. Ac-di-sol dapat berfungsi meningkatkan
pelepasan dipiridamol pada penggunaan konsentrasi matriks hidrofilik.

BAB IV
PEMBAHASAN

Tabel 5. Perbandingan Formula

Jumlah konsentrasi Karekteristik fungsi
Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4
bahan
Aminofillin
Kaptopril (50 mg) Teofilin (250 mg) Dipiridamol (50 mg) Zat Katif
(225 mg)
Eudragit RS D Etilselulosa (EC)
HPMC K4M (72 mg) HPMC (30 %) Bahan Matriks
(4%) (20 mg)
Eudragit L 30
Xanthan gum (18 mg) HPMC (20 mg) - Pengikat
D-55 (12%)
Kalsium sulfat (70
- PVP (0,4 mg) - Pengikat
mg)
Avicell pH 101
Asam tartrat (15 mg) - Avicel PH 102 (37 %) Pengisi
(34,6%)
Natrium bikarbonat - Tekanan Kompresi Ac-di-sol (20 %) Penghancur

16
 (30 mg) (15 mg)
Avicel PH 102 (144
PVP K-30 (30 mg) Aerosil 0,5(%) - Pengisi
mg)
Talk (12 mg) Talk (1,25%) - Talk (2 %) Glidants
Magnesium stearat (3 Magnesium Mg Stearat (2,2
Mg Stearat (1 %) Antiadherents
mg) stearat (1,25%) mg)5%
Pada Formula 1 digunakan metode factorial design dengan dua faktor (kombinasi
perbandingan polimer HPMC K4M - xanthan gum dan konsentrasi asam tartrat) dan dua
tingkat (perbandingan polimer HPMC K4M - xanthan gum: tingkat rendah = 1:1, tingkat
tinggi = 4:1. Interaksi konsentrasi asam tartrat dan kombinasi perbandingan polimer
HPMC K4M–xanthan gum memberikan pengaruh menurunkan kekerasan tablet,
meningkatkan kerapuhan tablet, memperlambat floating lag time, dan memperbesar
konstanta laju disolusi.
Pada Formula 2 dari hasil penelitian yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa
penggunaan kombinasi matrik Eudragit RS 30 D dan Eudragit L 30 dan D 55 dapat
menghambat pelepasan zat aktif sehingga dapat dipertimbangkan sebagai matrik sediaan
lepas lambat aminofilin. Pelepasan zat aktif setelah delapan jam berturut-turut dari
formula I–V yaitu 87,50%, 81,475%, 97,525%, 85,517% dan 97%. Dari hasil disolusi
pelepasan zat aktif masing-masing formula yang dapat dipertimbangkan sebagai suatu
sediaan lepas lambat.
Pada Formula 3 dilakukan dengan metode granulasi basah yaitu dengan desain
optimasi dengan tekanan kompresi, HPMC dan EC level bawah berturut-turut 5 kg, 20 mg
dan 20 mg dan level atas berturut-turut 15 kg, 180 mg dan 180 mg. Kombinasi tekanan
kompresi dengan matrik HPMC dan EC dapat mempengaruhi sifat fisik tablet dan pola
pelepasan teofilin.
Dipiridamol diabsorbsi paling baik di lambung sehingga untuk meningkatkan
ketersediaan hayati diperlukan suatu tablet yang dapat tinggal di lambung lebih lama.
Untuk mencapai tujuan tersebut akan dibuat tablet mengapung yang diperoleh dengan
menggunakan bahan pembantu yang memiliki bobot jenis yang ringan seperti turunan
selulosa, yaitu Avicel (pengisi), Ac-di-sol (penghancur) dan HPMC (pengikat).
Sistem yang digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat dipiridamol ini
adalah sistem matriks hidrofilik. Hal ini untuk memperoleh tablet mengapung dengan lag
time yang singkat karena matriks cepat terhidrasi dan kondisi ini hanya dapat dipenuhi
oleh sistem matriks hidrofilik. Dipiridamol sukar larut dalam air. Untuk mempercepat
pembasahan dipiridamol diperlukan eksipien yang bersifat hidrofilik (HPMC) yang akan
mempercepat kontak dengan medium sehingga meningkatkan kecepatan pelarutan.

17
Walaupun dapat mempercepat pembasahan, HPMC pada konsentrasi tinggi dapat
menahan pelepasan dipiridamol dari sediaan tablet sekaligus juga berfungsi sebagai
matriks tablet mengapung.
Pembuatan tablet dilakukan dengan cara granulasi basah untuk menjamin
kehomogenan komponen didalamnya serta mengaktivasi pengikat. Sebagai cairan
penggranulasi digunakan aquades karena menghasilkan granul dengan aliran dan
kompresibilitas yang lebih baik dibanding dengan menggunakan etanol.
Dari keempat formula diatas sama-sama memiliki kriteria formula yang efektif, tetapi
formula pada kelompok kami lebih simple dan harganya pun lebih murah dibandingkan
ketiga formula tersebut karena hanya menggunakan satu bahan matriks HPMC yang dapat
digunakan sebagai tablet mengapung untuk ketersediaan hayati obat yang berefek lama di
dalam lambung dan sediaan sustained release.

BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
1. Karekteristik Sediaan Secara Umum
Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan
obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih
lama dan memperpanjang aksi obat Dipiridamol diabsorbsi paling baik di lambung
sehingga untuk meningkatkan ketersediaan hayati diperlukan suatu tablet yang dapat
tinggal di lambung lebih lama. Untuk mencapai tujuan tersebut akan dibuat tablet
mengapung yang diperoleh dengan menggunakan bahan pembantu yang memiliki

18
 bobot jenis yang ringan seperti turunan selulosa, yaitu Avicel (pengisi), Ac-di-sol
(penghancur) dan HPMC (pengikat).
2. Komponen
- Dipiridamol (mg) Zat Aktif
- HPMC (%) Pengikat
- Avicel PH 102 (%) Pengisi
- Ac-di-sol (%) Penghancur
- Mg Stearat (%) Antiadherents
- Talk (%) Glidants
3. Metode
Metode Pembuatan tablet dengan menggunakan metode granulasi basah. Sistem yang
digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat dipiridamol ini adalah sistem matriks
hidrofilik. Hal ini untuk memperoleh tablet mengapung dengan lag time yang singkat
karena matriks cepat terhidrasi dan kondisi ini hanya dapat dipenuhi oleh sistem
matriks hidrofilik.
4. Evaluasi
Formula pada kelompok kami lebih simple dan harganya pun lebih murah
dibandingkan ketiga formula tersebut karena hanya menggunakan satu bahan matriks
HPMC yang dapat digunakan sebagai tablet mengapung untuk ketersediaan hayati obat
yang berefek lama di dalam lambung dan sediaan sustained release.

5. karekteristik yang dibuat

Jumlah konsentrasi Karekteristik fungsi
Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4
bahan
Aminofillin
Kaptopril (50 mg) Teofilin (250 mg) Dipiridamol (50 mg) Zat Katif
(225 mg)
Eudragit RS D Etilselulosa (EC)
HPMC K4M (72 mg) HPMC (30 %) Bahan Matriks
(4%) (20 mg)
Eudragit L 30
Xanthan gum (18 mg) HPMC (20 mg) - Pengikat
D-55 (12%)
Kalsium sulfat (70
- PVP (0,4 mg) - Pengikat
mg)
Avicell pH 101
Asam tartrat (15 mg) - Avicel PH 102 (37 %) Pengisi
(34,6%)
Natrium bikarbonat Tekanan Kompresi
- Ac-di-sol (20 %) Penghancur
(30 mg) (15 mg)
Avicel PH 102 (144
PVP K-30 (30 mg) Aerosil 0,5(%) - Pengisi
mg)
Talk (12 mg) Talk (1,25%) - Talk (2 %) Glidants
Magnesium stearat (3 Magnesium Mg Stearat (2,2 Mg Stearat (1 %) Antiadherents

19
 mg) stearat (1,25%) mg)5%

4.2. Saran
Untuk penelitian selanjutnya dapat dilakukan pengujian disolusi dari formula yang
dihasilkan untuk lebih mengetahui seberapa lama obat dipiridamol akan lepas dengan
sediaan sustained release. Hal ini dilakukan untuk melihat pengaruh pelepasan zat aktif
sebagai gambaran dari ketersediaan hayati zat aktif.

DAFTAR PUSTAKA

1. Jens T. Carstensen, ‘Advanced Pharmaceutical Solids’, ebook

Volume 10, New york-Basel.
2. Ram I. Mahato PhD, ‘Dosage Form and Drug Delivery System’,
University of Tennese College of Pharmacy.
3. Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995.
4. Debjit Bhowmik, Chiranjib. B, Sobharam Sahu, Chaya Sahu,
‘Recent Trends in Sustained Relese Matrix Drug Delivery System-an Overview’
Journal.

20
5. Gendle Ravindra, Kaushik Basant, Verma Laxmi, Dewangan
Pramod, Verma Shekar, Namdeo Kamta Prasad, ‘Paremeters Requiered for Sustained
Release Drug Delivery System’ Journal, 2009, Pharmainfo.net.
6. http://www.scribd.com/document_downloads/direct/54929416extension=doc&ft
1325411640&lt=1325415250&uahk=OV7mPErdFIC0mFgFGarVtoDnkHg. Diakses
pada Mei 2014 jam 22.00 WIB.
7. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/25886/3/Chapter%20II.pdf.
http://isjd.pdii.lipi.go.id/admin/jurnal/7206170176.pdf. Diakses pada Mei 2014 jam
22.00 WIB.
8. file:///C:/Users/Acer/Documents/Teknik/sediaan solid (sustained release tablet lepas
lambat). Diakses pada Mei 2014 jam 21.00 WIB
9. Ansel C Howard, 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi . Jakarta: UI Press.
10. Welling P.G., 1997. Pharmacokinetics: Processes, Mathematics, and Applications. 2nd
edition,Washington DC. p. 83.
11. Melinda Pratiwi, Lannie Hadisoewignyo,” Optimization of formula sustained release
captopril tablet using factorial design method” Fakultas Farmasi, Unika Widya
Mandala Surabaya.
12. Iyan Sopyan, Yudi Padmadisastra, Dolih Gozali, “Profil Disolusi Granul Lepas Lambat
Aminofilin dengan Kombinasi Matriks Eudragit RS 30 dan Eudragit 11.L-50 D 55
dengan Metode Granulasi Basah” Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jatinangor.
13. Suprapto, Gunawan Setiyadi, “ Formulasi Sediaan Tablet Matrik Sustained Release
Teofilin: Studi Optimasi Pengaruh Tekanan Kompressi dan Matrik Etilselulose dan
HPMC dengan Model Factorial Design” Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah
Surakarta.

21