Variabel toksisitas
14/10/2011 2
1. Dapat memehami variabel
Tujuan ketoksikan racun
Instruksional 2. Dapat memahami tolak ukur
khusus : kualitatif ketoksikan racun
3. Dapat memahami tolak ukur
kuantitatif ketoksikan racun
4. Dapat memahami hubungan
kekerabatan dosis dan
respon
14/10/2011 3
VARIABEL KETOKSIKAN
RACUN
14/10/2011 4
TOLOK UKUR KETOKSIKAN
RACUN
sebab perantara akibat
Keadaan fisiologi
keadaan patologi
Variabel kendali
Kekerabatan.???
14/10/2011 5
TOLOK UKUR!!!
Efek Efek Efek
kuantitatif toksik kualitatif
Tolok Ukur
(Parameter).??
Tolok ukur Tolok ukur
kuantitatif kualitatif
Gejala klinis
disidik
14/10/2011 7
Berdasarkan skema diatas,
yang dapat berlaku sebagai
tolok ukur kualitatif adalah :
Mekanisme aksi Selama efek toksik
Jenis wujud efek toksik berlangsung
Sifat efek toksik
Gejala klinis yang tampak
Semua tolok ukur ini harus
ditegaskan dalam uji ketoksikan
anoksia
Sodium nitrit
Peubahan
fungsional
Mekanisme aksi
Sifat timbal balik
Haemoglobin Methamoglobin
Sianosis
Nekrosis Takhikardi
Sesak napas
gelisah
14/10/2011
Kematian..!!! Bila tdk 9
tertanggulangi
MANFAAT MENGETAHUI TOLOK UKUR
KUALITATIF
Artinya.??
PARACELCUS
Makanan..?? Racun??
Dosis /
takaran
Dari skema diatas dapat disimpulkan :
1. Ada takaran/dosis yang tidak menimbulkan efek toksik
yang dapat teramati.
2. Takaran yang lebih tinggi dapat menyebabkan efek
toksik yang maksimum
14/10/2011 11
sebab akibat
Kondisi pemejanan
Intensitas wujud
Takaran/dosis efek toksik
Lama pemejanan
kekerabatan
Tolok ukur
KUANTITATIF
Asumsi :
1. Efek toksik merupakan fungsi kadar racun ditempat
aksinya
2. Kadar racun ditempat aksinya berhubungan dengan
takaran pemejanannya
3. Respon toksik menunjukkan hubungan sebab-
akibat dengan racun yang dipejankan
14/10/2011 13
FREKUENSI atau ANGKA KEJADIAN
timbulnya EFEK TOKSIK pada sekelompok
individu
14/10/2011 14
14/10/2011 15
Ketoksikan racun dianggap berkerabat dengan
takaran pemejanannya
jum lah individu respon
150
100
50
10 30 50 70 90 11
0
13
0
15
0
17
0
14/10/2011 16
120 120
100 100
respon (%)
respon (%)
80 80
60 60
40
40
20
20
0
0
0
30
80
0
11
13
16
19
21
25
10 30 50 70 90 110 130 150 170
dosis (mg)
TD50
dosis (mg)
TDTD
50 50
14/10/2011 20
CARA PROBIT
Syarat :
1. Mempunyai tabel probit
2. Menentukan nilai probit dari % kematian tiap kelompok
uji
3. Menentukan log dosis tiap-tiap kelompok
4. Menetukan persamaan garis lurus hubungan antara
nilai probit dengan log dosis
5. Masukkan nilai 5 (probit dari 50% kematian hewan
coba) pada persamaan garis lurus pada nilai Y. Nilai
LD50 atau LC50 dihitung dari nilai antilog X pada saat
Y=5
14/10/2011 21
CARA FARMAKOPE
INDONESIA III
1. Menggunakan seri dosis atau konsentrasi yang berkelipatan tetap
2. Jumlah hewan percobaan tiap kelompok harus sama
3. Dosis harus diatur sedemikian rupa supaya memberikan efek dari
0-100% dan hitungan dibatasi di rentang tersebut
Rumus perhitungan LD50 adalah
m = a-b (pi 0,5)
m = log LD50
a = logaritma dosis terendah yang masih menyebabkan
jumlah kematian 100% tiap kelompok
b = beda log dosis yang berurutan
pi = jumlah yang mati menerima dosis i dibagi jumlah hewan
seluruhnya yang menerima dosis i
14/10/2011 22
CARA WEIL
Log m = log D + d (f + 1)
Dimana :
m = nilai LD50
D = dosis terkecil yang digunakan
d = log dari kelipatan dosis
f = suatu nilai dalam tabel Weil, karena angka
kematian tertentu (r)
14/10/2011 23
Pada Kurva hubungan dosis-respon
Bentuk bagian awal kurva lebih relevan dikaji daripada bentuk kurva keseluruhan
Hal ini berkaitan dengan ambang pemejanan racun, yakni takaran pemejanan
dimana individu tidak menunjukan respon atau efek toksik yang terukur/teramati
Batas aman ketoksikan racun yang lazim disebut kadar efek toksik tak
teramati (KETT) atau no observed effect level
A B
Harga LD50/TD50
Semakin kecil harga LD50/TD50 maka semakin besar potensi toksik atau
ketoksikan akut racun
kriterianya
14/10/2011 dapat dilihat pada tabel berikut : 25
Tabel 1. Kriteria ketoksikan xenobiotika (Loomis, 1978)
A B
Tetapi bila kurva yang
50 diperbandingkan sejajar
(gambar disamping) mungkin
perbedaan potensi ketoksikan
akut berbading lurus dengan
batas keamanan (KETT)
racun
A LD50 B dosis
LD50 h_baroroh@yahoo.co.id
14/10/2011 KETT A KETT B 27
KEKERABATAN WAKTU-RESPON
Berguna untuk :
Evaluasi dan penilaian ketoksikan racun pada pemejanan sub kronis
(10% masa hidup subjek uji) dan kronis (85% masa hidup subjek uji)
WAKTU LATEN (WL)
Adalah waktu yang dilewati sebelum efek toksik menjadi nyata
KTM
WL
14/10/2011 28
Profil kadar racun pada pemberian kronis
Sifat antaraksi racun pada pemejanan
kronis dibagi menjadi :
1. Antaraksi yang terbalikan (umumnya racun
memiliki t 1/2 yang pendek)
Jarang terjadi kejenuhan translokasi racun. Kinetika
hubungan dosis-respon mengikuti orde 1, sehingga WL tidak
berbanding lurus dengan dosis.
Mencapai kadar konstan dalam darah/kadar steady-state
(kadar tunak / Kkt)
Bila kadar toksik minimum adaalah Kkt, maka gejala-gejala
efek toksik akan cepat terlihat
Keadaan ini disebut dengan waktu latent (waktu yang
dilewati sebelum efek toksik menjadi nyata) yang besarnya
pada umumnya adalah : WL = 4 x t 1/2
29
2. Sekuestrasi fisik (umumnya memiliki t 1/2 yang jauh
lebih panjang)
T relatif panjang sehingga Kkt dan WL akan lebih
panjang.
mis : DDT (t : 1,8 tahun) maka Kkt atau WL akan dicapai
dalam waktu : 4 x 1,8 tahun = 7,2 tahun (bila pemejanannya
1,8 tahun sekali)
Karena itu DDT akan berada pada kadar subtoksiknya
(dibawah KTM) dalam waktu yang lama, sehingga gejala-
gejala toksiknya juga lambat terlihat, kecuali frekuensi
pemejanannya jauh lebih pendek daripada t I/2 nya
14/10/2011 30
3. Antaraksi yang tak terbalikan
Profil kekerabatan waktu-respon yang diperoleh berbeda
sekali dengan 2 kasus di atas
WL sebanding dengan dosis pemejananya (mengikuti
orde 0), karena itu dengan dosis yang rendahpun efek
toksik sudah terlihat nyata
Akibat pemejanan kronis akan terjadi penumpukan efek
toksik sehingga kadang sulit dijumpai adanya
perwujudan dosis tanpa efek toksik pada kurva
kekerabatan dosis-respon. Hal ini terjadi pada kasus
teratogenesis
14/10/2011 31
Masukan harian yang dapat diterima (MHDD)
Istilah lain aceptable daile intake (ADI)
Tolok ukur ini dapat ditetapkan apabila KETT suatu racun telah
ditetapkan
MHDD dihitung dengan rumus
14/10/2011 32
Faktor aman
Merupakan tetapan yang menggantikan berbagai faktor
yang tidak diketahui dalam mengekstrapolasikan data hasil
hewan uji ke manusia.
Berbagai faktor tersebut adalah : kondisi fisiologis dan
patologis hewan uji ke manusia, faktor perbedaan jumlah
subjek yang terlibat dalam ekstrapolasi (dari jumlah hewan
uji yang sedikit ke manusia dengan jumlah yang besar dan
beragam)
Faktor aman bisanya 100, tetapi tidak semua racun/obat
memiliki faktor aman 100, bisa lebih kecil atau lebih besar
14/10/2011 33
Contoh nilai MHDD berbagai senyawa
14/10/2011 34
Suatu contoh :