HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT ANTIKANKER

Obat antikanker adalah senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk

pengobatan tumor yang membahayakan kehidupan (kanker). Obat antikanker sering
dinamakan pula sebagai obat sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma. Tumor
terbentuk karena adanya mutasi pada biosintesis sel, yaitu kekeliruan urutan DNA
karena terpotong, tersubstitusi atau ada pengaturan kembali, adanya adisi dan
integrasi bahan genetik virus ke dalam gen dan adanya perubahan ekspresi genetik.
Tumor yang membahayakan (malignant tumor) disebut kanker, sedang penyebab
kanker disebut karsinogen. Contoh senyawa karsinogenik antara lain adalah virus-
virus tertentu; senyawa kimia hidrokarbon polisiklik aromatik, seperti: benzo(a)piren,
amin aromatik (2-naftilamin, zat warna azo, aflatoksin, dialkilnitrosamin); beberapa
produk kimia alami, seperti safrol, sikasin, alkaloida pirolisidin dan B-asaron; serta
radiasi senyawa radioaktif, warna sinar ultra-violet atau sinar x.
Tujuan utama kemoterapi kanker adalah merusak secara selektif sel tumor
yang berbahaya tanpa mengganggu sel normal. Tujuan ini sering mengalami
kegagalan dan sampai sekarang masih sedikit sekali obat antikanker yang bekerja
secara selektif untuk pengobatan jenis kanker tertentu.
a. Perbedaan morfologi dan biokimia sel normal dengan sel kanker kecil sekali
schingga obat antikanker tidak ada yang selektif terhadap sel tumor tertentu.
b. Banyak sel kanker bukan sesuatu yang asing bagi tuan rumah (host), sehingga
tidak menimbulkan respons imunologis. Hal ini berbeda pada infeksi mikroba di
mana pertahanan imunologis host berperan penting dalam membantu kerja obat
kemoterapi.
c. Sel kanker ecepat menjadi kebal terhadap obat antikanker.
d. Belum ada cara ideal untuk memperkirakan kegunaan terapetik obat antikanker.
e. Banyak obat kanker bersifat sangat toksik, misalnya dapat menekan respons
kekebalan.
f. Banyak obat antikanker bersifat karsinogenik, teratogenik dan mutagenik.
Berdasarkan lokalisasinya tumor yang membahayakan dibedakan sebagai berikut.
a. karsinoma (pada jaringan kelenjar),
b. sarkoma (pada jaringan penghubung),
c. limfoma (pada ganglia limfatik),
d. leukemia (pada sel darah).
Pengobatan kanker dapat dilakukan dengan cara:
a. Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang terlokalisasi, seperti karsinoma
pada payudara dan kolorektal.
b. Radiasi, digunakan untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan, dan juga
untuk pengobatan tumor yang sesuai, seperti seminoma testikular dan karsinoma
nasofaring.
c. Kemoterapi, terutama untuk pengobatan tumor yang tidak terlokalisasi, seperti
leukemia, koriokarsinoma, multipel mieloma, penyakit Hodgkin, limfoma Burkitt,
dan juga digunakan untuk pengobatan penunjang sesudah pembedahan.
d. Endokrinoterapi, merupakan bagian dari kemoterapi, yaitu penggunaan hormon
tertentu untuk pengobatan tumor pada organ yang proliferasinya tergantung pada
hormon, seperti karsinoma payudara dan prostat.
e. Imunoterapi, cara ini masih dalam penelitian dan pada masa mendatang
kemungkinan berperan penting dalam pencegahan mikrometastasis.
Mekanisme kerja obat antikanker banyak obat antikanker bekerja dengan cara
mempengaruhi metabolisme asam nukleat, terutama DNA, atau biosintesis protein,
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5.1.

Siklus kehidupan sel dan tempat kerja obat antikanker dijelaskan secara skematik
pada Gambar 5.2.
A. Senyawa Pengalkilasi
Mekanisme kerja Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa kationik
antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium
reaktif. Ion ini bereaksi, melalui reaksi alkilasi, membentuk ikatan kovalen dengan
gugus-gugus donor elektron, seperti gugus-gugus karboksilat, amin, fosfat dan
tiol, yang terdapat pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein, yang
sangat dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Reaksi ini membentuk hubungan
melintang (cross-linking) antara dua rangkaian DNA dan mencegah mitosis.
Akibatnya proses pembentukan sel terganggu dan terjadi hambatan pertumbuhan
sel kanker.
Contoh senyawa pengalkilasi: mekloretamin, klorambusil, melfalan,
siklofosfamid, ifosfamid, busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin dan mitomisin
C (Bleocin). Struktur dan dosis senyawa pengalkilasi dapat dilihat pada Tabel 5.1,
sedang pembentukan senyawa antara reaktif beberapa senyawa pengalkilasi dapat
dilihat pada Tabel 5.2.
Contoh:
a. Klorambusil (Leukeran), adalah senyawa pengalkilasi yang bekerja dengan
membentuk cross-linking dengan untai DNA sel, sehingga mempengaruhi
proses replikasi DNA dan transkripsi RNA dan menganggu fungsi asam
nukleat. Obat bekerja lebih lambat dengan efek samping yang lebih rendah
dibanding turunan nitrogen-mustar.
b. Melfalan (Alkeran), sifat dan hubungan kerja sama dengan klorambusil.
Penyerapan obat dalam jumlah terbatas bila diberikan bersama makanan.
Pengikatan protein plasma 50-60%. Diekskresikan melalui urin, dengan waktu
paro terminal + 30–150 menit.
c. Siklofosfamid (Cytoxan, Endoxan, Cyclovid), adalah pra-obat di hati diubah
menjadi 4-hidroksisiklofosfamid dan kemudian menjadi bentuk rantai terbuka.
Bentuk ini mengalami dekomposisi nonenzimatik menjadi fosforamid mustar
dan akrolein. Fosforamid mustar kemudian membentuk siklik menjadi ion
 aziridinium, dan ion inilah yang aktif sebagai pengalkilasi. Bekerja sebagai
antikanker terutama pada fase G2.
d. Ifosfamid (Holoxan), adalah pra-obat oleh enzim mikrosom hepatik diubah
menjadi metabolit aktif yang bekerja sebagai senyawa pengalkilasi.
e. Tiotepa (Thio-tepa), mengandung tiga gugus etilenimin aktif yang dapat
mengalkilasi guanin pada posisi N-7.
f. Busulfan (Myleran), merupakan senyawa turunan ester metansulfonat,
mengandung gugus karbonium reaktif yang dapat bereaksi dengan N-7
guanosin sehingga mempengaruhi replikasi DNA dan transkripsi RNA. Dalam
tubuh senyawa dimetabolisme melalui interaksi dengan senyawa tiol, seperti
glutation dan sistein, membentuk senyawa siklik sulfonium antara, yang pada
in vivo segera diubah menjadi metabolit 3-hidroksitiolan-1,1-dioksida.
Absorpsi dalam saluran cerna cepat, diekskresikan terutama melalui urin,
waktu paro eliminasinya 2-3 jam.
g. Prokarbazin, senyawa turunan hidrazin, adalah senyawa pengalkilasi yang
bekerja dengan menghambat sintesis protein DNA dan RNA secara spesifik
pada fase S. Senyawa adalah pra-obat, dalam tubuh dengan adanya
metaloprotein akan teroksidasi menjadi azaprokarbazin, diikuti dengan
terbentuknya isomer hidrazon. Isomer ini akan terhidrolisis menjadi p-formil-
N-isopropilbenzamid dan metilhidrazin. Metilhidrazin kemudian teroksidasi
menjadi metildiazin, yang segera mengalami peruraian menjadi nitrogen,
radikal metil dan radikal hidrogen. Radikal bebas metil inilah yang
berinteraksi dengan RNA pada sitoplasma sel.
h. Dakarbazin (Hospira, Dacarbazine DBL), dapat membentuk ion
metilkarbonium reaktif, bekerja sebagai antikanker dengan menyerang gugus
nukleofilik pada posisi N7 guanin DNA. Senyawa juga dapat membentuk
cross-linking pada untai dobel heliks DNA, menghambat sintesis DNA, RNA
dan protein, sehingga sel mengalami kematian.
i. Temosolomid (Temodal), adalah pra-obat turunan triazen, dalam tubuh akan
terhidrolisis menjadi metabolit aktif 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-
karboksamid (MTIC). Metabolit aktif dapat mengikat asam amino guanin pada
posisi O dan N7 menghasilkan hambatan sintesis DNA, RNA dan protein.
Reaksi aktivasi dakarbazin dan temosolamid menjadi metabolit aktif dan
interaksinya dengan DNA dapat dilihat pada Gambar 5.4.
B. Antimetabolit
Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang
penting untuk kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam
folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin, yang
diperlukan pada sintesis DNA. Penghambatan replikasi DNA ini dapat secara
langsung maupun tidak langsung sehingga menyebabkan sel tidak
berkembangbiak dan mengalami kematian.
 Antagonis Pirimidin
Antagonis pirimidin, umumnya berupa pra-obat, pada in vivo mengalami
anabolisme menjadi senyawa aktif, yang dapat mempengaruhi sintesis DNA
pada fase awal dengan menyebabkan kekosongan asam timidilat sehingga sel
mengalami kematian (thymineless death). Contoh antagonis pirimidin: 5-
fluorourasil, tegafur, sitarabin, gemsitabin dan kapesitabin.
Mekanisme kerja: 5-Fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme
menjadi 5-fluoro-2'deoksiuridin 5'-monofosfat. Hasil anabolisme merupakan
senyawa penghambat timidilat sintetase, enzim yang mengkatalisis metilasi
asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat. Hal ini berhubungan dengan
aktivitas antikanker karena hambatan enzim menyebabkan kekosongan asam
timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel
kanker.
 Antagonis Purin
Pada umumnya antagonis purin adalah pra-obat dan menjadi aktif setelah
mengalami anabolisme menjadi nukleotida atau kadang-kadang menjadi
 turunan difosfat atau trifosfat. Contoh antagonis purin: 6-merkaptopurin,
azatioprin dan tioguanin.
 Antagonis Asam Folat
Antagonis asam folat bekerja secara tidak spesifik, dengan menghambat secara
bersaing dihidrofolat reduktase, suatu enzim yang mengkatalisis reduksi asam
dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat. Antagonis folat mengikat enzim
tersebut secara kuat dan menyebabkan hambatan takterpulihkan yang bersifat
semu. Dasar kekuatan pengikatan adalah pada cincin diaminopirimidin yang
terprotonasi pada pH fisiologis. Asam tetrahidrofolat dimetabolisis menjadi
beberapa koenzim yang memegang peran penting dalam reaksi pemindahan
karbon, yang terlibat dalam sintesis timidilat, purin, metionin dan glisin. Oleh
sebab itu penghambatan enzim dihidrofolat reduktase menyebabkan hambatan
sintesis DNA, RNA dan protein. Antagonis folat juga menghambat enzim
timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel karena kekurangan timin.
Contoh antagonis asam folat: aminopterin, metotreksat dan pemetreksed.
Aminopterin dan metotreksat mempunyai struktur mirip dengan asam folat.
 Antagonis Asam Amino Glutamin dan asam glutamat
bukan merupakan nutrien penting pada sel normal, tetapi banyak sel tumor
memerlukan kedua senyawa di atas untuk proses kehidupannya. Glutamin dan
asam glutamat merupakan donor atom nitrogen dan gugus amino pada purin,
guanin dan sitosin. Antagonis glutamin dapat menghambat beberapa proses
metabolik yang memerlukan glutamin sebagai kofaktor. Aktivitas
antikankernya disebabkan oleh kemampuan untuk menghambat fosforibosil
formilglisinamidin sintetase, suatu enzim yang mengubah formilglisinamida
ribonukleotida menjadi formilglisinamidin ribonukleotida. Contoh antagonis
asam amino: azaserin dan 6-diazo-5-okso-L-norleusin (DON).

C. Antikanker Produk Alam

Antikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam
dan berspesifikiat sebagai antikanker. Antikanker produk alam dibagi menjadi tiga
kelompok yaitu antibiotika antikanker, antikanker produk tanaman dan antikanker
produk rekayasa genetika.
 Antibiotika Antikanker
 Beberapa antibiotika, yang mula-mula dikembangkan sebagai senyawa
antibakteri ternyata didapatkan mempunyai efek sitotoksik tinggi. Efek
samping tersebut dievaluasi dan kemudian dikembangkan menjadi obat-obat
antikanker. Pada umumnya antibiotika antikanker sukar diabsorpsi pada
saluran cerna schingga diberikan melalui parenteral. Contoh: mitomisin C,
daktinomisin, daunorubisin, idarubisin, doksorubisin, plikamisin, dan
bleomisin.
 Antikanker Produk Tanaman
Contoh: vinblastin, vinkristin, dan podophyllotoksin, seperti etoposida,
paklitaksel dan dosetaksel.
Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan vinkristin, diisolasi dari tanaman V'inca
rosea Linn. Mekanisme kerjanya sebagai antikanker adalah dengan mengikat
tubuli dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kumparan
mitosis sehingga metafase berhenti. Alkaloida vinca bekerja secara spesifik
pada fase M. Vinkristin mempunyai aktivitas lebih besar dibanding vinblastin
karena mempunyai kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik
Podophyllotoksin, seperti etoposida, berasal dari tanaman Podophyllum
peltatum, dapat menghentikan pertumbuhan sel kanker pada fase S dan G2
Paklitaksel, senyawa diterpenoid yang berasal dari kulit kayu tanaman Taxus
brevifola. Mekanisme kerja sebagai antikanker dengan cara meningkatkan
polimerisasi tubulin, kestabilan polimer mikrotubuli akan menyebabkan
hambatan mitosis pada fase G2 dan M.
 Antikanker Produk Rekayasa Genetika
Contoh: interferon a-2a, interferon a-2b, rituksimab, bevacizumab,
alemtuzumab, nimotuzumab dan trastuzumab.
D. Hormon
Beberapa neoplasma dapat dikontrol dengan baik oleh hormon seks, seperti
hormon androgen, progestin dan estrogen, serta hormon adrenokortikoid.
Biasanya untuk pengobatan tambahan sesudah pembedahan, dikombinasi dengan
obat antikanker yang lain. Contoh hormon dan antihormon yang digunakan
sebagai antikanker adalah:
 Hormon androgen: testosteron propionat, 2a-metiltestosteron, testolakton,
dromostanolon propionat dan fluoksimesteron.
  Hormon estrogen: dietilstilbestrol, klortriasin dan etinilestradiol.
 Hormon progestin: hidroksiprogesteron kaproat, medroksiprogesteron asetat
(Provera, Farlutal) dan megestrol asetat.
 Glukokortikoid: prednison, kortison dan deksametason.
 Antiestrogen: tamoksifen sitrat.
 Antiandrogen: flutamid dan bikalutamid,
 Anti aromatase: anastrozol dan letrozol.
Mekanisme kerja: Hormon androgen, progestin, estrogen dan hormon
adrenokortikoid dapat mengikat secara spesifik reseptor pada sitoplasma dan
mengubah struktur reseptor. Bentuk kompleks hormon-reseptor tersebut kemudian
menuju inti, berinteraksi dengan sisi aseptor dan mempengaruhi proses
transkripsi. Glukokortikoid dapat mempengaruhi jaringan limfatik sehingga
mencegah uptake glukosa dan sintesis protein. Antiestrogen seperti tamoksifen,
dapat memblok uptake estradiol dengan cara berkompetisi dengan estradiol pada
reseptor estrogen dari sel kanker payudara.
E. Senyawa Organoplatinum
Sisplatinum (Cisplatin, Platinol, Platamin), adalah senyawa turunan platinum
(IV) yang digunakan untuk pengobatan kanker ovarian, testikular, kepala dan
leher, karsinoma pada kandung kemih, serviks, paru, isofagus dan lambung serta
sarkoma ostcogenik. Biasanya dikombinasi dengan obat antikanker lain.
Mekanisme antikanker serupa dengan senyawa pengalkilasi, yaitu dengan
membentuk cross linking pada rangkaian DNA. Sisplatin melepaskan dua ion Ch,
membentuk ion N-Pt dihidrat, dan kemudian mengikat atom N, dari nukleosida
guanosin yang berdekatan, pada rangkaian yang sama. Cross linking juga dapat
terjadi pada gugus 6-amino adenin yang letaknya berlawanan pada rantai DNA.
Pengikatan protein plasma terjadi setelah 4 jam, dan 90% obat akan terikat
protein, waktu paro eliminasi sangat lama 5-10 hari.
 Karboplatin (Paraplatin, Recormon), kegunaan dan mekanisme kerja serupa
dengan sisplatin, Pengikatan protein plasma terjadi sangat lambat sekitar 24
jam dan 90% obat akan terikat protein
 Oksaliplatin (Eloxatin), kegunaan dan mekanisme kerja serupa dengan
sisplatin. Pengikatan protein plasma 85-88%
F. Senyawa Penghambat Tirosinkinase
Tyrosine kinase-linked receptors (TKLRs) adalah subclass dari cell-surface
growth factor receptors (CGFR) yang memiliki aktivitas enzimatik ligand-
dependent (aktivitas kinase), yang mengkatalisis transfer gugus y-fosfat dari donor
nukleosida trifosfat, seperti adenosin trifosfat, ke gugus hidroksil residu tirosin
protein target. Protein dalam TKLRs terdiri dari tiga ranah (domain) utama, yaitu
ranah pengikatan reser ligan pada permukaan ekstraseluler membran; ranah
pengikatan ligan satu a-heliks yang melintasi membran; dan ranah pengikatan
ligan di daerah intraseluler dengan aktivitas tirosin kinase. Ranah pengikatan
ligan, pada umumnya proses glikosilasi, terhubung ke ranah sitoplasmik oleh
transmembran heliks tunggal. TKLRs memainkan peranan penting dalam
sebagian besar proses fundamental sel, termasuk siklus sel, migrasi sel,
metabolisme dan kehidupan sel, serta proliferasi dan diferensiasi sel, serta
berperan penting dalam proses karsinogenesis.
Pengikatan ligan dengan reseptor memulai serangkaian proses yang saling
terkait, disebut "transduksi sinyal", yang melibatkan urutan reaksi biokimia dalam
sel, yang dilakukan oleh enzim, protein, dan ion (terutama kalsium) yang
dihubungkan melalui utusan kedua, seperti siklik AMP (cAMP) atau inositol
1,4,5-trisphosphate (IP3). Sinyal ini disampaikan melalui utusan kedua yang
menghasilkan respon sel spesifik atau perubahan dalam ekspresi gen dalam inti.
TKLRs berfungsi di banyak signal transduction cascades dimana sinyal ekstrasel
ditransmisikan melalui membran sel (transmembran) ke sitoplasma dan inti, di
mana dilakukan modifikasi ekspresi gen. Perubahan ekspresi gen tersebut
menyebabkan pemblokan proliferasi sel dan menginduksi apotopsis, sehingga sel
mengalami kematian.
G. GOLONGAN LAIN-LAIN
Contoh: mitotan, l-asparaginase, hidroksiurea, mitoksantron, asam klodronat, bortezomid,
irinotekan dan dakarbazin.
 Mitotan, adalah antikanker dengan mekanisme kerja yang belum diketahui secara pasti,
tetapi menimbulkan efek sitotoksik selektif pada sel korteks adrenalis dan secara efektif
merusak mitokondria, menyebabkan kematian sel dan atropi kelenjar.
 L-Asparaginase adalah enzim yang mengkatalisis hidrolisis asparagin menjadi asam
aspartat dan amonia. Pemberian enzim dalam dosis besar menyebabkan kekosongan
asparagin pada sel tumor tertentu, mencegah sintesis protein, DNA dan RNA sel tumor
sehingga sel mengalami kematian. L-Asparaginase bekerja secara spesifik pada siklus
kehidupan sel fase sesudah mitotik G,.

 Hidroksiurea (Hydrea, hidroksikarbamid), adalah pra-obat, setelah melalui aktivasi

metabolik dapat menghambat nukleosida difosfatreduktase, suatu enzim yang
mengkatalisis perubahan ribonukleosida difosfat menjadi deoksiribonukleosida difosfat.
Proses penghambatan ini melibatkan ikatan antara ion bebas hidroksiurea dengan salah
satu dari dua sub unit protein enzim sehingga terjadi pemblokan sintesis DNA dan sel
tumor mengalami kematian. Hidroksiurea bekerja secara spesifik pada fase S, digunakan
untuk pengobatan leukemia mielositik kronik dan melanoma.
 Mitoksantron HCI (Novantrone), merupakan turunan antrakinon, digunakan terutama
untuk pengobatan kanker payudara, hepatoma, limfoma, dan berbagai keadaan leukemia.
 Asam klodronat di-Na (Ostac), mengandung gugus difosfanat, dengan karakteristik dua
ikatan C-P, dan bekerja terutama pada jaringan yang banyak mengandung kalsium.
Mekanisme kerjanya dengan menghambat mineralisasi dan disolusi jaringan.
 Bortezomib (Velkade), mengandung gugus asam boronat yang akan mengalami
perubahan bioisosterik menjadi gugus aldehid fungsional yang dapat membentuk
kompleks tetrahedral dengan gugus hidroksi treonin proteasom. Hambatan proteasom
akan meningkatkan pembentukan uhiquitylated proteins, yang dapat mengganggu proses
sinyal sel dan menghambat pertumbuhan sel.

 Irinotekan HCI (Camptosar), adalah senyawa turunan kampotekin yang bekerja sebagai
antikanker dengan menghambat topoisomerase I, enzim yang bekerja pada proses
replikasi selama fase S. Pengikatan enzim akan menyebabkan pemecahan single dan
double-strand DNA, sehingga sel mengalami kematian.

Irinotekan adalah pra-obat, dalam tubuh akan terhidrolisis oleh enzim pengubah
irinotekan menghasilkan SN 28 yang mempunyai aktivitas 1000 kali lebih besar
dibanding irinotekan. Selain itu, oleh CYP3A4 akan diubah menjadi APC yang
mempunyai aktivitas 100 kali lebih besar.